Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und Synovialsarkom …€¦ · Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und Synovialsarkom: Morphologische Befunde und klinisch-pathologische Korrelationen

Aus dem Institut für Pathologie

der Ruhr-Universität Bochum

an den Berufsgenossenschaftlichen Universitätskliniken Bergmannsheil

Direktorin: Prof. Dr. med. A. Tannapfel

Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und

Synovialsarkom:

Morphologische Befunde und klinisch-pathologische Korrelationen an 167 Tumoren

Inaugural-Dissertation

zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Denise Rosenberger

aus Bielefeld

2007

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. C. Kuhnen

Koreferent: Pro. Dr. med. Voigtmann

Tag der mündlichen Prüfung: 24.6.2008

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1 EINLEITUNG.......................................................................................... 9

1.1 Allgemeines............................................................................................................................. 9 1.1.2 Definition der Weichgewebstumoren ....................................................................................... 9 1.1.3 Ätiologie und Prävalenz ......................................................................................................... 10 1.1.4 Lokalisation der Tumoren ...................................................................................................... 11 1.1.5 Tumorgrößen .......................................................................................................................... 11 1.1.6 Alter und Geschlechtsverteilung ............................................................................................ 11 1.1.7 Krankheitssymptome.............................................................................................................. 12

1.2 Klinisch-pathologische Parameter...................................................................................... 12 1.2.1 Tumorgrading und Stadieneinteilung, prognostische Parameter ............................................ 12 1.2.2 Therapieprinzipien der Weichgewebstumore ......................................................................... 17

1.3 Tumorentitäten im Speziellen: Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und

Synovialsarkom .................................................................................................................................. 18 1.3.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 18 1.3.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 21 1.3.4 Synovialsarkom...................................................................................................................... 25

1.4 Immunhistochemie............................................................................................................... 30 1.4.1 MIB-1 ..................................................................................................................................... 30 1.4.2 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) .......................................................................... 30

1.5 Zielsetzung und Fragestellung ............................................................................................ 35

2 MATERIAL UND METHODEN ............................................................. 36

2.1 Material ................................................................................................................................ 36

2.2 Untersuchungsmethoden..................................................................................................... 36 2.2.1 Datenerhebung........................................................................................................................ 36 2.2.2 Konventionelle Histologie...................................................................................................... 37 2.2.3 Immunhistochemie ................................................................................................................. 37 2.2.4 Auswertung ............................................................................................................................ 39

3 ERGEBNISSE ...................................................................................... 40

3.1 Geschlechtsverteilung bei den Primärtumoren................................................................. 40

3.2 Altersverteilung und Geschlechtsverteilung der Tumore ................................................ 40

4

3.2.1 Alters- und Geschlechtsverteilung: Epitheloides Sarkom ...................................................... 40 3.2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung: Klarzellsarkom ............................................................... 40 3.2.3 Alters- und Geschlechtsverteilung: Synovialsarkom.............................................................. 41

3.3 Tumorgrößen ....................................................................................................................... 41 3.3.1 Tumorgrößen: Epitheloides Sarkom....................................................................................... 41 3.3.2 Tumorgrößen: Klarzellsarkome.............................................................................................. 41 3.3.3 Tumorgrößen: Synovialsarkom .............................................................................................. 42

3.4 Lokalisation der Tumoren .................................................................................................. 43 3.4.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 43 3.4.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 44 3.4.3 Synovialsarkom................................................................................................................. 45

3.5 Malignitätsgrad.................................................................................................................... 46 3.5.1 Grading: Epitheloides Sarkom................................................................................................ 46 3.5.2 Grading: Klarzellsarkom ........................................................................................................ 46 3.5.3 Grading: Synovialsarkom....................................................................................................... 47

3.6 Krankheitsverlauf / Lokalrezidive und Metastasen.......................................................... 47 3.6.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 47 3.6.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 47 3.6.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 48

3.7 Histologisches Erscheinungsbild......................................................................................... 49 3.7.1 Histologisches Erscheinungsbild : Epitheloides Sarkom........................................................ 49 3.7.2 Histologisches Erscheinungsbild: Klarzellsarkom ................................................................. 54 3.7.3 Histologisches Erscheinungsbild: Synovialsarkom................................................................ 58

3.8 MIB-1 Expression ................................................................................................................ 63 3.8.1 MiB-1 Expression in Abhängigkeit von der Tumorgröße ...................................................... 63 3.8.2 MiB-1 Expression in Korrelation zum Tumorgrading............................................................ 63 3.8.3 Tab: 2 Ergebnistabelle: Epitheloides Sarkom......................................................................... 65 3.8.4 Tab 3: Ergebnistabelle: Klarzellsarkom ................................................................................ 66

3.9 EGF-R-Expression............................................................................................................... 67 3.9.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 67 3.9.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 67 3.9.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 67

4 DISKUSSION ....................................................................................... 70

4.1 Geschlechtsverteilung.......................................................................................................... 70

5

4.1.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 70 4.1.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 70 4.1.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 70

4.2 Altersverteilung.................................................................................................................... 71 4.2.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 71 4.2.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 71 4.2.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 72

4.3 Tumorgrößen ....................................................................................................................... 72 4.3.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 72 4.3.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 72 4.3.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 73

4.4 Lokalisation der Tumoren .................................................................................................. 73 4.4.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 73 4.4.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 74 4.4.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 74

4.5 Histopathologisches Erscheinungsbild, Subtypisierung und Grading ............................ 74 4.5.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 74 4.5.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 75 4.5.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 75

4.6 Krankheitsverlauf / Lokalrezidive und Metastasen.......................................................... 76 4.6.1 Epitheloides Sarkom............................................................................................................... 77 4.6.2 Klarzellsarkom ....................................................................................................................... 77 4.6.3 Synovialsarkom...................................................................................................................... 78 4.6.4 MiB-1-Expression .................................................................................................................. 79

4.7 EGF-R-Expression in Synovialsarkomen und in epitheloiden Sarkomen ...................... 81

5 ZUSAMMENFASSUNG........................................................................ 82

6 LITERATUR ......................................................................................... 86

DANKSAGUNG LEBENSLAUF

6

Abkürzungsverzeichnis

APAAP: alkalische Phosphatase Anti-Alkalische Phosphatase Bcl-2: menschliches Proto-Oncogen, verhindert Zelltod durch

Apoptose CD-34: Cluster of determination Nr. 34 CK: Zytokeratin EGF-R: Epithelial growth factor-receptor EMA: Epitheliales Membranantigen FISH: Fluoreszenz in situ Hybridisierung FNCLCC: Fèderation Nationale des Centres de Lutte Contre le

Cancer HE: Hämatoxylin-Eosin HMB45: Human Melanoma Black 45 Antikörper

HPF: High Power Field (Hochvergrößerte Mikroskop-Felder,

bezogen auf 40er Objektiv) KI-67: Kiel, Antigen Nr. 67 MiB-1: Made in Borstel, Antikörper Nr. 1 MPNST: Maligner peripherer Nervenscheidentumor NK1C3: monoklonaler Antikörper, der u.a.Melanome markiert

S-100: Kalzium bindendes Protein mit niedrigem

Molekulargewicht

UICC: Union Internationale Contre le Cancer

7

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: EGF-R-Expressionsrate unterschiedlicher Tumore S.34

Tabelle 2: Ergebnisse epitheloide Sarkome S.65

Tabelle 3: Ergebnisse Klarzellsarkome S.66

8

Abbildungsverzeichnis: Abb. 1: EGF-R-Signaltransduktionsweg S. 33

Abb. 2: Geschlechtsverteilung bei den Primärtumoren S. 40

Abb. 3: Tumorlokalisation des epitheloiden Sarkoms S. 43

Abb. 4: Tumorlokalisation des Klarzellsarkoms S. 44

Abb. 5: Tumorlokalisation des biphasischen

Synovialsarkoms S. 45

Abb. 6: Tumorlokalisation des monophasischen

Synovialsarkoms S. 45

Abb. 7: Histologie des epitheloiden Sarkoms (1) S. 50



Abb. 10: Makroskopisches Erscheinungsbild und

Histologie des Karzellsarkoms (1) S. 55

Abb. 11: Histologie des Klarzellsarkoms (2) S. 57

Abb. 12: Makroskopisches und radiologisches Erscheinungsbild

des Synovialsarkoms S. 60

Abb. 13: Histologie des Synovialsarkoms (1) S. 62

Abb. 14: EGF-R-Expression im Synovialsarkom S. 68

Abb. 15: EGF-R-Expression im Synovialsarkom und

im epitheloiden Sarkom S. 69

9

1 Einleitung

1.1 Allgemeines

Gegenstand der hier vorliegenden Arbeit sind 167 Weichgewebstumore,

davon 30 Klarzellsarkome, 32 epitheloide Sarkome und 105

Synovialsarkome. Zu den Weichgeweben zählen alle nicht-epithelialen

extraskelettalen Gewebe. Die in dieser Arbeit ausgewählten Tumore

zeichnen sich vor allem durch eine enge Assoziation zu Sehnen, Faszien

und Aponeurosen aus, und werden daher zusammengefasst und

vergleichend untersucht.

Das Klarzellsarkom als Entität wurde zuerst 1965 von Enzinger beschrieben

(Enzinger, 1965), das Epitheloidzellsarkom, oder epitheloides Sarkom, wurde

zunächst 1960 von Laskowski, und später im Detail von Enzinger

beschrieben.

Berichte über Synovialsarkome gab es bereits um die Jahrhundertwende

(Stuer et al.,1893), die Bezeichnung „Synovialsarkom“ wurde 1936 von Knox,

aufgrund der Ähnlichkeit zur Synovialis vorgeschlagen.

