Enkapsulierende peritoneale Sklerose Datenlage und

A. Vychytil - Medizinische Universität Wien

Enkapsulierende peritoneale Sklerose –

Datenlage und Konsequenzen

2. Brandenburger Nephrologie Kolleg, 7.6. - 8.6.2012

Andreas Vychytil

Abteilung für Nephrologie und Dialyse

Klinik für Innere Medizin III

Medizinische Universität Wien


Encapsulierende peritoneale Sklerose

Klinisches Syndrom mit persistierenden/intermittierenden Symptomen der

Darmobstruktion kombiniert mit peritonealer Fibrose/Adhäsionen

Ein-Jahres-Mortalität 25-70%

aber Johnson DW et al, Kidney Int 77: 904-908, 2010: medianes Überleben von

EPS-Patienten vergleichbar mit gematchten (PD-Dauer!) Kontrollpatienten


Erstbeschreibungen der

enkapsulierenden peritonealen Sklerose

Owtschinnikow PJ.: Peritonitis chronica fibrosa incapsulata. Arch Klin

Chir 83: 623-634, 1907

Winnen P.: Über Zuckergussdarm (peritonitis chronica fibrosa

incapsulata). Bruns Beitr Klin Chir 123: 72-81, 1921

Hartmann W.: Peritonitis fibroplastica. Dtsch Z Chir 255: 173-182, 1942

Foo KT et al.: Unusual small intestine obstruction in adolescent girls:

the abdominal cocoon. Br J Surg 65: 427-430, 1978

Gandhi VC et al.: Sclerotic thickening of the peritoneal membrane in

maintanance peritoneal dialysis patients. Arch Intern Med 140: 1201-

1203, 1980


Formen der enkapsulierenden

peritonealen Sklerose

• Idiopathisch

• Sekundär

- Peritonealdialyse

- entzündliche Erkrankungen (Sarkoidose, TBC,

Autoimmunerkrankungen, Mittelmeerfieber)

- abdominalchirurgische Eingriffe

- Ventrikuloperitoneale Shunts

- Malignome (inkl Karzinoiden)

- Leberzirrhose

- Lebertransplantation

- Protein S- Mangel

- Beta-Blocker


Symptome der enkapsulierenden


• Fieber (inflammatorische Phase)

• Blutiges Dialysat, Aszites nach Ende der PD

• Ultrafiltrationsversagen

• Blähungen, Bauchschmerzen, manchmal kolikartig

• Gewichtsverlust, Mangelernährung

• Abdominelle Resistenzen

• Subileus/Ileus

• Seltene Manifestationen, z.B. akute Ischämie der unteren

Extremität (Kirkman MA et al, Perit Dial Int 30: 587, 2010)


Stage classification of encapsulating peritoneal sclerosis

Inflammatory stage

CRP white blood cells peritoneal fibrinogen degradation products

(bloody) ascites

Kawanishi H et al, Adv Perit Dial 17: 200-204, 2001

Ileus stage

Loss of inflammation, decreased CRP, Ileus symptoms

Encapsulating stage

Decreased inflammation, adhesion and thickness of the peritoneum

Sub-ileus symptoms


Peritoneal mesothelial cells undergo a transition from an epithelial

phenotype to a mesenchymal phenotype with a progressive loss of

epithelial morphology and a decrease in the expression of cytokeratins

and E-cadherin….


Proposed pathogenesis of encapsulating peritoneal sclerosis

Park SH et al, Perit Dial Int 28 (Suppl 5): S21 – S28, 2008

Long term exposure to PD (pH, glucose, GDPs)

Mesothelial cell denudation, capacity of peritoneal

regeneration

EMT

Progenitor cells? Fibroblasts Macrophages

Cytokines (TGF ß, VEGF, FGF), chemokines

Fibrosis, angiogenesis, vasculopathy

Permeability

Progressive peritoneal thickening and adhesion

Fibrinolysis

Procoagulation

Fibrin

Adhesion

Inflammatory

stimuli


The plasma leak-to-response hypothesis

Increased transport of solutes

Enhanced plasma leak –

accumulation of plasma components

over the peritoneal surface

Cellular components (e.g. fibroblasts)

migrate into the plasma/fibrin gel –

to form a de novo biomembrane

Nakayama M, Perit Dial Int 25 (Suppl 4): S71-S76, 2005


0

50

100

150

200

250

500

450 Mast cells

Tryptase

Fibrínogenolytic activity

Decreased number of mast cells in the peritoneal membrane

of patients with encapsulating peritoneal sclerosis

Alscher DM et al, Am J Kidney Dis 49: 452-461, 2007

Mast cell counts

in peritoneum


Threshold for EPS onset Onset of EPS

Second hit:

