J. Braun Epidemiologieder Kortikosteroid-induzierten Osteoporose

Z Rheumatol 60:107–110 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

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OSTEOPOROSE – WORKSHOP

Prof. J. Braun (✉ )RheumatologieUKBF FU Berlin, Germany

Glukokortikoide gehören zu den am häufigsten ver-ordneten Medikamenten in der Therapie rheumati-scher und anderer entzündlicher Erkrankungen. Ins-gesamt nehmen 0,5–0,9% aller Menschen Kortikoste-roide ein (1, 2). Jenseits des 50. Lebensjahrs wird diePrävalenz immer höher. In England nehmen 2,5%der 70–79-jährigen Kortikosteroide ein (2). Damitsind etwa 350000 Patienten einem deutlich erhöhtenWirbelkörper(WK)-Frakturrisiko ausgesetzt.

WK-Frakturen sind die häufigsten osteoporotischbedingten Knochenbrüche. Man unterscheidet Deck-plattenkompressions- (crush), Keil- (wedge) und bi-konkave WK-Deformationen. Diese Frakturen sindmit zum Teil erheblichen Schmerzen und Behin-derung assoziiert; dies ist partiell lokalisations-abhängig (3). Die Frakturen bei Männern mit Korti-kosteroid-induzierter Osteoporose betreffen vor al-lem TH7-9 und TH11-L1 (4). Die untersuchten Män-ner hatten in dieser Studie >3 WK-Frakturen (defi-niert als Deformierung des WK >20%) und 90%hatten Rückenschmerzen. Die mit DEXA gemesseneKnochendichte war sowohl in der Wirbelsäule (WS)als auch am Schenkelhals (SH) im Vergleich zu einergesunden Kontrollgruppe deutlich vermindert, dieswar unabhängig von der Genese der Osteoporose.

Der Einfluss auf die Lebensqualität ist erheblich(5). Bei Frauen mit WK-Frakturen wurde eine leichterhöhte Mortalität mit einem relativen Risiko (RR)von 1,9 (95% confidence interval (CI) 1,0–3,4) be-richtet (6); bei Männern war das RR mit 1,3 (95%CI 0,9–2,0) nicht signifikant. Nach Adjustierung fürRauchen, Alkohol, vorherige Oberschenkelhals

(OSH)-Frakturen, allgemeinen Gesundheitszustand,body mass index und Steroidverbrauch war diesesRisiko aber deutlich reduziert und bei beiden Ge-schlechtern nicht mehr signifikant (Frauen: RR=1,6(95% CI 0,9–3,0); Männer: RR=1,2 (95% CI0,7–1,8).

Das WK-Frakturrisiko ist bei initial erniedrigterKnochendichte prinzipiell um etwa einen Faktor 2erhöht. Liegt initial bereits eine Fraktur vor, steigtdas Risiko für weitere Frakturen auf einen Faktor 5 (7).

Bereits vorhandene WK-Frakturen und niederigeKnochendichte (BMD) sind Prädiktoren für zukünf-tige neue WK-Frakturen. In einer Plazebo-kontrol-lierten Medikamenten-Interventionstudie mit 6082Frauen im Alter zwischen 55–80 Jahren (Fracture In-tervention Trial mit Alendronat), wurde die Assozia-tion der Anzahl vorheriger WK-Frakturen und derenLokalisation in der Wirbelsäule mit dem Auftretenvon neuen Frakturen untersucht (8). Unabhängigvon Alter und Knochendichte entwickelten mehr alsdie Hälfte der Frauen mit 5 oder mehr prävalentenFrakturen neue WK-Brüche – verglichen mit nur3,8% der Fauen, die initial keine Frakturen hatten.Zwischen Brüchen in der oberen (TH4–10) undunteren (TH11–L4) Wirbelsäulenregion bestandenhierbei keine prognostischen Unterschiede. Bestandaber eine WK-Fraktur ergab sich unabhängig vonder Lokalisation ein höheres Risiko für künftigeWK-Brüche in der oberen (RR: 5,2; 95%CI 3,2–8,3)verglichen mit der unteren Region (RR 2.3; 95%CI1,6–3,3). Darüberhinaus war jede Standardabwei-chung von – 1 SD der spinalen BMD mit einem 2,1(95% CI 1.7–2.6)fach größeren Risiko einer neuenWK-Fraktur in der oberen Wirbelsäulenregion ge-genüber dem 1,5 (95% CI 1,3–1,8)fachen in der unte-ren Region assoziiert (8).