Die hier untersuchten Tumore entstammen dem „Register für

Gliedmaßentumoren“ des Institutes für Pathologie der Ruhr-Universität

Bochum an den Berufsgenossenschaftlichen Universitätskliniken

Bergmannsheil.

Dieses ist Ende der neunziger Jahre in Kooperation zwischen der Klinik für

Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte und dem Institut für

Pathologie entstanden. Es umfasst bisher ca. 2056 maligne

Weichgewebstumore bei 1597 Patienten, welche über einen Zeitraum von 15

Jahren registriert worden sind.

1.1.2 Definition der Weichgewebstumoren

Unter diesem Begriff werden alle diejenigen Tumore verstanden, die nicht-

epithelial sind, sondern aus Zellen des extraskelettalen Gewebes,

einschliesslich des peripheren Nervengewebes, (ausgenommen die Tumore

10

des Makrophagen-, hämato-, und lymphopoetischen Systems und des

Stützgewebes) hervorgehen.

In der aktuellen WHO-Klassifikation werden mehr als 140 Subtypen

unterschieden, sie werden aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu einem

mesenchymalen Muttergewebe klassifiziert, die unterschiedlichen

Tumorarten weisen dabei erhebliche Varianzen auf. Die histologische

Typisierung ist daher oft schwierig.

1.1.3 Ätiologie und Prävalenz

Es ist im Gegensatz zu den Karzinomen in der Regel keine klar definierte

Vorstufe im Sinne einer Präneoplasie bekannt (Ausnahme z. B. Neurofibrom/

MPNST bei Morbus Recklinghausen).

Ebenso lässt sich bislang kein spezifisches ätiologisches Geschehen

zuorden, eine Traumatische Genese, wie oft vermutet, konnte bisher nicht

bestätigt werden (Traeger et al., 2007).

Bei einigen Weichgewebstumoren wurden chromosomale Translokationen

nachgewiesen, sowie Tumorsuppressorgene (z.B. p53), deren Inaktivierung

an der Entstehung der Tumore beteiligt ist. Andere identifizierte Gene, z.B.

Ki-67, sind nicht nur an der Genese der Tumoren beteiligt, sondern haben

zudem Einfluß auf die Prognose (Hoos et al., 2000, Sreekantaiah, 1994)

Weichgewebstumoren können grundsätzlich in allen Altersstufen

vorkommen, manche Tumoren treten jedoch gehäuft in einer bestimmten

klinischen Konstellation auf. So treten die hier untersuchten Tumoren

vornehmlich im jungen Erwachsenenalter auf.

Insgesamt sind die Weichgewebstumoren mit einer Prävalenz von ca.1%

aller bösartigen Neubildungen im Erwachsenenalter seltene Neoplasien.

Bei Kindern machen die Weichgewebstumore ohne Einbeziehung der

Neuroblastome ca. 6% aller Neoplasien aus, und nehmen so in ihrer

Häufigkeit einen höheren Stellenwert ein.

11

1.1.4 Lokalisation der Tumoren

Es werden zentrale Weichteiltumoren, welche man z.B. im Mediastinum,

Retroperitoneum, Mesenterium oder der Orbita findet, von peripheren

Tumoren, die im Bereich des Kopfes, Rumpfes, der Extremitäten oder des

Halses auftreten unterschieden.

Das Klarzellsarkom tritt gehäuft an der unteren Extremität auf,

das Epitheloide Sarkom an der oberen Extremität,

das Synovialsarkom betrifft meistens die nähere Umgebung der großen

Gelenke, davon bevorzugt das Kniegelenk.

1.1.5 Tumorgrößen

Da die Tumore in der Regel für den Patient indolent sind, fallen sie erst ab

einer bestimmten Größe auf. Die Ausnahme bildet hierbei das

Synovialsarkom, welches häufig schmerzhaft ist.

Die in der Literatur beschriebenen Tumoren haben meistens eine Größe von

0,5 bis 10 cm, es wurden jedoch auch Tumoren von mehr als 20 cm

Durchmesser beschrieben.

Aus mehreren Studien geht hervor, dass eine Größe von mehr als 5 cm

(Russell et al., 1977, Pisters et al. 1996), oder mehr als 10 cm (Singer et al.,

1996), den Krankheitsverlauf negativ beeinflusst.

Als Prognosefaktoren sind die Tumorgrößen bei den hier untersuchten

Tumorentitäten nur bedingt geeignet, da das Klarzellsarkom, das epitheloide

Sarkom und das Synovialsarkom oft schon bei einer weitaus geringeren

Größe metastasieren.

1.1.6 Alter und Geschlechtsverteilung

Weichgewebstumoren können grundsätzlich bei Patienten beiderlei

Geschlechts und jeden Alters auftreten. Für manche Subtypen läßt sich ein

Altersgipfel und eine Häufung bei einem Geschlecht feststellen.

Die hier untersuchten Tumore sind Neoplasien, die vorwiegend bei

Erwachsenen jüngeren oder mittleren Alters angetroffen werden.

12

Der Altersgipfel beim Klarzellsarkom liegt bei ca. 30 Jahren (Eckardt J et al.,

1983), beim epitheloiden Sarkom zwischen 10 und 35 Jahren, und beim

Synovialsarkom zwischen 15 und 40 Jahren.

Das Verhältnis Männer:Frauen beträgt beim Klarzellsarkom etwa 1:1.5,

das epitheloide Sarkom und das Synovialsarkom betreffen etwas häufiger

das männliche Geschlecht (Verhältnis Männer : Frauen ca. 1.2:1).

1.1.7 Krankheitssymptome

Die peripheren Weichgewebstumoren fallen klinisch meist als indolente,

abgrenzbare Schwellung auf, welche an Größe zunimmt.

So klagt nur ein Drittel der Patienten mit einem Klarzellsarkom (Eckhardt et

al., 1983), ein Viertel der Patienten mit einem Epitheloidzellsarkom (Halling

et al., 1996) und die Hälfte der Patienten mit einem Synovialsarkom, über

Schmerzen. Manche Autoren beschrieben ein schmerzhafteres Verhalten

des biphasischen Typs im Vergleich zum monophasischen Typ (Hajdu et al.,

1977, Krall et al., 1981).

Die stammnah wachsenden Weichgewebstumore fallen oft erst anhand der

Metastasen oder durch Funktionsausfälle der betroffenen Organe auf.

Allgemeinsymptome, wie Unwohlsein, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß etc.

(„B-Symptomatik“) werden in der Regel nicht beobachtet.

1.2 Klinisch-pathologische Parameter

In zahlreichen Untersuchungen wurde versucht, unterschiedliche klinische

und pathologische Parameter mit dem Krankheitsverlauf maligner

Erkrankungen zu korrelieren.

1.2.1 Tumorgrading und Stadieneinteilung, prognostische Parameter

Da zahlreiche Untersuchungen gezeigt haben, dass der Differenzierungsgrad

eines Tumors sich umgekehrt proportional zu seiner

Wachstumsgeschwindigkeit, der Strahlenempfindlichkeit und seiner

13

Bösartigkeit verhält (d.h. je undifferenzierter ein Tumor, desto bösartiger),

kann es prognostisch richtungsweisend sein, einen Tumor nach seinem

Differenzierungsgrad zu klassifizieren (Jensen et al., 1998, Markhede et al.

1982, Singer et al., 1994).

„Low grade“- (G1 und G2) unterscheiden sich in ihrer Prognose deutlich von

„high grade“-Tumoren: „Low grade“-Tumoren bilden in ca. 15%

Fernmetastasen, das Gesamtüberleben beträgt über 80%, „high grade“-

Tumoren bilden in über 50% der Fälle Fernmetastasen, das

Gesamtüberleben liegt bei ca. 50% (Lewis et al., 1999).

Bei der Graduierung von Sarkomen gilt:

Unterschiedlichste Parameter, wie zelluläre Atypie, infiltratives

Wachstumsmuster, Interzellularsubstanz, Entzündungsinfiltrat, insbesondere

aber Mitoserate und Ausmaß von Nekrosen werden beurteilt (Coindre et al.,

1998, Coindre et al. 2001).

Je geringer die Ähnlichkeit zum Muttergewebe, je höher die Mitosezahl und

je ausgedehnter die Tumornekrosen, desto höher der Malignitätsgrad.

Das Grading richtet sich nach dem jeweils niedrigsten Differenzierungsgrad

im Tumorgewebe, auch wenn diese Bereiche nur fokal ausgebildet sind, wie

man es oft bei Weichgewebstumoren findet.

Häufig ändert sich das Tumorbild auch erheblich bei den Rezidiven oder

nach einer Strahlen- oder Chemotherapie.

Die Tumorstadien werden nach der TNM-Klassifikation wie folgt eingeteilt:

T Primärtumor

Tx Primärtumor nicht beurteilbar

T0 kein Primärtumor

T1 Primärtumor < 5cm

A oberflächlicher Tumor, oberhalb der Faszie, ohne Infiltration derselben

B tiefer Tumor (retroperitoneale, mediastinale und

Beckenweichteilsarkome),unterhalb der Faszie, oder oberhalb der Faszie mit

Infiltration

14

T2 Primärtumor > 5cm

A oberflächlicher Tumor

B tiefer Tumor (s.o.)

N Lymphknotenbefall

Nx regionäre Lymphknoten nicht beurteibar

N0 Lymphknoten tumorfrei

N1 regionärer Lymphknotenbefall

M Metastasen

Mx Metastasierung nicht beurteilbar

M0 keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen (auch Befall kontralateraler oder entfernter

Lymphknoten)

Die Stadieneinteilung der Weichgewebstumore erfolgt entsprechend AJCC

(American Joint Committee on Cancer, 1987):

Stadium GradingTNM Stadium

IA G1,2 T1a-b N0 M0

IB G1,2 T2a N0 M0

IIA G1,2 T2b N0 M0

IIB G3,4 T1a-b N0 M0

IIC G3,4 T2a N0 M0

III G3,4 T2b N0 M0

IV jedes G jedesT, jedes N, jedes M

Im Vergleich zu anderen Tumoren, für die die TNM-Klassifikation

aussagekräftig ist, neigen hochmaligne Weichgewebstumoren ungewöhnlich

15

stark zu Rezidiven und metastasieren außergewöhnlich schnell, nahezu

unabhängig von der Größe des Primärtumors. Spätmetastasen sind häufig.