(peritonitis,

abdominal trauma,

PD discontinuation)

First hit:

peritoneal damage

(bioincompatible PD fluids,

glucose load, chlorhexidin, ß-blockers)

PD duration

Exte

nt

fo the lesio

ns

Honda K and Oda H,

Perit Dial Int 25 (Suppl 4): S19-S29, 2005

The two-hit theory of

encapsulating peritoneal sclerosis


Habib SM et al, Neth J Med 69: 500-507, 2011

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Duration of PD treatment in years

0

5

10

15

20

25

EP

S in

cid

en

ce

%

Scottish Renal Registry

Australia/NZ (1978-1994)

Dutch EPS Study

Japan

Australia/NZ (1995-2007)

Incidence of encapsulating peritoneal sclerosis

in relation to duration of PD treatment


Faktoren, die mit dem Auftreten einer enkapsulierenden

peritonealen Sklerose assoziiert sind

• Jüngeres Alter

• Längere PD-Dauer

• Hohe Glukoseexposition

• Rascher peritonealer Transporttyp

• Ultrafiltrationsverlust

• Beendigung der PD-Therapie

• Nierentransplantation

• Peritonitis (aber nicht unbedingt Peritonitisrate)

• Verwendung von Icodextrin??


Icodextrin – ein Risikofaktor für Entwicklung einer

enkapsulierenden peritonealen Sklerose?

• Unterschiedliche Daten über die Biokompatibilität

• Habib AM et al, Nephrol Dial Transplant 25: 1633-1638, 2010:

kein Unterschied in der Verwendung von Icodextrin zwischen

Patienten mit EPS vs Patienten ohne EPS

• Korte MR et al, Perit Dial Int 31: 269-278, 2011:

Gesamtdauer der Icodextrintherapie, aber nicht Icodextrin-Exposition

pro Patientenjahr war unabhängig mit dem Auftreten einer EPS

assoziiert

• Catena F et al, J Gastroint Surg 16: 382-388, 2012:

Intraoperative Spülungen mit 4% Icodextrin-Lösung werden in der Chirurgie zur

Prophylaxe von Adhäsionen verwendet


0

10

20

30

40

50

60

70

24 48 72 96

Time to EPS after last transplant (months)

Pe

rce

nt

of

pa

tie

nts

Korte MR et al, Am J Transplant 11: 599-605, 2011

Time to encapsulating peritoneal sclerosis

after kidney transplantation


60

50

40

30

20

10

0

Num

ber

of patients

Causes of death after kidney transplantation

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Cum

ula

tive S

urv

ival

No EPS

All patients

EPS

Posttransplantation encapsulating peritoneal sclerosis

contributes to mortality after kidney transplantation

Korte MR et al, Am J Transplant 11: 599-605, 2011


Influence of cyclosporin A on peritoneal fibrosis

and angiogenesis in rats

Group 1 (3.86% dialysate

+ CsA)

Group 2 (only 3.86% dialysate)

Vessels/field 27 (17-32)

14 (7-23)*

Fibrosis (intersegmental areas (0-3)

2 (1.5-2.5)

1 (1.0-1.5) **

Surface area of vessels (> 20 µm) wall/total ratio

0.67 (0.54-0.74)

0.61 (0.49-0.75) **

Van Westrhenen R et al, Blood Purif 25: 466-472, 2007

* P = 0.05 vs group 1 ** p < 0.05 vs. group 1



Early dialysate markers for


Sampimon DE et al, Perit Dial Int 30: 163-169, 2010

Combination of CA-125 appearance rate <33U/min and

IL-6 appearance rate >350 pg/min: sensitivity 70%, specifity 89%


Änderung der Konzentration verschiedener Metaboliten im Dialysat

bei Patienten, die später eine EPS entwickelt haben

vs Kontrollpatienten

• Aminosäuren

(Leucin, Isoleucin, Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Methionin)

• Primäre Amine und Alkohole: (Diäthanolamin, Äthanolamin)

• Disaccharide (Lactose, Trehalose)

• Ascorbat-6-Phosphatase

Mittlere Zeit zwischen Probenabnahme und Diagnose der EPS:

42.5 Monate (IQR 21.5-62.5)

*

**

*

1.0

So

lute

tra

nsp

ort

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

EPS cases

Controls

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2

Years before EPS/stopping PD

100

200

300

400

500

600

0

EPS cases

Controls

UF

ca

pa

city (

ml)