Unabhängig von Steroid-Medikation wurde dasrelative Risiko für OSH-Frakturen bei Patienten mitrheumatoider Arthritis (RA) in einer frühen Studie

mit 1,5 angegeben (9). In einer anderen Studie wardie odds ratio für WK-Frakturen bei RA-Patientin-nen mit 6,2 (95% CI 3,2–12,3) noch deutlichererhöht (10).

In einer kürzlich publizierten großen englischenretrospektiven Studie (11) lag das Risiko von Steroidbehandelten Patienten für eine nicht-WK-Fraktur bei1,3 (95% CI 1,3–1,4), für OSH-Frakturen bei 1,6(95% CI 1,5–1,8) und für eine WK-Fraktur bei 2,6(95% CI 2,3–2,9). Das Risiko war dosisabhängig: beieiner mittleren Prednisolondosis <2,5 mg/Tag lag esbei 1,6 (95% CI 1,0–2,0), bei 2,5–7,5 mg/Tag bei 2,6(95% CI 2,2–3,0) und bei >7,5 mg/Tag bei 5,2 (95%CI 4,3–6,3).

Grundsätzlich ist für die Pathogenese der Steroid-induzierten Osteoporose zum einen wichtig mitein-zubeziehen, dass die häufigsten entzündlich rheuma-tischen Erkrankungen, die RA und die ankylosieren-de Spondylitis (AS, siehe unten) schon per se ge-häuft mit Osteopenie und Osteoporose einhergehen.Zum anderen müssen zusätzliche Risikofaktoren wieAlter, Geschlecht, Hormonstatus (Menopause), Kör-pergewicht, mangelnde Mobilität, Krankheitsdauer-und -intensität, Behinderung, und damit erhöhteFallneigung, berücksichtigt werden.

In der größten bislang publizierten Erhebung (12)an 394 RA-Patientinnen wurde zwischen aktuellen,früheren- und nie-Steroid-Nutzern unterschieden.Osteoporose war definiert als T score <2,5 SD unterdem Mittelwert von normalen Kontrollen. Die Tabel-len 1–6 sind zur Veranschaulichung der Zusammen-hänge aus dieser norwegischen Studie (12) zusam-mengestellt. Die Daten besagen zum einen, dass dieKnochendichte bei RA-Patientinnen von verschie-denen Faktoren beeinflusst wird. Zum anderen gehtaus der Querschnittserhebung hervor, dass nur einTeil der Patientinnen zum Untersuchungszeitpunkteine Osteoporose hatte. Hierbei ist davon auszuge-hen, dass neben Alter, Hormonstatus, Krankheits-dauer und -aktivität sowie Behinderung die aktuelleSteroidmedikation eine wesentliche Rolle spielte. DieDatenlage hinsichtlich der negativen Bedeutung derkumulativen Steroiddosis für die Entwicklung vonOsteoporose und Frakturen ist zunehmend eindeutig(8, 13, 14).

In einer frühen Studie lag die Prävalenz von WK-Frakturen bei 50–60-jährigen RA-Patientinnen bei31% gegenüber 0,8% in der Kontrollgruppe (9). Neue-ren Daten aus der EVOS-Studie zufolge ist in der nor-malen Population von einer Frakturprävalenz von ca.12% auszugehen (15). Die Inzidenz von neuen Fraktu-ren bei RA-Patienten lag in der Alendronat-Studie bei3,7% in der Placebogruppe. Das Risiko im Alter von50 Jahren noch ein WK-Fraktur zu erleiden, liegt ge-nerell bei 16%. Meunier hat dieses Risiko für Frauenunter Steroid-Therapie mit etwa 50% beziffert (16).