Sehr wichtig im Hinblick auf die Prognose ist der Resektionsstatus des

Tumors, der R-Faktor. Bei positivem R-Faktor ist das Risiko für ein

Lokalrezidiv hoch, die Prognose somit schlecht (Pisters et al., 1996).

Lymphknotenmetastasen werden häufiger beim epitheloiden Sarkom als bei

den übrigen Sarkomen beobachtet (Chase et al., 1985). Insgesamt spielt bei

Sarkomen die lymphogene Metastasierung, im Vergleich zu Karzinomen,

eine untergeordnete Rolle.

Die in Europa am häufigsten angewandte Malignitätsgraduierung ist das von

Coindre und Guillou eingeführte, französische FNCLCC System (Coindre et

al., 2001).

Bei diesem System werden drei Parameter bestimmt: Die

Tumordifferenzierung, die Mitoserate und der Nekroseanteil.

Für jeden der untersuchten Parameter gibt es eine bestimmte Anzahl von

Punkten (Scores). Anhand der Gesamtpunktzahl wird in Grade eingeteilt.

Tumoren mit einer Gesamtpunktzahl von 0-3 werden danach als Grad 1

bezeichnet, eine Gesamtpunktzahl von 4-5 entspricht Grad 2 und eine

Gesamtpunktzahl von 6-8 entspricht nach diesem System Grad 3.

Für das Kriterium der Tumordifferenzierung gilt dabei: Einen Punkt erhalten

Tumoren, die dem Ursprungsgewebe nahezu entsprechen, zwei Punkte

erhalten Tumoren, bei denen eine eindeutige Diagnose möglich ist, und drei

Punkte erhalten biphasische und monophasische Synovialsarkome.

Die Mitoserate wird bestimmt, indem die Mitosen pro 10 HPF ausgezählt

werden (Gesichtsfeldgröße 0.174 mm). 0-9 Mitosen entsprechen dann einem

Punkt, 10-19 Mitosen zwei Punkten, und 20 und mehr Mitosen drei Punkten.

Die Nekroseareale werden prozentual bestimmt: 0 Punkte bedeutet, dass

keine Nekrosen zu finden sind, ein Punkt bedeutet bis zu 50% Nekrosen im

untersuchten Tumor und zwei Punkte über 50% Nekroseareale. Die

jeweiligen Punktzahlen des zu untersuchenden Tumors werden am Ende

addiert und es ergibt sich:

16

-Grad 1 für eine Gesamtsumme von 2 oder 3

-Grad 2 für eine Gesamtsumme von 4 oder 5

-Grad 3 für eine Summe von 6 bis 8 Punkten.

Diese Einteilung korreliert bei den meisten Tumoren streng mit der 5-Jahres-

Überlebensrate, ist also ein Kriterium für den klinischen Verlauf eines

Tumors.

Diese Methode des Gradings sollte nur bei Tumoren angewandt werden, die

noch nicht zytostatisch oder mittels Radiotherapie behandelt wurden, da die

Nekrosen nach einer Therapie nicht abschließend zu bewerten sind (Coindre

et al., 2001).

Auch das FNCLCC System des Gradings ist bei ca. 10% der

Weichgewebstumoren nicht aussagekräftig. Manche Tumoren sind nach

dieser Methode als hochmaligne anzusehen, sind jedoch im klinischen

Verhalten wenig maligne, andere wiederum verhalten sich höchstmaligne,

werden mittels Grading jedoch als weniger maligne klassifiziert

Beim epitheloiden Sarkom und bei Klarzellsarkomen werden bislang keine

unterschiedlichen Malignitätsgrade abgegrenzt, das Coindre-System wird

eingeschränkt verwendet, und bei malignen kindlichen Weichgewebstumoren

läßt sich aus dem Grading ebenfalls keine Prognose ableiten (Katenkamp

1999).

Bislang ist bei Sarkomen der Tumormalignitätsgrad unter Einbeziehung von

Tumorgröße, Infiltrationstiefe, chirurgischem Entfernungsabstand zum

gesunden Gewebe und histologischem Typ der wichtigste prognostische

Faktor (Russel et al., 1970).

Weitere Faktoren zur Beurteilung des Malignitätsgrades sind Tumorgröße

und Entzündungszellinfiltrate. Eine Tumorgröße von 5 cm (Russell et al.,

1977) oder 10 cm (Singer et al., 1996) gelten als Grenzwert für einen

schlechteren Krankheitsverlauf. Entzündungszellinfiltrate sind besonders in

prognostisch ungünstigen Tumoren zu finden. Eine prognostische Aussage

kann unter anderem durch den Mastzellgehalt eines Tumors getroffen

werden (Katenkamp und Hünerbein, 1992).

17

1.2.2 Therapieprinzipien der Weichgewebstumore

In der Vergangenheit wurden Weichgewebstumoren oft durch Amputation

einer Extremität oder durch verstümmelnde Eingriffe therapiert. Durch

interdisziplinäre Zusammenarbeit und multimodale Therapiestrategien hat

sich die chirurgische Vorgehensweise geändert (Steinau et al., 1996, Steinau

und Biemer., 1990). Besonders die Fortentwicklung plastisch-chirurgischer

Techniken in den letzten Jahren, macht die in ca. einem Viertel der Patienten

erforderiche plastische Rekonstruktion möglich. Der wichtigste

Prognosefaktor ist die in-sano Resektion, in der TNM-Klassifikation als R0

Resektion bezeichnet. Sie konnte in mehreren Studien als wichtigster Faktor

zur Verhinderung von Lokalrezidiven und zur Steigerung der Überlebensrate

ermittelt werden (Dickinson et al., 2006, Mandard et al., 1989, Markhede et

al., 1982, Pisters et al. 1996, Tunn et al., 2007).

Ein primär nicht operabler Tumor (bzw. keine sichere R0 Resektion möglich)

ohne Metastasen kann zunächst mit einer neoadjuvanten Therapie mit dem

Ziel der Tumorverkleinerung angegangen werden (Tunn et al.).

Auch bei kleineren Tumoren sollte vor einer Operation geprüft werden, ob

durch Vorschaltung ergänzender Therapien ein optimaleres operatives

Ergebnis erzielt werden kann.

Als Optionen dieser multimodalen Therapiestartegien stehen hier eine

systemische Chemotherapie mit und ohne Hyperthermiebehandlung und

Strahlentherapie, und eine Extremitätenperfusion zur Verfügung. Abhängig

vom Operationsergebnis erfolgt eine adjuvante Chemotherapie mit oder ohne

Radiotherapie.

Ein bereits metastasierter Tumor wird zunächst mit einer neoadjuvanten

Chemotherapie angegangen, bei Ansprechen der Therapie erfolgt die

Resektion des Tumors und der Metastasen, ggf. postoperativ eine weitere

Chemotherapie oder Radiotherapie. Bei Patienten mit diffuser

Metastasierung können eine palliative Chemotherapie und entsprechend des

Beschwerdebildes lokale Therapiemaßnahmen mit Extremitätenperfusion,

Resektion, Radiotherapie durchgeführt werden.

18

Insgesamt bewirkt eine Radiotherapie bei „high-grade“-Sarkomen eine

signifikante Verbesserung der Tumorkontrolle, im Gegensatz zur alleinigen

chirurgischen Resektion (Eilber et al., 2006).

Die wirksamsten derzeit verfügbaren Chemotherapeutika für

Weichgewebstumore sind Doxorubicin, und Ifosfamid mit Ansprechraten von

20-30%. Andere Chemotherapeutika mit ca. 10% Ansprechraten sind

Epirubicin, Actinomycin-D, Dacarbacin, Methotrexat, Cisplatin und

Gemcitabin (Berger et al., 2002). Neuere Chemotherapeutika werden in

Kombination angewendet (z.B. Adriamycin, Vinchristin, Adriablastin

Novatron), Langzeitergebnisse liegen dazu bisher nicht vor.

1.3 Tumorentitäten im Speziellen: Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und Synovialsarkom

1.3.1 Epitheloides Sarkom

1.3.1.1 Allgemeines

Das epitheloide Sarkom entwickelt sich wahrscheinlich aus einer

undifferenzierten, mesenchymalen Stammzelle, diess wird durch

immunhistochemische Untersuchungen gestützt (Schmidt und Harms, 1987,

Enzinger et al., 1995, Mukai et al., 1984).

Es entwickelt sich typischerweise an den distalen Extremitäten (Bos et al.,

1988) und ist der häufigste maligne Weichgewebstumor der Hand und des

Handgelenkes.

In seltenen Fällen findet man Primärtumoren im Kopfbereich und im

Stammbereich, jedoch metastasiert dieses Sarkom häufig in die Kopfhaut.

1.3.1.2 Makroskopische Befunde

Es handelt sich um eine multinoduläre Geschwulst, die oberflächlich oder tief

lokalisiert sein kann. Faszien, Sehnen und das Subkutangewebe sind

meistens betroffen. Oberflächlich lokalisierte Tumoren können ulzerieren.

19

Je nach Subtyp können die Epitheloidzellsarkome rund bis oval sein, sie

können multipel oder solitär auftreten, eine Kapsel oder Pseudokapsel

aufweisen, aber auch kapsellos sein.

