Einführung in die Onkologie

Dr. med. Christoph Engel

Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE)

Universität Leipzig

Biometrie 4: Einführung in die Onkologie Dr. med. C. Engel, IMISE, Universität Leipzig; SS 2004

Gliederung

Allgemeine Onkologie

• Epidemiologie (Risiko, Prognose)

• Wie entsteht Krebs: Ätiologie und Pathogenese

• Klassifikation von Tumoren

• Therapie

Spezielle Onkologie

• Hodgkin Lymphom

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Epidemiologie

Datenquellen

• Amtliche Todesursachenstatistik- Basis: Totenscheine- nur Informationen zur Mortalität!- Anhaltspunkte zur Inzidenz bei Erkrankungen mit hoher Letalität- vollständig

• Krebsregister- Basis: Krebsregistergesetz (1995)- Häufigkeit von Krebserkrankungen- säkuläre Entwicklung- altersabhängige Verteilung der Inzidenz- vollständig? (abhängig vom Meldeverhalten)

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Epidemiologie: Wichtige Begriffe

• Inzidenzrate- Anzahl der Neuerkrankungsfälle in einer Population pro Zeitraum- Rohe Inzidenz- Altersspezifische Inzidenz- standardisierte Inzidenz

• Mortalitätrate- Anzahl der Sterbefälle in einer Population pro Zeitraum

• Inzidenzdichte / Mortalitätsdichte- Anzahl der Neuerkrankungsfälle pro "Personenzeit" (Produkt aus Populationsgröße

und individueller Zeit unter Risiko)

• Standardisiertes Inzidenz-/Mortalitätsverhältnis (SIR/SMR)- Anzahl der beobachteten Fälle im Verhältnis zu den erwarteten Fällen

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Epidemiologie: Inzidenz vs. Mortalität

Quelle(n): Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister

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Epidemiologie: Altersspezifische Inzidenz

Hodenkarzinom Lungenkarzinome

Quelle(n): Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister

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Epidemiologie: säkuläre Entwicklung

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Ätiologie und Pathogenese

Wodurch und wie entsteht Krebs?

• Krebs ist eine Erkrankung der zellulären Signalmechanismen, die von genetischen Schäden ausgeht

• Krebs ist ein mehrstufiger Prozeß

• Krebs hat umweltbedingte Ursachen

• Krebs hat genetische Ursachen

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Mehrstufenprozeß der Krebsentstehung

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Onkogene und Tumorsuppressorgene

• Heterogene Gruppe von positiven und negativen Regulatoren der normalenProliferation, Differenzierung und Apoptose

- Hormone- Wachstumsfaktoren- Rezeptoren- Zelladhäsionsmoleküle- zytoplasmatische Signalmediatoren- nukleäre Regulatoren von Zellzyklus und Transskription

• Onkogene- positive Signalmediatoren- struktureller Defekt / quantitative Überexpression führt zur Förderung der Proliferation

• Tumorsuppressorgene- negative Signalmediatoren- Funktionsverlust führt zur Aufhebung des hemmenden Effektes- rezessive Funktion: Beide Allele müssen defekt sein (Knudson-Hypothese)- "Gatekeeper"-Funktion, z.B. APC-Gen- "Caretaker"-Funktion, z.B. p53-Gen (Zellzyklusarrest, DNA-Reparatur, Apoptose)

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Eigenschaften von Krebszellen

• Wachstumsvorteil- Ungleichgewicht zwischen Zellvermehrung und Zelltod

• Genetische Instabilität- Gestörte Überwachung der genetischen Integrität

- Unzureichende Reparatur von Schäden- Rasche Akquisition von Schäden

• Immortalität- Unbegrenzte Proliferationsfähigkeit- Expression von Telomerase

• Umprogrammierung des Zellstoffwechsels

- Verlust von "Luxusfunktionen"- Umstellung zugunsten der Zellvermehrung

• Veränderte Wechselwirkung mit der Umgebung

- Bildung von Tumorgewebe- Angiogenese- Destruktion

• Metastasierung- Auflösung der Basalmembran- Evasion- Migration (lymphogen, hämatogen)- Adhäsion- Invasion- Wachstum außerhalb des Urspungsgewebes

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Ursachen für Mutationen: Überblick

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Ursachen für Mutationen: chemische Kanzerogene

• polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe: Tabakrauch, Ruß, Teer, unvollständige Verbrennung (Lungenkrebs, Hautkrebs)

• aromatische Amine: Azofarbstoffe(Blasenkrebs)

• Nitrosamine: Nahrung, Tabak

• Vinylchlorid, Benzol: PVC-Produktion, Lösemittel (Hämangiosarkome der Leber, Leukämien)

• Aflatoxin: Schimmelpilze (Leberschäden, Leberkrebs)

• Zytostatika: Arzneistoffe (Leukämien, solide Tumoren)

• reaktive Sauerstoffspezies ("Radikale"): Superoxidradikal, Peroxid, Hydroxylradikal,Sauerstoffionen