108 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 60, Heft 2 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

Tab. 1 Prävalenz der Osteoporose/Osteopenie bei 60–70 jährigen RA-Patien-tinnen – Vergleich mit einer repräsentativen Referenzpopulation

Knochendichte RA, weibl. Ref. Population

WS L2–L4 31,5/% 17,6%SH 28,6% 13,8%Ganze Hüfte 29,9% 7,8%

Tab. 2 Prävalenz der Osteoporose bei RA-Patientinnen – Abhängigkeit vomMenopausenstatus

Menopause Prä-menop Post-menop

WS L2–L4 6,0% 22,4%SH 2,3% 21,2%Ganze Hüfte 1,5% 21,6%

Tab. 3 Prävalenz der Osteoporose bei RA-Patientinnen – Abhängigkeit vonder Krankheitsdauer

Krankheitsdauer 0–4 Jahre >20 Jahre

WS L2–L4 10,4% 26,8%SH 10,5% 23,0%Ganze Hüfte 7,9% 27,0%

Tab. 4 Prävalenz der Osteoporose bei RA-Patientinnen – Abhängigkeit vonSteroidmedikation

Steroide Nie Früher Aktuell

WS L2–L4 8,6% 10,1% 26,6%SH 6,5% 10,6% 24,7%Ganze Hüfte 5,8% 12,9% 24,0%

Tab. 5 Prävalenz der Osteoporose bei RA-Patientinnen – Abhängigkeit vomRheumafaktorstatus

RF Negativ Positiv

WS L2–L4 14,1% 18,3%SH 9,8% 18,9%Ganze Hüfte 9,2% 18,9%

Tab. 6 Prävalenz der Osteoporose bei RA-Patientinnen – Abhängigkeit vomFunktions-/Gesundheitszustand (HAQ)

HAQ 1–1,5 1,5–2,0 >2,0

WS L2–L4 12,2% 18,5% 18,9%SH 9,2% 17,7% 19,0%Ganze Hüfte 8,0% 16,1% 23,8%

109J. BraunEpidemiologie der Kortikosteroid-induzierten Osteoporose

Im ersten Jahr einer Kortikoid-therapie betrug der Knochendich-teverlust bis zu 14% (17). In die-ser Studie schienen frühe RA-Pa-tienten, die eine niedrige Steroid-dosis erhalten hatten, allerdingseher von einer solchen antient-zündlichen Therapie zu profitie-ren. Wichtig ist zu betonen, dassder initial besonders starke Kno-chendichteverlust auf der Grund-lage inzwischen mehrerer Studien(18–22) durch rechtzeitige medi-kamentöse Prophylaxe vermindertwerden kann.

Trotz entsprechend gegentei-liger Empfehlungen durch großeGesellschaften oder Experten-gruppen (23, 24) ist die Kon-sequenz, mit der eine einfacheOsteoporoseprophylaxe mit Kalzi-um und Vitamin-D-Präparaten in

der Praxis durchgeführt wird,mehrfach als unzureichend dar-gestellt worden (1, 2, 25–27). Ab-hängig vom Messzeitpunkt, -ortund -verfahren wird eine Osteo-poroseprophylaxe nur bei 14–58%der Patienten, bei denen es indi-ziert wäre, durchgeführt (25–27).

Bei der anderen häufigenentzündlich-rheumatischen Er-krankung, der ankylosierendenSpondylitis (AS), besteht keinerhöhtes Risiko für periphereFrakturen, aber ein 7,6 (95% CI4,3–12,6)fach erhöhtes Risiko fürWirbelkörperkompressionsfraktu-ren (28, 29). Neben dem für dieAS typischen überschießendenKnochenneubau (Syndesmophy-ten, Ankylose) kommt es bei die-ser Erkrankung schon früh zurvertebralen Osteopenie und Os-

teoporose (30). Dies ist unabhän-gig von Steroidmedikation.