Die Schnittfläche kann von fleischartiger bis fibröser Konsistenz sein, und mit

mehr oder weniger ausgeprägten Nekrosen und Hämorrhagien durchsetzt

sein.

1.3.1.3 Mikroskopische Befunde

Das äußere Erscheinungsbild ist vielgestaltig. Die Tumoren ahmen offenbar

kein erkennbares Normalgewebe nach (Stiller et al., 1988).

Die Zellen sind groß, polygonal bis spindelig mit eosinophilem Zytoplasma.

Im Zentrum der Tumoren finden sich oft Nekroseareale und Kalzifikationen in

einer hyalinisierten Matrix. Um das Zentrum herum sind die Zellen

palisadenartig angeordnet ( Enzinger 1970).

Das Verhältnis von epitheloiden zu spindeligen Zellen variiert von Tumor zu

Tumor. Mitosen können immer nachgewiesen werden, in den meisten

Tumoren findet man außerdem ein entzündliches Infiltrat aus Lymphozyten,

Histiozyten und Plasmazellen.

1.3.1.4 Immunhistochemie

Alle Epitheloidzellsarkome sind Vimentin und Keratin positiv ( Chase et al.,

1984, Halling et al., 1985, Hazalbag et al., 1996, Manivel et al., 1987). 50%

der Tumorzellen sind CD-34 positiv, zu 85% reagieren sie ebenso mit EMA-

Antikörpern (Kuhnen et al., 1998, Miettinen et al., 1984/1983).

1.3.1.5 Prognose

Der Tumor neigt, wie das Klarzellsarkom, zu Rezidiven und Metastasen

(Evans et al., 1980).

Ca. 80% der Tumoren bilden Rezidive, in 50% der Fälle kommt es zu

Metastasen. Bevorzugte Metastasierungsorte sind die regionalen

Lymphknoten und die Lunge, seltener Haut, ZNS und Kopfhaut/-

weichgewebe.

20

Die hohe Metastasierungsrate läßt sich durch die Tendenz der Tumoren,

subklinische Satellitenknoten entlang von Sehnen, Faszien und

neurovaskulären Strukturen zu bilden, erklären.

Die Prognose wird entscheidend durch die Lokalisation des Primärtumors

beeinflußt. Dabei gilt: je peripherer der Primärtumor, desto günstiger die

Prognose. Das Vorkommen von Nekrosen und eine Tumorgröße über 5 cm

sind weitere Kriterien für einen ungünstigen Krankheitsverlauf.

Beim klassischen epitheloiden Sarkom versterben ca. 27-46% der Patienten

an den unmittelbaren Folgen der Erkrankung. Beim proximalen Typ des

Tumors versterben ca. 65% der Patienten (Chase et al., 1985, Hasegawa et

al.,1989, Guillou et al., 1998).

1.3.1.6 Therapie

Das epitheloide Sarkom muß mit ausreichendem Abstand im Gesunden

exzidiert werden. Verschiedene Chemotherapeutika und Radiotherapien

werden angewandt, zeigen jedoch nur wenig Wirkung (Chase et al., 1985,

Callister et al., 2001).

1.3.1.7 Differentialdiagnosen

• Synovialsarkom

Im Gegensatz zum Synovialsarkom weist das epitheloide Sarkom kein

granulomähnliches Wachstumsmuster auf. In ca. einem Drittel der Fälle

findet man Verkalkungen, und ein zumindest partiell

hämangioperizytomartiges Wachstum (Lombardi et al., 1984).

Die X;18 Translokation ist für Synovialsarkome spezifisch, der Nachweis ein

eindeutiges Unterscheidungskriterium zu anderen Tumoren.

Synovialsarkome sind CD-34 negativ und bcl-2 positiv (Turc-Carel et al.,

1986).

• Karzinom

Liegt eine Metastase vor, so hilft der Nachweis des Primärtumors. Ist der

Tumor örtlich entstanden, so helfen die Beziehungen zu vorbestehenden

epithelialen Strukturen in der Unterscheidung weiter.

21

Für das Vorliegen eines Karzinoms sprechen glanduläre oder

plattenepitheliale Differenzierungen, der Nachweis von CK7 und das Fehlen

von CD-34.

• Malignes Melanom

Die Zellen des malignen Melanoms sind durchgehend S-100 positiv und

meist NK1C3-positiv. Sie reagieren mit Melanin A und/oder HMB-45.

• Epitheloider MPNST

Das epitheloide MPNST kann CK- und EMA-positiv sein, und in 60-70% der

Tumoren liegt eine herdförmige S-100 Positivität vor.

• Epitheloides Leiomyosarkom

Es kann EMA- und/oder CK-positiv sein. Ein größerer Anteil der Tumorzellen

ist Aktin positiv, die Tumorzellen mit abgestumpften Enden weisen ein

eosinophiles Zytoplasma auf.

• Nekrobiotisches Granulom

Das Granulom weist mehr Entzündungszellen als das epitheloide Sarkom

auf. Man findet häufig Riesenzellen und Areale mit starker Gefäßproliferation.

Mitosen sind nicht, oder nur vereinzelt zu finden.

Das Granulom ist weder CK- noch EMA-positiv.

(Miettinen et al. 1983/1984)

1.3.2 Klarzellsarkom

1.3.2.1 Allgemeines

Das Klarzellsarkom ist neuroektodermalen Ursprunges und wird aufgrund

seiner Fähigkeit zur Melaninsynthese auch als Melanom des Weichgewebes

bezeichnet (Berman et al. 1975, Bourdeaux et al., 1978, Mackanzie et al.,

1974 ).

22

Im Gegensatz zum Melanom ist das Klarzellsarkom jedoch tiefer lokalisiert,

die Epidermis ist nicht einbezogen. Oft tritt es in topographischer Beziehung

zu Sehnen und Aponeurosen auf (Angervall et al., 1969, Alitale et al., 1977).

Prädilektionsstellen sind die Extremitäten, wobei statistisch die Füße

überwiegen.

Das Klarzellsarkom weist in der Regel eine t(12;22) Translokation auf

( Fletcher et al., 1992, Mrozek et al., 1993, Reeves et al., 1992, Rodriguez et

al., 1992, Zucman et al., 1993) , welche für diese Tumorart spezifisch zu sein

scheint, und ein wichtiges Diagnosekriterium ist (Stenman et al., 1992,

Peulve et al.,1991, Travis et al., 1992). Die Häufigkeit der Translokation wird

mit 70% angegeben.


Klarzellsarkome wachsen meist in direkter Verbindung zu Sehnen oder

Aponeurosen.

Die Tumoren haben eine grau-weiße, homogene Schnittfläche von fester,

gummiartiger Konsistenz. Sie können lobuliert bis multilobulär wachsen, ca.

die Hälfte ist von einer Kapsel umgeben, zum Teil finden sich

Pigmentierungen.


Die klassischen histologischen Befunde beim Klarzellsarkom sind kleine

„Cluster“ von polygonalen bis spindeligen Zellen, welche von feinen, fibrösen

Septen unterteilt werden (Speleman et al., 1992).

Das Zytoplasma ist hell bis basophil, der Nukleus ovoid und vesikulär mit

einem prominenten, meistens eosinophilen Nukleolus. Der Anteil des

fibrösen Stromas ist variabel (Colome-Grimmer et al., 1996, Benson et al.,

1985, Enzinger et al., 1995).

Mitosen sind bei den meisten Klarzellsarkomen selten, meistens weniger als

5 Mitosen pro 10 hpf, es gibt jedoch auch Fälle mit bis zu 30 Mitosen pro 10

hpf. Nekrosen findet man bei ca. der Hälfte der Tumoren, ebenso

mehrkernige Riesenzellen in ca. 50% der Fälle (Mukai M et al., 1984, Bridge

JA et al., 1991). Im Elektronenmikroskop erkennt man eine bruchstückhafte

23

Basallamina, Glykogen und Melanosomen (Amr et al., 1984, Tsuneyoshi et

al., 1975, Fisher C., 1988, Kubo et al., 1969).


Ca. 70% der Tumoren sind HMB-45 und Vimentin positiv und weisen

intrazelluläres Melanin auf (Bearman et al., 1975, Benson et al., 1985, Ekfors

et al., 1970, Raynor et al., 1979, Sara et al., 1990). Zytokeratin ist nicht

nachweisbar (Lukas et al., 1992, Deenik et al., 1999). Ebenso findet man

eine positive S100- und NK1C3-Reaktion. Oftmals, aber nicht obligat, gelingt

auch ein Melan-A-Nachweis (Kindblom et al., 1983, Boudreaux et al., 1978,

Hoffmann et al., 1973, Mechtersheimer et al., 1989).

1.3.2.5 Prognose

Die Prognose für Patienten mit einem Klarzellsarkom ist schlecht.

Der Tumor neigt zu Rezidiven und 50% der Patienten entwickeln im

Krankheitsverlauf Metastasen, besonders in Lunge, Lymphknoten und

Knochen.

Nach einem 5-Jährigen Krankheitsverlauf leben noch ca. zwei Drittel der

Patienten, nach 20 Jahren nur noch ca. 20%. Spätmetastasen sind nicht

selten.

Prognosefaktoren scheinen u.a. die Größe des Primärtumors und das

Vorliegen von Nekrosen und Mitosen zu sein (Marques et al., Lucas et al.,

1992, Sara et al., 1990, Choong et al., 1994). Wie bereits erwähnt, lässt sich

aus dem Grading der Klarzellsarkome keine Prognose ableiten (Katenkamp

1999).

1.3.2.6 Therapie

Die Therapie der Klarzellsarkome liegt in erster Linie in der chirurgischen

Intervention. Die Tumoren sollten je nach Dignität mit ausreichendem

Abstand exzidiert werden. Chemotherapie und Bestrahlungstherapie sind bis

heute wenig effektiv (Steinau et al. 1990, Deenik et al., 1999, Eckhardt et

al., 1983, Radstone et al., 1979).