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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DNA Reparaturmechanismen

• Alkyltransferasereparatur- entfernt Alkylreste durch Übernahme unter Funktionsverlust ("Selbstmordreaktion")- Ursache für Resistenz gegenüber alkylierenden Zytostatika (Cyclophosphamid)- Überexpression reduziert Tumorrisiko

• Basenexzisionsreparatur (BER)- Entfernung niedermolekularer DNA-Addukte und Basenänderungen

• Nukleotidexzisionsreparatur (NER)- Entfernung großer Addukte- Beteiligung von 20 DNA-Reparaturproteinen

• Basenfehlpaarungsreparatur (Mismatch-Repair, MMR)- msh2-msh3 Komplex: Erkennung größerer Fehlpaarungen- msh2-msh6-Komplex: Erkennung einfacher Fehlpaarungen- mlh1-pms2-Komplex: Reparatur

• Doppelstrangbruchreparatur

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Klassifikation: Histomorphologisch-histogenetisch

• Karzinome (epithelialer Ursprung)- Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome, Urothelkarzinome

• Sarkome (nicht-epithelialer Ursprung)- Chondrosarkom, Osteosarkom, Liposarkom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom,Angiosarkom, ...

• Maligne Melanome- Sondergruppe, neuraler Ursprung

• Maligne hämatologische Erkrankungen- myelodysplastische Syndrome- akute Leukämien (AML)- chronisch myeloproliferative Erkrankungen (CML, PV, ET, OMF)

• Maligne Lymphome- Hodgkin-Lymphom- Non-Hodgkin-Lymphome

• Tumoren der Keimzellen

• andere

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Klassifikation: Ausbreitunggrad (Staging)

• Beschreibung der anatomischen Ausdehnung (zu einem bestimmten Zeitpunkt, z.B. bei Primärdiagnose)

• abhängig von Lokalisation des Primärtumors

• TNM-System (nach UICC - Union Internationale Contre le Cancer)- T-Komponente: Ausdehung des Primärtumors- N-Komponente: Ausdehnung regionärer Lymphknotenmetastasen- M-Komponente: Vorhandensein von Fernmetastasen

+ Ziffer (ggf. zusätzlich weitere Buchstaben oder Zeichen) für jede Komponente für das Ausmaß der Ausdehung (Sonderzeichen: 'X' = nicht beurteilbar)

+ Präfix für klinische(cTNM) oder pathologisch-anatomische Klassifikation (pTNM)

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TNM-Klassifikation: Beispiel Mammakarzinom

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Stadiengruppierung und Prognose: Magenkarzinom

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Klassifikation: Graduierung (Grading)

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Therapie

• Operative Therapie und interventionelle Verfahren

• Zytostatikatherapie (konventionell, hochdosiert)

• Strahlentherapie

• Immuntherapie

• somatische Gentherapie

• spezifische Therapiemöglichkeiten

• supportive Therapie (Blutersatz, Symptomkontrolle, Schmerztherapie)

• andere: Hyperthermie, alternative Methoden

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Spezifische Therapien

z.B. Therapie der chronisch myeloischen Leukämie mit STI571

Philadelphia-Translokation

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Operative Therapie

• Ziel 1: Tumorentfernung im Gesunden ("R0-Resektion")

• Präoperatives Staging- Operative Therapie sinnvoll (R0-Resektion möglich?)- Abschätzung des Risikos für den Patienten- Berücksichtigung prä-, intra- und postoperativer nicht-chirurgischer Behandlungsmaßnahmen

• En-bloc-Resektion des Lymphabflußgebietes (Lymphadenektomie)

• Pathologische Aufarbeitung und Beurteilung- pTNM-Staging- Residualtumorkategorie:

-R0: kein mikroskopischer oder makroskopischer Tumorrest-R1: mikroskopischer Tumorrest-R2: makroskopischer Tumorrest

• Ziel 2: Palliation

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Interventionelle Verfahren

z.B. Katheterembolisation der Leber bei Metastasen

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004

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Zytostatikatherapie: Grundlagen

• Heterogene Gruppe von Substanzen, welche das Zellwachstum hemmenund/oder Zellen zum Absterben bringen

• Chemosensitivität von verschiedenen Tumorentitäten ist sehr heterogen- potentiell heilbare Tumoren (10-12%): Hodentumoren, ALL, AML, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphome, kleinzelliges Bronchialkarzinom

- Ansprechen, jedoch nur selten Heilung (40%): CML, CLL, Mammakarzinom, Prostatakarzinom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

- subjektive und objektive Verbesserung der Lebensqualität (30%): Adenokarzinome desGastrointestinaltraktes, malignes Melanom, Plattenepithelkarzinome im gynäkologischen Bereich

- nicht beeinflußbar (20%): Nierenkarzinom, primäre ZNS-Tumoren, Leberkarzinom,anaplastisches Schilddrüsenkarzinom