Years before EPS/stopping PD

Change in membrane solute transport and ultrafiltration capacity with time on

peritoneal dialysis

Lambie ML et al, Kidney Int 78: 611-618, 2010

EPS patients vs controls: - higher glucose exposure rate - lower residual renal function

Two patients with occurrence of early cases of EPS (6 and 23 months) after persisting poorly controlled peritonitis were excluded

* p<0.05

* p<0.05

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2


Slim R et al, J Am Coll Surg 200: 974-975, 2005

Diagnose der enkapsulierenden peritonealen Sklerose

Dünndarmpassage


Tarzi RM et al, Clin J Am Soc Nephrol 3: 1702-1710, 2008

Abdominal CT scoring system for diagnosis of


Peritoneal calcification (0-4) Bowel tethering (0-3)

Peritoneal thickening (0-4) Loculation (0-3)

Bowel wall thickening (0-4) Bowel dilatation (0-4)


Tarzi RM et al,

Clin J Am Soc Nephrol 3: 1702-1710, 2008

CT scan for screening (pre-EPS:

≥ 3 months before diagnosis)

Total score at time of

diagnosis

Total CT scan scores in peritoneal dialysis

patients with encapsulating peritoneal sclerosis

*** p<0.0001, **** p < 0.00001

Goodlad C et al, et al,

Nephrol Dial Transplant 26: 1374-1379, 2011

Pre-EPS


Encapsulating

peritoneal sclerosis Healthy

subject

Importance of dynamic cinematographic MR for

diagnosis of encapsulating peritoneal sclerosis

Healthy

subject

Wright B et al, Perit Dial Int 31: 287-290, 2011

©Klinisches Institut für Pathologie - MUW

Oberfläche (Serosa)

Fibrose

Lockeres Bindegewebe und Fettgewebe

©Klinisches Institut für Pathologie - MUW

Fibrin


Histopathological findings in peritoneal dialysis patients with

encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) and non-EPS

EPS Non-EPS P

Mesothelial detachment 11 22 0.6

Degenerated layer thickness (µm)

147.5 ± 77 87.4 ± 43.4 0.05

Compact zone thickness (µm) 552.3 ±331.9 527.2 ±457.4 0.5

Compact zone vessels (no/mm2) 37.2 ± 21.9 36.6 ± 27.1 0.6

Positive fibrin stain 6 3 0.01

New membrane formation 5 6 0.3

Compact zone degenerative changes

6 11 0.9

Sherif AM et al, Ther Apher Dial 12: 33-41, 2008


Encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) score

Score* Control

n=24

Uremic

n=15

PD

n=11

EPS

n=22

0-2 19 (79.2%) 9 (69.2%) 11 (100%) 6 (30%)

3-5 3 (12.5%) 1 (7.7%) 0 (0%) 3 (15%)

≥ 6 2 (8.3%) 3 (23.1%) 0 (0%) 11 (55%)

Braun N et al, Perit Dial Int 31: 291-300, 2011

* Denudation (0-3), vessel density (0-3),

chronic inflammatory reaction (0-3), extent hyaline (fibrin) areas (0-3)

P =0.007 vs PD


Braun N et al, Nephrol Dial Transplant 26: 1033-1041, 2011

Podoplanin-positive cells are a hallmark

of encapsulating peritoneal sclerosis

** p<0.01 *** p< 0.001


Diagnostik der enkapsulierenden


• Klinisch

• CT (nicht als Screening bei asymptomatischen

Patienten)

• Laparoskopie mit Biopsie und histologischer

Untersuchung


• Tuberkulöse Peritonitis

(Mahtosh P et al, Perit Dial Int 27 [Suppl 3]: S19, 2007)

• sklerosierendes malignes Lymphom, peritoneale Karzinose, andere

peritoneale Malignome

• Dünndarmileus anderer Ursache

• intraabdominelle Pseudozyste

(Baer G et al, Am J Kidney Dis 55: e15-e19, 2010)

Differentialdiagnose der enkapsulierenden



Baer G et al, Am J Kidney Dis 55: e15-e19, 2010

Abdominal pseudocysts following peritoneal dialysis-

associated peritonitis


0.0

0.5

1.0

Pro

po

rtio

n s

urv

iva

l

0 25 50 75 100 125

Months

No drug therapy

Immunosuppression

Immosuppression and Tamoxifen

Tamoxifen

The Pan-Thames EPS study: treatment and outcomes of


Balasubramaniam G et al, Nephrol Dial Transplant 24: 3209-3215, 2009


Kortikosteroidtherapie bei

enkapsulierender peritonealer Sklerose

• Guter Therapieeffekt in Tiermodellen

(Imai H et al, Adv Perit Dial 18: 124-130, 2002; Bozkurt D et al, Perit Dial

Int 29 [Suppl 2]: 206-210, 2009)