24


• Synovialsarkom

Beim Synovialsarkom liegt ein biphasisches Zellbild mit epithelialen und

spindeligen Arealen, oder ein fibrös-monophasisches Bild mit uniformen

Spindelzellen in gebogenen Faszikeln vor.

Es finden sich keine intrazellulären Melaninablagerungen. Die Zellen sind

herdförmig Zytokeratin- und/oder EMA positiv, Melanin A und HMB-45

negativ. S-100 kann nachweisbar sein. Im Zweifelsfall hilft der Nachweis der

für das Synovialsarkom spezifischen X;18-Translokation (Balasz et al., 1997,

Bridge et al., 1991).

• Epitheloides Sarkom

Das Epitheloide Sarkom wächst eher multinodulär, granulomähnlich und

weist im Zentrum oft Nekrosen auf.

Dieser Sarkomtyp kann insbesondere mit einer granulomatösen Entzündung

verwechselt werden.

Die Zellen sind epitheloid bis spindelig und sind positiv für Zytokeratin, EMA

und Vimentin.

• Malignes kutanes Melanom

Das Melanom liegt in der Regel oberflächlicher. Primär ist es in der Haut

älterer Menschen zu finden. Das Zellbild ist bunt, Mitosen sind häufiger als

beim Klarzellsarkom, man findet landkartenartige Nekrosen und nicht die für

das Klarzellsarkom typische t(12;22) Translokation (Sonobe et al., 1997,

Sonobe et al., 1999, Tsuneyoshi et al., 1975)

• Riesenzelltumor der Sehnenscheide

Das Zellbild ist bunt. Man findet histiozyten- und fibroblastenartige Zellen,

Schaumzellen und osteoklastenartige Riesenzellen.

Immunhistochemisch lassen sich keine melanozytäre Differenzierungen

nachweisen.

• Konventioneller Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST)

25

Man findet im Gegensatz zum Klarzellsarkom kein Melaninpigment, kein

intrazelluläres Glykogen, eine erhöhte Mitoserate und nur ein Teil der

Tumorzellen ist S-100 positiv.

Der konventionelle MPNST metastasiert in der Regel nicht in die

Lymphknoten.

1.3.4 Synovialsarkom

1.3.4.1 Allgemeines

Als Ursprungszelle des Synovialsarkoms vermutet man eine mesenchymale

Zelle, welche sich in eine epitheliale Zelle umdifferenziert oder eine

pluripotente Stammzelle.

Das Synovialsarkom macht beim Erwachsenen ca. 8-12% aller

Weichgewebstumoren aus, und ist somit der vierthäufigste maligne

Weichgewebstumor des Erwachsenen.

Es ist vorwiegend in den paraartikulären Regionen der Extremitäten

lokalisiert und wächst in Verbindung zu Sehnen, Bursae und Gelenkkapseln,

jedoch nicht intraartikulär. In ca. 10% der Fälle findet man auch

Synovialsarkome in Bereichen ohne Synovialstrukturen, wie z. B. in der

Zunge oder der Bauchwand oder Kopf/Hals-Bereich.

Die Bezeichnung „Synovialsarkom“ ist im klinischen Alltag fest verwurzelt,

jedoch irreführend, da der Tumor sich weder innerhalb der Synovialis

entwickelt, noch Strukturen aufweist, welche mit der normalen Synovialis

vergleichbar sind (Ghadially et al., 1987).

Ein wichtiges Unterscheidungskriterium zu anderen Tumoren ist die

reziproke X;18 Translokation. Ca. 90% aller Synovialsarkome weisen diese

Translokation auf (Turc-Carel et al., 1986, Balazs et al., 1997, Hirakawa et

al., 1995, Kawai et al., 1998).


Die Tumoren wachsen langsam, und sind daher gut von der Umgebung

abgrenzbar. Sie können eine runde Form aufweisen oder multinodulär

wachsen, und sind häufig von einer weichen Pseudokapsel umgeben.

26

Die Schnittfläche der Synovialsarkome ist grau-weiß bis gelb, zystische

Formationen bis hin zu multizystischen Wachstumsformen sind zu finden.

Typisch sind die bereits im Röntgenbild sichtbaren Verkalkungen.


Histologisch unterscheidet man mehrere Subtypen von Synovialsarkomen

(Evans et al., 1980, Dardick et al., 1991, Lopes et al. 1994, Mickelson et al.,

1980):

1. Einen biphasischen Typ mit epithelialen karzinomartigen und

spindelzelligen sarkomartigen Arealen in unterschiedlicher

Zusammensetzung,

2. Einen monophasisch-fibrösen Typ mit nahezu ausschließlich

spindelzelligen Anteilen und

3. Einen monophasisch-epithelialen Typ mit nahezu ausschließlich

epithelialem Erscheinungsbild.

Weiterhin wird ein schlecht differenziertes Synovialsarkom mit rund- und

kleinzelligem, großzellig-epitheloidem oder high-grade spindelzelligem

Erscheinungsbild mit überwiegend Spindelzellen beschrieben (Dardick et al.,

1991, Machen et al., 1999, Nickelson et al., 1980).

Das klassische Synovialsarkom ist biphasisch und weist epitheliale,

karzinomähnliche und spindelzellige, sarkomähnliche Strukturen auf.

Der Tumor wächst zungenartig in das benachbarte Gewebe ein. Es kommen

Verkalkungen mit und ohne Ossifikation vor. Zelldichte Areale und Areale mit

reduzierter Zellzahl und einem wechselndem Anteil an kollagener

Interzellularsubstanz kommen vor (Mills et al., 1981). Die Zellen können

diffus, band-, oder plaqueartig angeordnet sein, myxoide Auflockerungen

kommen vor.

Die Synovialsarkome weisen oft Mastzellen auf und können eine dichtes

Gefäßnetz zeigen (hämangioperizytomartig). Synovialsarkome sind in der

Regel bcl-2-positiv und CD34-negativ, 90% der Tumoren weisen eine

reziproke X;18-Translokation auf.

27


Normalerweise liegt eine Koexpression von Keratin und EMA vor. Die

Tumoren sind manchmal positiv für S-100 (Guillou et al., 1989, Lopes et al.

1994).

Vimentin ist besonders bei Tumoren mit einem hohen Anteil von

Spindelzellen positiv (Lopes et al., 1994). Die meisten bcl-2-positiven

Tumoren sind auch CD-34 negativ (Hirakawa et al., 1996, Lopes et al.,

1994).

Immunhistochemisch liegen keine großen Unterschiede zwischen

monophasischem und biphasischen Typ vor, jedoch zeigen ausschließlich

die soliden, großzelligen Areale der biphasischen Synovialsarkome eine

Expression von Keratin 13 und CEA (Lopes et al. 1994). Bei

elektronenmikroskopischen und immunhistochemischen Untersuchungen

stellte Ghadially fest, dass die Tumoren im Allgemeinen keine

synovialisähnlichen Strukturen aufweisen. Daher wird alternativ die

Bezeichnung „Karzinosarkom“, „Karzinom des Weichgewebes“

vorgeschlagen (Ghadially, 1987).

1.3.4.5 Prognose

Die Synovialsarkome neigen zu Rezidiven und Metastasen, späte

Metastasen sind nicht selten.

Ca. 50% der Patienten entwickeln Metastasen, besonders häufig betroffen

sind die regionalen Lymphknoten, Lunge und Knochenmark.

Ein prognostisch günstiger Faktor ist das Vorkommen von ausgedehnten

Verkalkungen, ein ungünstiger Faktor scheint das Auftreten von rhabdoiden

Zellen und das Vorliegen eines undifferenzierten Subtypes zu sein.

Die Prognose hängt ausschließlich vom Malignitätsgrad ab, weitere

Einflussfaktoren, wie Patientenalter, Tumorgröße und Lokalisation scheinen

nur wenig, oder keinen Einfluß auf den Krankheitsverlauf zu haben.

1.3.4.6 Therapie

Wie auch bei den anderen untersuchten Tumortypen ist die chirurgische

Therapie die wirksamste. Dabei ist auf einen ausreichenden

28

Sicherheitsabstand im Gesunden zu achten, da es sonst zu Rezidiven

kommt (radikale Resektion) (Rajpal et al., 1984).

Eine Chemotherapie mit Ifosfamid wird besonders beim schlecht

differenzierten, rundzelligen Subtyp angewandt.


Monophasisch-fibröses Synovialsarkom:

• Fibrosarkom

Das Fibrosarkom weist langgestreckte Faszikel auf, die als

Fischgrätenmuster sichtbar sein können.

Im Gegensatz zum Synovialsarkom weist es mehr Mitosen auf, es fehlen

jedoch Mastzellen, Verkalkungen und ein hämangioperizytomartiges

Gefäßmuster.

Die Tumorzellen sind Vimentin positiv, CK und EMA sind nicht nachweisbar.

• Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST)

Der MPNST wächst in Assoziation mit einem großen Nerven. Eine

vorbestehende Neurofibromatose oder Reststrukturen eines Neurofibroms

sind hinweisend auf einen MPNST.

Im Synovialsarkom sind CK7 und CK19 nachweisbar, nicht jedoch im

MPNST, S-100 und CK kann in beiden Tumoren nachweisbar sein.

• Spindelzellkarzinom

Bei einem im tiefen Weichgewebe liegenden Tumor handelt es sich in den

meisten Fällen um eine Metastase. Es sind in der Regel stärkere

Unregelmäßigkeiten und zytologische Atypien als im monophasisch-fibrösen

Synovialsarkom zu finden.