Ob effektive gegen die durchTNF� mediierte Entzündung ge-richtete Therapien mit neuen bio-logischen Substanzen (31) auchdie Osteoporose und Frakturenverhindern können, ist bishernicht bekannt

Zusammengefasst ist die Ste-roid-induzierte Osteoporose häu-fig, sie führt oft zu WK-Fraktu-ren. Diese sind mit erheblicherEinschränkung der Lebensqualitätund Behinderung assoziiert. Eswird viel zu wenig Präventionbetrieben, obwohl entsprechendeDaten bereits ausreichend vorlie-gen und Empfehlungen gegebenwurden.

Literatur

1. Walsh LJ, Wong CA, Pringle M, Tat-tersfield AE (1996) Use of oral corti-costeroids in the community and theprevention of secondary osteoporosis:a cross sectional study. BMJ 313:344–346

2. van Staa TP, Leufkens HG, AbenhainL, Zhang B, Cooper C (2000) Use oforal corticosteroids in the UnitedKingdom. QJM 93:105–111

3. Cockerill W, Ismail AA, Cooper C,Matthis C, Raspe H, Silman AJ,O’Neill TW (2000) Does location ofvertebral deformity within the spineinfluence back pain and disability?European Vertebral OsteoporosisStudy (EVOS) Group. Ann RheumDis 59(5):368–371

4. Evans SF, Davie MWJ (2000) Verte-bral fractures and bone mineral den-sity in idiopathic, secondary and cor-ticosteroid associated osteoporosis.Ann Rheum Dis 59:269–275

5. Cooper C (1997) The crippling con-sequences of fractures and theirimpact on quality of life. Am J Med103(2A):12 S–17S

6. Ismail AA, O’Neill TW, Cooper C, FinnJD, Bhalla AK, Cannata JB, Delmas P,Falch JA, Felsch B, Hoszowski K, Joh-nell O, Diaz-Lopez JB, Lopez Vaz A,Marchand F, Raspe H, Reid DM, ToddC, Weber K, Woolf A, Reeve J, SilmanAJ (1998) Mortality associated withvertebral deformity in men and wom-en: results from the European Prospec-tive Osteoporosis Study (EPOS). Osteo-poros Int 8(3):291–297

7. Black DM, Arden NK, Palermo L,Pearson J, Cummings SR (1999) Prev-alent vertebral deformities predicthip fractures and new vertebral de-formities but not wrist fractures.Study of Osteoporotic Fractures Re-search Group. J Bone Miner Res14(5):821–828

8. Nevitt MC, Ross PD, Palermo L, Mus-liner T, Genant HK, Thompson DE(1999) Association of prevalent ver-tebral fractures, bone density, andalendronate treatment with incidentvertebral fractures: effect of numberand spinal location of fractures. TheFracture Intervention Trial ResearchGroup. Bone 25:613–619

9. Hooyman JR, Melton LJ 3d, NelsonAM, O’Fallon WM, Riggs BL (1984)Fractures after rheumatoid arthritis.A population-based study. ArthritisRheum 27:1353–1361

10. Peel NF, Moore DJ, Barrington NA,Bax DE, Eastell R (1995) Risk of ver-tebral fracture and relationship tobone mineral density in steroid trea-ted rheumatoid arthritis. Ann RheumDis 54(10):801–806

11. Van Staa TP, Leufkens HG, AbenhainL, Zhang B, Cooper C (2000) Use oforal corticosteroids and risk of frac-tures. J Bone Miner Res 15:993–1000

12. Recommendations for the preventionand treatment of glucocorticoid-in-duced osteoporosis (1996) AmericanCollege of Rheumatology Task Forceon Osteoporosis Guidelines. ArthritisRheum 39:1791

13. Eastell R, Reid DM, Compston J,Cooper C, Fogelman I, Francis RM,Hosking DJ, Purdie DW, Ralston SH,Reeve J, Russell RG, Stevenson JC,Torgerson DJ (1998) A UK ConsensusGroup on management of glucocorti-coid-induced osteoporosis: an update.J Intern Med 244:271–292

14. Aagard EM, Lin P, Modin GW, LaneNE (1999) Prevention of glucocorti-coid-induced osteoporosis: providerpractice at an urban county hospital.Am J Med 107:456–460

15. Buckley LM, Marquez M, Feezor R,Ruffin DM, Benson LL (1999) Pre-vention of corticosteroid-induced os-teoporosis: results of a patient survey.Arthritis Rheum 42:1736–1739

