Entstehung und Verbreitung chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen

5. Patientenforum Lunge

Dienstag, 10. Dezember 2013

Prof. Dr. med. Holger Schulz

Institut für Epidemiologie IHelmholtz Zentrum München

Vortragsübersicht

Bedeutung der COPD - Häufigkeit (Prävalenz), Sterblichkeit

Definition der COPD – “Was ist COPD?”

Strukturelle & funktionelle Veränderungen

Schlüsselfaktoren der COPD

Diagnose & Schweregrad der COPD

Entstehung der COPD: Entzündung & oxidativer Stress

Biomarker der COPD

Begleiterkrankungen der COPD

“Teufelskreis” der COPD

Haupttodesursachen - USA 1970 bis 2002

0

50

25

75

1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002

Unfälle

COPD

Diabetes mellitus

Jahr

Tod

esfa

lle

pro

100.

000

Ein

woh

ner

0

100

200

300

400

500

1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 1998 2002

Jahr

Herzerkrankungen

Krebserkrankungen

Schlaganfall

WHO, COPD Key Facts, Jemal et al. 2005

Sterblichkeit und COPD

Die 10 führenden Todesursachen weltweit, 2011Die 10 führenden Todesursachen weltweit, 2011

Ischämische Herzerkrankungen

Schlaganfall

Lungenentzündung

COPD

infektiöse Durchfallerkrankungen

HIV/AIDS

Diabetes mellitus

Frühgeburt

Verkehrsunfall

Lungenkarzinom

World Health Organization, June 2013, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/

Prävalenz der COPD – BOLD Studie

0 5 10 15 20 25

Guangzhou

Adana

Manila

Salzburg

Krakow

Sydney

Vancouver

Lexington

Hannover

Bergen

Cape Town

Reykjavik

Frauen

Severe and very severe(Stage III+)

Moderate (Stage II)

Prävalenz (%)

0 5 10 15 20 25

Sydney

Vancouver

Salzburg

Reykjavik

Bergen

Lexington

Hannover

Krakow

Guangzhou

Adana

Manila

Cape Town

Männer

Severe and very severe (Stage III+)

Moderate (Stage II)

Prävalenz (%)

Buist et al. 2007

Mittelwert Männer: 11,8% Mittelwert Frauen: 8,5%

Prävalenz der COPD in Deutschland

Geldmacher et al. 2008

Prävalenz: Alter & Geschlecht Prävalenz: Schweregrad

Was bedeutet der Begriff “COPD”

COPD: COPD: CChronic hronic OObstructive bstructive PPulmonary ulmonary DDisease isease

► ► chronisch obstruktive Lungenerkrankungchronisch obstruktive Lungenerkrankung

Gruppe von Lungenerkrankungen mit gleichartiger Symptomatik

Chronisch obstruktive Bronchitis

Lungenemphysem (Schädigung des gasaustauschenden Bereichs der Lunge)

Fibrotische Veränderungen (Störung normaler Heilungsprozesse)

Mischformen

chronisch entzündliche Erkrankung mit irreversiblen,

meist fortschreitenden Gewebsveränderungen

Im Vordergrund steht die Limitierung des Atemflusses

Symptome des Patienten

chronischer Husten (morgens, Wintermonate)

chronischer Auswurf (morgens, Wintermonate)

Atemnot (primär bei Belastung)

Aufbau unseres Atemtraktes

AtemtraktAtemtrakt

Luftröhre

Bronchien

Blutgefäße

Zwerchfell

LungeLungeAtemwege = luftleitende Strukturen: Luftröhre, Bronchien, Bronchiolen

Lungengewebe: Alveolen (Gasaustausch)

Blutgefäße: Arterien & Venen

Atemmuskulatur: z.B. Zwerchfell

Alveolen

LungengewebeLungengewebeAlveolargänge & Alveolen

Gasaustausch Sauerstoffaufnahme & Kohlendioxidabgabe

Chronische Bronchitis

Vermehrte Mukusbildung & entzündliche Veränderung in den Atemwegen

Barnes 2000, Hogg 2004

COPDGesund

BronchusSchleimpfropf

Vermehrte Produktion von viskösem Schleim

Eingeschränkte mukoziliäre Clearance

Verlegung des Atemwegslumens durch Schleimpfropf

Umbau & Verdickung der Atemwegswand

Atemwegsverengung (Obstruktion)

Einschränkung des Atemstromes

Husten & Auswurf

Atemnot

COPD

Gesund

Lungenemphysem

Thomae

Chronische Entzündung und Verlust von Alveolargewebe

Verlust von gasaustauschendem Gewebe & Reduktion der Lungenelastizität

Eingeschränkte Stabilisierung der kleinen Atemwege durch das Alveolargewebe

Chronische Überblähung der Lunge

Atemwegsverengung (Obstruktion)

Einschränkung des Gasaustausches & Atemnot

Emphysem

Gesund

COPD

Schlüsselfaktoren der COPD

Umweltfaktoren - LuftverschmutzungUmweltfaktoren - LuftverschmutzungInhalativer Tabakkonsum (aktiv & passiv)