Das zuverlässigste Diagnosekriterium ist der Nachweis der für

Synovialsarkome typischen X;18-Translokation.

29

Biphasisches Synovialsarkom:

• Glandulärer MPNST

Patienten mit einem glandulären MPNST sind fast immer an einer

Neurofibromatose erkrankt. Die Tumoren wachsen in direkter Verbindung zu

einem großen Nerven.

Im Gegensatz zum Synovialsarkom liegen keine Hyalinisierungen oder

Verkalkungen vor, es fehlen herdförmige CK-und/oder EMA positive

Bereiche.

Beim MPNST sind fokal S-100 positive Zellen zu finden.

• Karzinosarkom

Bei der Abgrenzung zu diesem Tumor helfen immunhistochemische

Untersuchungen nicht weiter. Es handelt sich meist um eine Metastase eines

nicht im Weichgewebe liegenden Tumors. Das wichtigste

Unterscheidungskriterium ist auch hier wieder die spezifische Translokation

X;18 des Synovialsarkoms.

30

1.4 Immunhistochemie

Immunhistochemische Untersuchungen sind ein unverzichtbarer Bestandteil

der diagnostischen Pathologie geworden.

Besonders bei einer so heterogenen Gruppe von Tumoren ist eine eindeutige

Zuordnung zur jeweiligen Entität, und somit eine eindeutige Diagnose ohne

Immunhistochemie nur schwer möglich.

1.4.1 MIB-1

Der Nachweis des MIB-1 Antikörpers, welcher gegen das Ki-67-Antigen

gerichtet ist, erlaubt eine Beurteilung der proliferativen Aktivität eines

Gewebes.

Das Ki-67-Antigen ist ein 395 kDa-Genprodukt, welches eng mit dem

Zellzyklus assoziiert ist.

Für die hohe Spezifität des Markers spricht, daß das Genprodukt in der G0-

Phase und in allen aktiven Phasen des Zellzyklus exprimiert wird.

Cattoretti und Mitarbeiter entwickelten den paraffingängigen MIB-1 Antikörper

gegen das Ki-67-Antigen (Cattoretti et al., 1992).

1.4.2 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Der Epidermale Growth Factor Receptor (EGFR) ist ein transmembranöser

Rezeptor, und gehört wie die Herzeptin Rezeptoren HER2, HER3 und HER4

zur Gruppe der Tyrosinkinasen.

Bindet ein Ligand der EGF-Gruppe (Endothelial Growth Factor) an den

Rezeptor, wird eine Signalkaskade aktiviert, welche Gene aktiviert und den

Zellzyklus und Zelldifferenzierung beeinflusst (s. Abb.1).

EGFR spielt verschiedene Rollen bei der Tumorentstehung. Seine

Signalkaskaden nehmen Einfluß auf alle Schlüsselprozesse des

Tumorwachstums.

EGFR stimuliert die Zellteilung, reguliert die Apoptose und ein

Schnellvorgang des programmierten Zelltodes in der Embryogenese. Eine

Fehlsteuerung der Apoptose ist ein entscheidender Faktor des

Tumorwachstums. Weitere Tumorprozesse, welche durch EGFR beeinflusst

31

werden, sind die Angiogenese, Zelldifferenzierung, Zellmigration und

Metastasierung.

Bei der Tumorentstehung kommt es zu einer EGFR-Aktivierung aufgrund

einer EGFR-Genamplifikation, einer Genmutation oder durch eine

Wachstumsfaktorüberproduktion.

EGFR wird bei einer Vielzahl von Tumoren, nicht aber im angrenzenden

Normalgewebe gefunden. Unterschiedliche Tumoren zeigen eine

unterschiedliche EGFR-Expression. Ebenso gibt es Variationen der EGFR-

Expression innerhalb eines Tumors. Untersuchungen zeigen, dass die

EGFR-Expression mit dem Fortschreiten der Erkrankung zunimmt, es scheint

ein spätes Ereignis in der Tumorenstehung zu sein. Z.B. nimmt die EGFR-

Expression bei der Entstehung des Cervixkarzinoms von der Präneoplasie

stetig zu. Bei der Zervikalen Intraepithelialen Neoplasie (CIN) findet man eine

geringe EGFR-Expression, beim invasiven Cervixcarzinom eine hohe.

Einige Studien zeigen einen positiven Zusammenhang zwischen

Tumorgröße und EGFR-Expression, sowie zwischen

Lymphknotenmetastasen und EGFR-Expressionsrate. Zwischen dem Alter

der Patienten und der EGFR-Expressionsrate scheint ein negativer

Zusammenhang zu bestehen. Jüngere Patienten haben eine höhere EGFR-

Expressionsrate in ihren Tumoren. Bei einigen Tumorarten, z.B. Kopf-Hals-

Tumoren, Ovarialkarzimom, Blasen-und Ösophagus-Karzinom scheint eine

EGFR-Expression mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet zu sein

(Grandis et al., 1996). In anderen Tumoren, wie z.B. nicht kleinzelligem

Bronchialkarzinom erlaubt die EGFR-Expression keine Prognosevorhersage.

Einige Untersuchungen zeigten, dass eine hohe EGFR-Expression mit einem

geringen Ansprechen des Tumors auf Hormon-Chemo-und Radiotherapie

und somit wieder mit einer schlechteren Prognose einhergeht (Nicholson et

al., 1991).

Bisher gibt es mehrere verschiedene therapeutische Ansätze für eine EGFR-

Hemmung, z.B. Anti-EGFR-Antikörper, Tyrosinkinaseinhibitoren,

Oligonucleotide, EGFR/Liganden-spezifische Vaccine und mit radioaktiven

Isotopen oder Cytotoxinen armierte Antikörper.

32

In der vorliegenden Arbeit soll die EGFR-Expression bei seltenen

Weichgewebstumoren mit Assoziation zu Sehnen, Faszien und Aponeurosen

untersucht werden.

Insbesondere im Hinblick auf die schlechte Prognose der

Weichgewebstumoren, trotz multimodaler Therapieprinzipien, wären neue

Therapieansätze wünschenswert.

33

Abbildung 1:

Vereinfachte Darstellung des EGF-R-Signaltransduktionsweges für die Zellteilung aus: (Harari PM und Huang SM, 2000)

34

Tab. 1: Überblick über bereits auf EGFR-Expression untersuchte Tumoren

und ihre jeweilige Expressionsrate geben (Black et al., 1997).

Tumorart EGFR-Expressionsrate

Kopf-Hals-Tumore 80-100%

Nierenzellkarzinom 50-90%

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom 40-80%

Gliom 40-50%

Ovarialkarzinom 35-70%

Blasenkarzinom 31-48%

Pankreaskarzinom 30-50%

Colonkarzinom 25-77%

Mammakarzinom 14-91%

35

1.5 Zielsetzung und Fragestellung

Epitheloide Sarkome, Klarzellsarkome und Synovialsarkome sind seltene

maligne mesenchymale Tumore insbesondere mit Assoziation zu Sehnen,

Faszien und Aponeurosen.

In der neuen WHO-Klassifikation werden diese Tumoren als Neoplasien des

Weichgewebes mit „unklarer Differenzierungsrichtung“ eingeordnet, wobei

insbesondere für Synovialsarkome und epitheloide Sarkome eine epitheloide

Differenzierungsrichtung angegeben wird.

Ziel der hier vorliegenden Arbeit ist eine detaillierte Charakterisierung

hinsichtlich klinisch-pathologischer Parameter einschließlich der

Krankheitsverläufe bei einem Kollektiv von 135 Patienten.

Ein Grading von Klarzellsarkomen und epitheloiden Sarkomen nach der

Coindre-Klassifikation gilt bis zum heutigen Stand der Forschung bei

Weichgewebstumoren als eingeschränkt aussagekräftig. Somit ist eine

Prognose bezüglich des Krankheitsverlaufes im Einzellfall schwer möglich.

Insgesamt sollten folgende Fragestellungen untersucht werden:

1. Sind die erhobenen klinisch-pathologischen Parameter vergleichbar mit

anderen in der Literatur beschriebenen Kollektiven?

2. Ergibt sich eine Korrelation zwischen histologischen Parametern wie

Mitosen/Nekroseanteil und dem klinischen Verlauf?

3. Findet sich eine Korrelation zwischen Proliferationsindex (anhand der Ki-

67-Expression) und Tumorgröße/Lokalisation/Mitoseanzahl?

4. Ist ein Grading bei epitheloiden Sarkomen und Klarzellsarkomen möglich?

Ist eine Vorhersage des Krankheitsverlaufes möglich?

5. Ist eine EGF-R-Expression mit spezifischem Verteilungsmustern in

epitheloiden Sarkomen/Klarzellsarkomen /Synovialsarkomen zu belegen?

36

2 Material und Methoden

2.1 Material

In der vorliegenden Arbeit sind insgesamt 167 Weichgewebstumore von 135

Patienten untersucht worden, davon 30 Klarzellsarkome, 32 epitheloide

Sarkome und 105 Synovialsarkome.

Bei dem Kollektiv der Klarzellsarkome handelt es sich um 15 Primärtumore

und 15 Rezidivtumore bei 15 Patienten, bei den epitheloiden Sarkomen

liegen 24 Primärtumore und 8 Rezidivtumore bei insgesamt 24 Patienten vor.

Das Kollektiv der Synovialsarkome ist in 68 monophasische

Synovialsarkome und 37 Synovialsarkome vom biphasischen Typ unterteilt.

Es handelt sich dabei ausschließlich um Primärtumore.

Die Tumore wurden über einen Zeitraum von 15 Jahren (1991-2006) in der

Abteilung für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte der

Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil reseziert, die

histologischen Befunde am Institut für Pathologie der Ruhr-Universität

Bochum der Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinik Bergmannsheil

erhoben.