• Unspezifische Wirkung und geringe therapeutische Breite- Gravierende dosislimitierende Nebenwirkungen

• Anwendung unterschiedlichen Zielsetzungen / Dosierungen- kurativ- palliativ- konventionell dosiert- Hochdosistherapie

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Zytostatikatherapie: Ziel und Indikationen

• Kurativer Behandlungsansatz- adjuvant: Im Anschluß an eine lokale Therapie (Operation, Strahlentherapie) zur Bekämpfung von klinisch nicht nachweisbaren Mikrometastasen

- neoadjuvant: präoperativeChemotherapie, um dieTumorausdehnungn zu reduzieren und ggf. den operativen Eingriff erst zu ermöglichen

• Palliativer Behandlungsansatz- vorübergehende Tumorreduktion- Lebensverlängerung- Linderung tumorbedingter Beschwerden

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Zytostatikatherapie: Dosierung

• konventionell- Myelotoxizität ist dosis-limitierend- moderate Eskalation mit Wachstumsfaktorsupport (G-CSF) möglich- ambulante Behandlung möglich

• hochdosiert- myeloablativ (therapeutisch bei hämatologischen Malignomen)- hämatopoetische Stammzelltransplantation erforderlich (Knochenmark / Blutstammzellen)- autolog: eigene Stammzellen- allogen: Stammzellen stammen von Fremdspender- nur unter speziellen stationären Bedingungen durchführbar!

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Zytostatikatherapie: Wirkungsmechanismen

• DNA-Vernetzung, DNA-Strangbrüche, DNA-Interkalation

• Topoisomerasehemmung

• Einbau in RNA

• Enzymhemmung

• Spindelgifte

• Hormone

• Antihormone

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Zytostatikatherapie: Substanzgruppen

• Alkylantien- Stickstoff-Lost-Derivate (Cyclophosphamid,Mechlorethamin, Melphalan, Chlorambucil),Nitrosoharnstoffe (Carmustin, Lomustin,Streptozotocin), Busulfan, Dacarbazin,Procarbazin, Hydroxyharnstoff

• Antimetabolite- Basenanaloga und Pyrimidinantagonisten(5-FU, 6-Thioguanin, 6-Mercaptopurin),Methotrexat

• Antitumorantibiotika (interkalierend)- Anthrazykline (Doxorubicin, Epirubicin,Daunorubicin, Idarubicin), Bleomycin

• Platine- Cisplatin, Carboplatin

• Vinca-Alkaloide- Vincristin, Vinblastin

• Taxane- Paclitaxel, Docetaxel

• Epipodophyllotoxine- Etoposid, Teniposid

• Topoisomerase-I Inhibitoren- Irinotecan, Topotecan

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Zytostatikatherapie: Nebenwirkungen

• Myelotoxizität- Leukopenie, Anämie, Thrombopenie- häufigste Nebenwirkung- häufig dosislimitierend- Infektionspropylaxe, Gabe vonhämatopoetischen Wachstumsfaktoren

• Übelkeit / Erbrechen- zentrale Reizung des Brechzentrums- indirekt über Schädigung desGastrointestinaltraktes

- psychogen durch Konditionierung:antizipatorisches Erbrechen

- Gabe von Antiemetika

• Gastrointestinal- Schädigung der Schleimhäute (Stomatitis,Ösophagitis, Diarrhoe)

- besonders: 5-FU

• Kardiotoxizität- dilatative Kardiomyopathie durchAnthrazykline

• Neurotoxizität- periphere Polyneuropathie durch Vinca-Alkaloide, Taxane, Cisplatin

• Urotoxizität- Cisplatin, Cyclophosphamid, Methothrexat- ausreichende Flüssigkeitszufuhr- Gabe von Antidoten (z.B. Mesna)

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Zytostatikatherapie: Hämatotoxizität (I)

100

1

0.1

10

BEACOPP-eskaliert + G-CSFBEACOPP-basis

x 1000 / :lmean +/- SD

G-CSF

Therapietag1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

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Zytostatikatherapie: Hämatotoxizität (II)

100

1

0.1

10

Therapietag1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

x 1000 / :lmean +/- SEM

CHOP-14 + G-CSFCHOP-21

G-CSF

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Strahlentherapie: Grundlagen

• Teletherapie- Megavoltradiotherapie (Linearbeschleuniger, Kobalt)

- Stehfelder- Rotiationsbetrahlung- Ganzkörperphotonentherapie (Myeloablation)

• Brachytherapie- hohe Tumordosis (90-100Gy)- Gynäkologie, Kopf-Hals, Auge, Prostata, Analkarzinome

- Radionuklide: Gammastrahler (Radium, Kobalt, Caesium, ...),Betsstrahler (Strontium, Yttrium, ...)

- Nachladeverfahren (Afterloading )

Quelle(n): Hiddemann, Huber, Bartram. Die Onkologie. Springer 2004