Schadstoffbelastung im Innenraum durch Verbrennung traditioneller Biomasse zum Kochen & Heizen

Schadstoffbelastung in der Umgebungsluft (Feinstaub)

Arbeitsplatzbelastung durch Staub und chemische Noxen

Individuelle FaktorenIndividuelle FaktorenGenetische Prädisposition

Geschlecht

Häufige Atemwegsinfekte in der Kindheit

Atemwegshyperreagibilität / Asthma bronchiale

Eingeschränkte Lungenentwicklung

Lungenfunktion im unteren Normbereich

Sozio-ökonomischer Status

Diagnose der COPD

SymptomeSymptomechronischer Husten

chronischer Auswurf

(Atemnot - primär bei Belastung)

Exposition/PrädispositionExposition/PrädispositionZigarettenrauch

Arbeitsplatz

Familienanamnese

Lungenfunktion & -struktur Lungenfunktion & -struktur Lungenvolumina, Atemwegswiderstand, Gasaustauschkapazität

Spirometrie ►Nachweis einer nicht vollständig reversiblen Atemwegsobstruktion

Ganzkörperplethysmographie

CO-Diffusionskapazität

Blutgasanalyse

Belastungstest (Spiroergometrie)

Röntgenuntersuchung des ThoraxRöntgenuntersuchung des Thorax

COPD ?COPD ?

Spirometrie

SpirometrieSpirometrieFEV1: Einsekundenkapazität

FVC: forcierte Vitalkapazität

Tiffeneau-Index: FEV1/FVC

FEV1 (L)

FVC (L)

FEV1/FVC (%-Soll)

Gesund 4,50 5,00 90,0

COPD 1,85 3,65 50,1

Atemwegsobstruktion ► FEV1 ↓

Überblähung ► FVC ↓

Tiffeneau-Index ► FEV1/FVC ↓

Altersabhängige Entwicklung der Lungenfunktion

Fletcher & Peto 1977, Weiss 2010

Gesunde Nichtraucher

25

50

75

100

0Exraucher

(schwere COPD)

Exraucher (milde COPD)

Age (years)

25 50 75

Symptome

Behinderung - Invalidität

RaucherCOPD

Lu

ng

enfu

nkt

ion

(%

)

Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation

GOLD 2013, Mackay et al 2012, Deutsche Atemwegsliga

http://www.atemwegsliga.de/copd-assessment-test.html, Vogelmeier et al. 2007

Multidimensionale Schweregradeinteilung („neue“ GOLD-Klassifikation)Multidimensionale Schweregradeinteilung („neue“ GOLD-Klassifikation)Atemwegsobstruktion ► Spirometrie (nach Bronchodilatation)

Symptome & Befinden ► COPD Assessment Test (CAT Fragebogen)

Anzahl der Exazerbationen

Grad der Atemwegsobstruktion

FEV1/FVC < 0,70

GOLD 1 leicht FEV1 ≥ 80%-Soll

GOLD 2 mittel 50% ≤ FEV1 < 80%-Soll

GOLD 3 schwer 30% ≤ FEV1 < 50%-Soll

GOLD 4 sehr schwer

FEV1 < 30%-Soll

Husten & Auswurf

Engegefühl

Leistungsfähigkeit

Befinden & Schlaf

Schweregrad der COPD - GOLD Klassifikation

Kategorie Symptome Risiko Grad der Obstruktion Exazerbationen pro Jahr

CAT

A gering gering GOLD 1-2 ≤ 1 < 10

B ≥ mittel gering GOLD 1-2 ≤ 1 ≥ 10

C gering hoch GOLD 3-4 ≥ 2 < 10

D ≥ mittel hoch GOLD 3-4 ≥ 2 ≥ 10

GOLD 2013

Schweregrad der COPD - BODE-Index

Vogelmeier et al. 2007, Cazolla et al. 2010

BODE-Index: Multidimensionale SchweregradeinteilungBODE-Index: Multidimensionale SchweregradeinteilungAtemwegsobstruktion ► Spirometrie

Körperliche Leistungsfähigkeit ► 6-Min-Gehtest (zurückgelegte Strecke, 6MWD)

Grad der Atemnot ► Medical Research Council Score (MRC Dyspnoe)