2.2 Untersuchungsmethoden

2.2.1 Datenerhebung

Es wurden klinisch-pathologische Daten erhoben zur Geschlechts- und

Altersverteilung, Tumorgröße und Tumorlokalisation sowie zu histologischen

Subtypen. Bei den epitheloiden Sarkomen und Klarzellsarkomen wurde eine

Bestimmung von Mitoserate und Nekroseausmaß, mit Erstellung eines

Malignitätsgrades für Weichgewebstumore anhand der Coindre-Klassifikation

durchgeführt

Informationen über Rezidive, Metastasen, krankheitsfreie Zeit,

Überlebenszeit und Therapie wurden unter anderem den Aufzeichnungen

und Krankenunterlagen der behandelnden Hausärzten und den jeweiligen

Krankenhäusern entnommen.

37

2.2.2 Konventionelle Histologie

Von den in Paraffin eingebetteten Tumoren wurden Schnittpräparate

angefertigt und mit Hilfe der HE-Färbung (Hämatoxilin-Eosin) nach

histologischem Standardprotokoll gefärbt.

2.2.3 Immunhistochemie

Im Rahmen der Untersuchung wurden Antikörper gegen folgende Antigene

verwendet:

Ki-67-Antigen (MIB1) und EGF-Rezeptor.

Färbemethode:

Die immunhistochemischen Färbungen wurden nach der APAAP-Methode

(alkalische Phosphatase-anti-alkalische Phosphatase) mit Hilfe der

entsprechenden Antikörper angefertigt.

3-4 μm dicke Schnittpräparate des in Formalin fixierten und in Paraffin

eingebetteten Gewebes wurden auf einen speziellen Kapillarobjektträger der

Firma DAKO aufgezogen. Anschliessend wurden die Präparate über Nacht

bei 37 Grad Celsius im Wärmeschrank inkubiert.

Die Schnittpräparate wurden in Xylol entparaffiniert und in einer

absteigenden Alkoholreihe (100%, 96%, 70%) rehydriert und in Tris-Puffer

(pH 7.2) gespült.

Die Präparate wurden mit den Primärantikörpern in deren jeweiligen

Gebrauchsverdünnung für 25 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die

Antikörperverdünnung erfolgte mit Hilfe eines Diluents der Firma Zytomed,

Der MiB-1 Antikörper wurde dabei auf 1:500 verdünnt.

Zwischen den einzelnen Inkubationen erfolgten mehrere Waschvorgänge mit

Puffern. Hierzu wurden Puffer aus einem Puffer-Kit der Firma DAKO (K5006)

benutzt.

Nach erneuter Spülung wurden die Präparate mit einem

Sekundärantikörper=Link (APPAP-Kit 5000, Firma DAKO, gebrauchsfertig)

25 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Bei diesem

38

Brückenantikörper handelte es sich um ein Kaninchen-Anti-Maus-

Immunglobulin.

Es erfolgte ein weiterer Spülvorgang und danach eine weitere Inkubation mit

einem APAAP-Komplex (APAAP-Kit K5000, Firma DAKO, gebrauchsfertig)

für 25 Minuten bei Raumtemperatur. Der APAAP-Komplex bestand aus

monoklonalen Maus Ig1-Antikörpern, die spezifisch an die alkalische

Phosphatase aus der Kälberdarmmukosa gebunden waren.

Es erfolgte eine Wiederholung der Schritte 5 und 6 für jeweils 10 Minuten.

Zur Farbenentwicklung wurde ebenfalls das APAAP-Kit benutzt. Beim

Chromogen-Substrat handelte es sich um Neufuchsin. Die Inkubationszeit

betrug 4x5 Minuten, wobei zwischendurch Spülvorgänge mit Tris-Puffer

stattfanden.

Die Gegenfärbung erfolgte in Mayers-Hämatoxylin für 2 Minuten.

Anschließend wurden die Präparate in Wasser für 2 Minuten gebläut und

danach für weitere 2 Minuten in Tris-Puffer verbracht. Durch die aufsteigende

Alkoholreihe wurden die Präparate daraufhin dehydriert, bevor sie über Xylol

mit Eukitt oder Eindeckfolie (Eindeckautomat, Firma Vogel) abgedeckt

wurden.

Für den Nachweis einer EGFR-Expression wurde das DAKO EGFR

pharmDx Kit in folgenden Arbeitsschritten angewendet:

Applikation der Proteinkinase K und Inkubation für 5 Minuten

Applikation des Peroxidase-Blockes und Inkubation für 5 Minuten

Aufbringen des Primärantikörpers und Inkubation für 30 Minuten

Aufbringen des markierten Polymers HRP und Incubationfür 30 Minuten

Aufbringen des Substrat-Chromogens und Inkubation für 10 Minuten

Die Auswertung der nach den Prinzipien der konventionellen Histologie und

der Immunhistochemie gefärbten Präparate erfolgte mit einem

Lichtmikroskop (Axioskop, Carl-Zeiss, Jena). Die Abbildungen wurden mit

Hilfe einer CCD-Kamera (HV-C20 M, Hitachi Denshi Ltd., Japan) angefertigt

39

und mit Hilfe eines Bildbearbeitungsprogrammes (Diskus V4.20, Technisches

Büro Hilgers, Königswinter) am Computer bearbeitet.

2.2.4 Auswertung

Die Auswertung der histologischen Schnitte erfolgte mit Hilfe des

Lichtmikroskopes. Die Tumoren wurden dabei komplett durchgemustert,

repräsentative Areale ausgewählt und fotografiert.

Zur immunhistochemischen Auswertung wurden bei jedem Tumorschnitt

mindestens 15 hpfs (hpf = high power fields, hochvergrößertes Gesichtsfeld)

bei 250-facher Vergrößerung ausgezählt, sofern die Präparate ausreichend

groß waren, wurden 50hpfs bei 250-facher Vergrößerung ausgezählt. Bei der

Auszählung wurde zwischen Hotspots (Areale mit im Vergleich zur

Umgebung deutlich stärkerer Aktivität) und Non-Hotspots unterschieden. Bei

der Einteilung wurde ein Score zur Ki-67-Expression (Choong et

al.,1994/1995) verwendet. Dabei wurde das Verhältnis von markierten zu

nicht markierten Zellen berücksichtigt (siehe Ergebnistabellen).

40

3 Ergebnisse

3.1 Geschlechtsverteilung bei den Primärtumoren

Unter den insgesamt 135 Patienten sind 68 Frauen und 67 Männer. Die

genauere Aufschlüsselung nach der jeweiligen Tumorart kann der Grafik

entnommen werden.

05

10152025303540

Klarzellsarkom epitheloides Sarkom monophasischesSynovialsarkom

biphasischesSynovialsarkom

weiblichmännlich

Abbildung 2: Geschlechtsverteilung bei den Primärtumoren

3.2 Altersverteilung und Geschlechtsverteilung der Tumore

3.2.1 Alters- und Geschlechtsverteilung: Epitheloides Sarkom

Das Alter der Patienten bei Erstdiagnose eines epitheloiden Sarkoms liegt

zwischen 15 und 69 Jahren (Median: 21). 17 Patienten sind männlich, 6

weiblich.

3.2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung: Klarzellsarkom

Bei den Klarzellsarkomen reicht das Alter der Patienten bei Erstdiagnose der

Tumoren von 13 bis 79 Jahre (Median: 39). Davon sind 7 Patienten weiblich

und 8 männlich.

41

3.2.3 Alters- und Geschlechtsverteilung: Synovialsarkom

Bei der Erstdiagnose eines monophasischen Synovialsarkoms liegt das

Patientenalter zwischen 6 und 80 Jahre (Median: 36, Mittelwert: 39,6), es

handelt sich um 37 Frauen und 31 Männer. Bei der Erstdiagnose eines

biphasischen Synovialsarkoms hingegen reicht das Patientenalter von 17 bis

76 Jahre (Median: 38, Mittelwert: 39,8), davon sind 19 Patienten männlich

und 18 Patienten weiblich.

3.3 Tumorgrößen

Die vorliegenden Tumoren wurden anhand ihrer Größe in zwei Gruppen

eingeteilt. Als Grenzwert wurde eine Größe bis 5 cm für die 1. Gruppe

angenommen, da diese Größe in der Literatur als Grenzwert für einen

schlechteren Krankheitsverlauf gilt (Russel et al., 1977).

Bei 119 der untersuchten Tumoren ist eine genaue Tumorgröße bekannt,

hieraus ergibt sich folgende Einteilung:

3.3.1 Tumorgrößen: Epitheloides Sarkom

Bei den epitheloiden Sarkomen lag die Tumorgröße zwischen 1 cm und 26

cm, in einigen Fällen lagen nur Gewebeproben vor.

Median 4,25 cm und Mittelwert 6,6 cm.

Epitheloide Sarkome bis 5 cm Größe: 12/32

Epitheloide Sarkome über 5 cm Größe: 10/32

Bei 10 Tumoren lag keine Größenangabe vor.

3.3.2 Tumorgrößen: Klarzellsarkome

Bei den Klarzellsarkomen lag die Tumorgröße zwischen 1,2 cm und 7 cm, in

einigen Fällen lagen nur Gewebeproben vor.

Median 2,5cm und Mittelwert 2,8 cm.

Klarzellsarkome bis 5 cm Tumorgröße: 18/30

Klarzellsarkome über 5 cm Tumorgröße: 3/30


42

3.3.3 Tumorgrößen: Synovialsarkom

Bei den Synovialsarkomen lag die Tumorgröße zwischen 1 cm und 17,9 cm,

in einigen Fällen lagen nur Gewebeproben vor.

Median der Tumorgrößen beim monophasisch-fibrösen Typ: 5,5 cm.