110 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 60, Heft 2 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

16. Soucy E, Bellamy N, Adachi JD, PopeJE, Flynn J, Sutton E, Campbell J(2000) A Canadian survey on themanagement of corticosteroid in-duced osteoporosis by rheumatolo-gists. J Rheumatol 27:1506–1512

17. Haugeberg G et al (2000) BMD andfrequency of osteoporosis in femaleRA patients. Arthritis Rheum 43:522

18. Dequeker J, Westhovens R (1995)Low dose corticosteroid associatedosteoporosis in rheumatoid arthritisand its prophylaxis and treatment:bones of contention. J Rheumatol22:1013–1019

19. Dykman TR, Gluck OS, Murphy WA,Hahn TJ, Hahn BH (1985) Evaluationof factors associated with glucocorti-coid-induced osteopenia in patientswith rheumatic diseases. ArthritisRheum 28(4):361–368

20. Cockerill W, Ismail AA, Cooper C,Matthis C, Raspe H, Silman AJ,O’Neill TW (2000) Does location ofvertebral deformity within the spineinfluence back pain and disability?European Vertebral OsteoporosisStudy (EVOS) Group. Ann RheumDis May; 59(5):368–371

21. Meunier PJ (1993) Is steroid-inducedosteoporosis preventable? N Engl JMed 328(24):1781–1782

22. Gough AK, Lilley J, Eyre S, HolderRL, Emery P (1994) Generalised boneloss in patients with early rheuma-toid arthritis. Lancet 344:23–27

23. Sambrook P, Birmingham J, Kelly P,Kempler S, Nguyen T, Pocock N, Eis-man J (1993) Prevention of corticos-teroid osteoporosis. A comparison ofcalcium, calcitriol, and calcitonin. NEngl J Med 328:1747–1752

24. Buckley LM, Leib ES, Cartularo KS,Vacek PM, Cooper SM (1996) Cal-cium and vitamin D3 supplementa-tion prevents bone loss in the spinesecondary to low-dose corticosteroidsin patients with rheumatoid arthritis.A randomized, double-blind, place-bo-controlled trial. Ann Intern Med125(12):961–968

25. Cohen S, Levy RM, Keller M, BolingE, Emkey RD, Greenwald M, ZizicTM, Wallach S, Sewell KL, Lukert BP,Axelrod DW, Chines AA (1999) Rise-dronate therapy prevents corticoster-oid-induced bone loss: a twelve-month, multicenter, randomized dou-ble-blind, placebo-controlled, paral-lel-group study. Arthritis Rheum42:2309–2318

26. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ,Brown JP, Hawkins F, Goemaere S,Thamsborg G, Liberman UA, DelmasPD, Malice MP, Czachur M, DaifotisAG (1998) Alendronate for the pre-vention and treatment of glucocorti-coid-induced osteoporosis. Glucocor-ticoid-Induced Osteoporosis Interven-tion Study Group. N Engl J Med339(5):292–299

27. Reginster JY, Kuntz D, Verdickt W,Wouters M, Guillevin L, Menkes CJ,Nielsen K (1999) Prophylactic use ofalfacalcidol in corticosteroid-inducedosteoporosis. Osteoporos Int 9(1):75–81

28. Ralston S et al (1990) Prevalence ofvertebral compression fractures inankylosing spondylitis. Brit Med J300:563

29. Cooper C et al (1994) Fracture riskin patients with ankylosing spondyli-tis: a population based study. J Rheu-matol 121:1877

30. Will R, Palmer R, Bhalla AK, Ring F,Calin A (1989) Osteoporosis in earlyankylosing spondylitis: a primarypathological event? Lancet 2(8678–8679):1483–1485

31. Brandt J, Haibel H, Cornely D, Gol-der W, Gonzalez J, Reddig J, ThrieneW, Sieper J, Braun J (2000) Successfultreatment of active ankylosing spon-dylitis with the anti-tumor necrosisfactor � monoclonal antibody inflixi-mab. Arthritis Rheum 43:1346–1353