Body-Mass-Index

MRC Dyspnoe: Modifizierter Medical Research Council Score

0: keine Atemnot

1: Atemnot bei leichter Belastung

2: Atemnot bei schBOLD Studywerer Belastung

3: zu kurzatmig, das Haus zu verlassen

4: kurzatmig beim An- und Ausziehen

Entzündliche Reaktion in der Lunge

Barnes 2004, 2013

AtemwegsepithelBakterielle Besiedlung

Phagocytose ↓

Mukoziliäre Clearance ↓

Monocyt Neutrophiler Granulozyt

FibroblastLymphozyt

Oxidativer Stress

Chronische Bronchitis Fibrose Emphysem

Rauchexposition

Proteasen

Zellaktivierung & Rekrutierung

Dendritische Zellen & Makrophagen

Entzündliche Reaktion

Mechanismen der COPD

Barnes 2013

Oxidativer Stress

Entzündung

Vorgezogene Alterung

Cortisonresistenz

Lungencarcinom

EmphysemBronchitis

Fibrose

↑NF-B

↑p38MAPK

Auto-antikörper

↓Sirtuin1

DNA Schädigung

↓Telomere↓HDAC2

↓Anti-proteasen

↓TGF-ß

AusatemluftAusatemluft↑ CO↑ NO↑ Pentan↑ Äthan↑ H2O2

↑ 8-isoprostan↑ LTB4, PGE-2↑ Nitro-Thiole

Biomarker & COPD

Tzortzaki et al. 2006, Cazzola et al. 2008, 2010

SputumSputum↑ Neutrophile↑ Lymphocyten (CD8+)↑ Eosinophile↑ Biomarker: MPO, HNL, NE, ECP, IL-8, LTB4, GRO-α, MCP1, GM-CSF, TNF-α↑ Stickoxide↑ Proteasen, ↓ Antiproteasen

BlutBlut↑ Neutrophile↑ Monocyten↑ Entzündungsmarker: CRP, IL-6, IL-8↑ Antioxidative Kapazität↑ Fibrinogen

UrinUrin↑ Oxidativer Stress: 8-OHDG↑ Elastin Abbau: Desmosine

Bronchiale Biopsie - LavageBronchiale Biopsie - Lavage↑ Neutrophile, Lymphocyten (CD8+)↑ Eosinophile↑ Biomarker: IL-8, IL-9, MPO, ECP, IFN-γ,

CCR4, inducible protein-10, CXCR3↑ aus Epithelzellen GRO-α, IL-6,

IL-8 IL-1b, sICAM-1↑ aus alveolären Makrophagen IL-8

Prognostische Bedeutung von Biomarkern

Celli et al. 2012

100%

95%

90%

85%

80%

75%

0 6 12 18 24 30 36

hsCRP <8.7 pg/mL(n=1572)

hsCRP >8.7 mg/dL(n=404)

p<0.001

Übe

rlebe

nsra

te (

%)

100%

95%

90%

85%

80%

75%

0 6 12 18 24 30 36

IL-6 <4.5 pg/mL(n=1462)

IL-6 >4.5 pg/mL(n=504)

p<0.001

Interleukin-6(Zytokin)

100%

95%

90%

85%

80%

75%

0 6 12 18 24 30 36

Neutrophile <5.8x10^9/L(n=1386)

Neutrophile >5.8x10^9/L(n=593)

p<0.001

Neutrophiler Granulozyt

Zeit (Monate) Zeit (Monate)Zeit (Monate)

ECLIPSE Studie – Verstorbene:↑ Alter ↑ Atemwegsobstruktion↑ Atemnot

↑ Emphysem↑ Belgeiterkrankungen↑ Krankenhausaufenthalte

hsCRP(hoch-sensitives c-reaktives Protein)

Begleiterkrankungen der COPD

Barnes 2013, Netter 2008

Entzündung ► Mediatoren

“Überlaufen” in den Blutkreislauf

Systemische Entzündung

↑Entzündungsmarker

Blue bloater Pink puffer

SkelettsystemOsteoporoseOsteopenie

Kardiovaskuläre ErkrankungenBluthochdruck

Ischämische HerzerkrankungHerzinsuffizienz

Metabolische ErkrankungenDiabetes

Metabolisches SyndromGastrointestinale Erkrankungen

Renale Erkrankungen

MuskelschwächeGewichtverlust

Auszehrung

Psychische ErkrankungenAngstzuständeDepressionen

Lebensqualität, Belastbarkeit und Psyche

Vogelmeier et al. 2007, GOLD 2005

COPD

Entzündung

Exazerbation

Mukushypersekretion

Atemwegsobstruktion

Zigarettenrauch

↓ Mukusclearance

Atemnot, ↓Gasaustausch

Schlafstörung

Schonung & Immobilität

Muskelabbau

↓ Körperliche Leistungsfähigkeit

Depression

↓ Lebensqualitätsoziale Isolation

Dekompensation

↓ Herz & KreislaufT

hera

pie

Reservebilder

Sozioökonomische Bedeutung der COPD

Vogelmeier et al. 2007, Menn et al. 2012, COPD forum

Gesamtkosten

Medizinische Versorgung

Indirekte Kosten (Arbeitsausfall)

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0

U.S.A. Spanien U.K. Kanada Frankreich Italien Niederlande

Jährliche Gesamtkosten der COPD pro Patient (US$) Jährliche Gesamtkosten der COPD pro Patient (US$)

Jäh

rlic

he

Kos

ten

(€)

Deutschland: Deutschland:

medizinische Versorgung der COPD: 1800,- € bis 3000,- € pro Patient/Jahr

Arbeitsunfähigkeit: 25 Millonen Tage/Jahr

Gesamtkosten: ca. 6 Mrd. €/Jahr

Differentialdiagnose Asthma - COPD

Vogelmaier et al. 2007