• Fallberichte: gutes Ansprechen auf Kortikosteroidmonotherapie

(Mori Y et al, Am J Kidney Dis 30: 275-278, 1997)

• Rezidiv nach Reduktion der Kortikosteroiddosis, guter Therapieeffekt

nach neuerlicher Dosissteigerung

(Dejagere T et al, Am J Kidney Dis 45: E33-E37, 2005)

• Verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vor 1997,

verbesserten Kortikossteroide nach 1997 das Überleben

(Kuriyama S, Tomonari H, Nephrol Dial Transplant 16: 1304-1305, 2001


Receptor expression in the peritoneum of control subjects (n=24),

uremic patients (n=15), PD patients without (n=11) and with (n=22) EPS

Receptor type Positive for expression

[n/N (%)]

Estrogen 8/70 (11.4%)

Progesterone 22/71 (31%)

Androgen 0

Vitamin D 70/71 (98.6%)

Glucocorticoid 62/69 (89.9%)

Braun N et al, Perit Dial Int 31: 291-300, 2011


Korte MR, Nephrol Dial Transplant 26: 691-697, 2011

Tamoxifen is associated with lower mortality of


Without

tamoxifen

(n=39)

With

tamoxifen

(n=24)

P=0.077

HR 0.54, p=0.056

Retrospective multicentre study


Mycophenolat Mofetil – effektiv bei Therapie der


• Hur E et al, Clin Nephrol 77: 1-7, 2012:

experimentelles EPS-Tiermodell: D/P Kreatinin , D/P Protein ,

Dialysatkonzentration von TGF-ß1, VEGF und MCP-1 , peritoneale

inflammation , peritoneale Neoangiogenese , Dialysatleukozyten ,

kein Einfluss auf Fibrose

• Lafrance JP et al, Am J Kidney Dis 51: e7-e10, 2008:

Erfolgreiche Therapie der EPS bei 3 Patienten (in allen 3 Fällen aber

auch Kortikosteroidtherapie, 1 Patient erhielt zusätzlich Colchizin)


Totale parenterale Ernährung als Therapie der


• De Freitas D et al, Perit Dial Int 28: 271-276, 2008:

Parenterale Ernährung führte in Kombination mit Operation in 8/15

Patienten zu einer Heilung, Ernährung über eine nasogastrale Sonde

wurde nur von 1/8 Patienten toleriert

• Kawanishi H et al, Am J Kidney Dis 44: 729-737, 2004:

Totale parenterale Ernährung alleine ist mit schlechter Prognose

verbunden

• Balasubramaniam G et al, Nephrol Dial Transplant 24: 3209-3215, 2009:

Kürzeres medianes Überleben und kürzere Zeit bis zum Tod bei

parenteraler vs oraler Ernährung

Angiogenese-

Inhibitoren

Nur in Tierexperimenten gestestet oder negative klinische Daten

Thalidomid

Colchizin

Rosiglitazon

Sirolimus/Everolimus

N-Acetylcystein


Totale Enterolyse bei enkapsulierender

peritonealer Sklerose (n=178)

Vor OP Nach OP

Kawanishi H et al, Adv Perit Dial 24: 51-55, 2008:

Mortalität 6.9% (Urs.: Sepsis nach Perforation), Optimierung der

Operationstechnik reduzierte die Rezidivrate von 26.4 - 50% auf 0%


Low-GDP peritoneal dialysis fluid („balance“) has less impact on

epithelial-to-mesenchymal transition of mesothelial cells

than a standard fluid

Bajo MA et al, Nephrol Dial Transplant 26: 282-291, 2011

in vitro ex vivo

p = 0.00001


Kawanishi H, Adv Perit Dial 26: 71-74, 2010

The next PD study – a prospective multicenter

observational study

Patient observation period: from April 2008 to the end of March 2014


Prophylaxe der enkapsulierenden peritonealen Sklerose

• Biokompatible Dialysatlösungen

• Möglichst geringe peritoneale Glukosezufuhr

• Peritonitisprophylaxe

• Erhalt der Nierenrestfunktion

• ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorenblocker

• Rechtzeitiger Transfer an die Hämodialyse, wenn indiziert (z.B. lange

PD-Dauer + Anurie + Abnahme der Ultrafiltration trotz hoher

Dialysatglukosekonzentrationen)

• Vitamin D?

• Keine Calcineurininhibitoren nach NTX bei RisikopatientenInnen?


DANKE

FRAGEN?

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