Median der Tumorgrößen beim biphasischen Typ: 5,5 cm.

Biphasische Synovialsarkome bis 5 cm: 10/37

Biphasische Synovialsarkome über 5 cm: 22/37


Monophasische Synovialsarkome bis 5 cm: 23/68

Monophasische Synovialsarkome über 5 cm: 24/68


43

3.4 Lokalisation der Tumoren

46 der insgesamt 167 Tumoren waren an der oberen Extremität zu finden,

101 an der unteren Extremität. Bei 20 Tumoren waren keine Angaben zur

Lokalisation vorhanden. Eine genauere Aufschlüsselung der Lokalisationen

der jeweiligen Tumorart sind den Schemata zu entnehmen:


Abbildung 2: Tumorlokalisation des epitheloiden Sarkoms

44


Abbildung 4: Tumorlokalisation des Klarzellsarkoms

45


Abbildung 5: Abbildung 6:

Tumorlokalisation Tumorlokalisation

des monophasischen des biphasischen

Synovialsarkoms Synovialsarkoms

46

3.5 Malignitätsgrad

Für das Patientenkollektiv der Berufsgenossenschaftlichen

Kliniken Bergmannsheil ergaben sich folgende Verteilungen des

Malignitätsgrades:

3.5.1 Grading: Epitheloides Sarkom

Für insgesamt 32 epitheloide Sarkome konnte ein Grading durchgeführt

werden.

G1: 0/32

G2: 15/32

G3: 17/32

3.5.2 Grading: Klarzellsarkom

Für insgesamt 30 Klarzellsarkome konnte ein Grading durchgeführt werden.

G1: 2/30

G2: 19/30

G3: 9/30

47

3.5.3 Grading: Synovialsarkom

Insgesamt konnte bei 50 Synovialsarkomen ein Grading vorgenommen

werden:

Monophasisches Synovialsarkom:

G1: 0/29

G2: 18/29

G3: 11/29

Biphasisches Synovialsarkom:

G1: 1/21

G2: 13/21

G3: 7/21

3.6 Krankheitsverlauf / Lokalrezidive und Metastasen


Bei 10 von 20 Patienten mit einem epitheloiden Sarkom (= 50%) entwickelte

sich im Beobachtungszeitraum ein Rezidiv, frühestens nach 2 Monaten,

spätestens nach 49 Monaten.

Ein Patient entwickelte 5 Rezidive,

4 der Patienten entwickelten jeweils 2 Rezidive.

Bei 5 der Patienten des Kollektives (= 25%) entwickelten sich Metastasen,

frühestens nach einem Monat, spätestens nach 24 Monaten.

Bei 3 der Patienten kam es zuvor zu einem Rezidiv (= 15% des Kollektives).


Bei sechs von 13 Patienten mit einem Klarzellsarkom (= 46,2%) entwickelte

sich im Untersuchungszeitraum ein Rezidiv, frühestens 12 Monate,

spätestens 118 Monate nach der Erstdiagnose.

Bei einem Patienten entwickelten sich 7 Rezidive, zwei der Patienten

entwickelten jeweils 4 Rezidive, ein Patient entwickelte 2 Rezidive.

48

Bei 4 der 13 Patienten (= 30,8%) entwickelten sich Metastasen, frühestens

12 Monate nach der Erstdiagnose, spätestens nach 208 Monaten. Bei allen

Patienten mit einer Metastase kam es zuvor zu einem Lokalrezidiv.


Insgesamt entwickelten 38 Patienten mit einem Synovialsarkom Metastasen.

Biphasische Synovialsarkome:

15 der Patienten mit einem biphasischen Synovialsarkom (=40,5%)

entwickelten im Untersuchungszeitraum ein Rezidiv, zwei Patienten hiervon

entwickelten 3 Rezidive, 3 Patienten jeweils zwei Rezidive.

Monophasische Synovialsarkome:

23 der Patienten mit einem monophasischen Synovialsarkom entwickelten im

Untersuchungszeitraum ein Rezidiv (=33,8%), davon entwickelten sich bei 6

Patienten jeweils zwei Rezidive, bei einem Patienten insgesamt 3 Rezidive.

49

3.7 Histologisches Erscheinungsbild

3.7.1 Histologisches Erscheinungsbild : Epitheloides Sarkom

Das histologische Bild der untersuchten epitheloiden Sarkome war

charakterisiert durch häufig in kleineren, nodulären Arealen gelagerte

epitheloide Tumorzellen mit teils in der Übersicht granulomartigem

Wachstumsmuster mit zentraler Nekrose (Abb. 7).

Die epitheloiden, oft polygonalen Tumorzellen ließen zumeist ein deutlich

eosinophiles Zytoplasma mit teils vesikulären, teils hyperchromatischen

Kernen erkennen (Abb. 8 und 9).

Neben epitheloiden fanden sich Übergänge in eher spindelige Tumorzellen.

Bei der großzelligen Variante, dem sogenannten großzelligen, „proximalen“

epitheloiden Sarkom fanden sich große, polygonale Tumorzellen mit

praktisch ausschließlich vesikulären Kernen und vermehrter Zelldissoziation,

ohne spindelige Anteile.

Immunhistochemisch zeigten die epitheloiden Sarkome eine Koexpression

von Keratin und/oder EMA und Vimentin (Abb. 8).

50

Abb. 7: Histologie epitheloides Sarkom (1)

a: granulomartige Tumorzellanordnung und zentrale Nekrose

b: epitheloide neben mehr plump-ovalären bis spindeligen Tumorzellen im

epitheloiden Sarkom

c: polygonale epitheloide Tumorzellen mit paranukleären eosinophilen, teils

rhabdoid-ähnlichen Zytoplasmastrukturen als Korrelat für

Intermediärfilamente

d: starke zytoplasmatische Keratinexpression der Tumorzellen

51

Abb. 8: Histologie epitheloides Sarkom (2)

a: stärkere zytologische Pleomorphie mit teils plump epitheloiden, teils mehr

spindeligen Tumorzellen, deutliche Kernatypie. Zentral atypische Mitose

b: mitotische Aktivität (Pfeile) im epitheloiden Sarkom

c: neurale Ausbreitung eines epitheloiden Sarkoms: Erhaltene

Neurofaszikelstrukturen (Einzelpfeile), im Nerven straßenförmige

Tumorausbreitung (Doppelpfeile)

52

d: stärkere Vergrößerung aus C: Straßenförmig angeordnete Tumorzellen

(Doppelpfeile) mit Ausbreitung in einem Nerven. Erhaltene Nervenfasern:

Doppelpfeile

e: starke Keratin-Expression

f: starke Vimentinexpression im epitheloiden Sarkom

53

Abb.9: Histologie epitheloides Sarkom (3)

a: Lymphknotenmetastase eines epitheloiden Sarkoms: Tumorinfiltrate

überwiegend im Randsinusbereich, zentral erhaltener sekundärer

Lymphfollikel

b: stärkere Vergrößerung aus a: Obere Bildhälfte mit originären Lymphozyten

des Lymphknotens, in der unteren Bildhälfte epitheloide Tumorzellen mit

vesikulären Kernen und prominenten Nukleolen

c: proximale (großzellige) Variante des epitheloiden Sarkoms: Große

Tumorzellen mit esinophilem Zytoplasma, vesikuläre Kerne und deutliche

Nukleolen

d: Epitheloides Sarkom mit mehr spindeligen Tumorzellen.

Hämosiderineinlagerungen (linke Bildhälfte) und Tumornekrose (rechte

Bildhälfte)

54

3.7.2 Histologisches Erscheinungsbild: Klarzellsarkom

Die untersuchten Klarzellsarkome waren durch häufig ballenartig gelagerte

Tumorzellkomplexe mit vesikulären Kernen und deutlichen Nukleolen, teils

ähnlich dem histologischen Erscheinungsbild der Melanome (Abb.10 und

11).

Es fanden sich häufig fibröse, septenartige Bindegewebszüge innerhalb des

Tumors, auch Riesenzellen waren nachweisbar. Immunhistochemisch war

eine Expression von S100 und HMB-45 (melanozytärer Marker) typisch

(Abb.13).

Makroskopisch imponiert ein weiß nodulärer Tumor mit weißer Schnittfläche

und Einblutungen (Abb. 10).

55

Abb. 10: Histologie Klarzellsarkom (1)

a. Makroskopisches Bild eines Klarzellsarkoms, Schnittfläche

56

b: typische Histologie des Klarzellsarkoms mit ballenförmig gelagerten

Tumorzellen mit relativ hellem Zytoplasma, vesikuläre Kerne mit prominenten

Nukleolen

c: ballenförmige Lagerung von Tumorzellen mit kleinen Bindegewebssepten,

mehrkernige Tumorzelle (rechter Bildrand)

d: starke zytoplasmatische und nukleäre S-100 Expression im Klarzellsarkom

e: starke zytoplasmatische Markierung mit dem Antikörper HMB-45

57

Abb. 11: Histologie Klarzellsarkom (2)

a: Klarzellsarkom mit teils vesikulären, teils stärker hyperchromatischen

Tumorzellen

b: regressiv veränderte Tumorzellen eines Klarzellsarkoms bei

hämorrhagischer Dissoziation: deutliche Zellhyperchromasie ohne vesikuläre

Kerne

c: Klarzellsarkom mit charakteristischen vesikulären Kernen und

prominenten, eosinophilen Nukleolen sowie zentraler mehrkerniger

Riesenzelle

d: Proliferationsaktivität (Ki-67) im Klarzellsarkom, dargestellt mit dem

Antikörper MiB-1

58

3.7.3 Histologisches Erscheinungsbild: Synovialsarkom

Im vorliegenden Kollektiv ließen sich 33,7% biphasische Synovialsarkome

von 63,4% monophasischen Synovialsarkomen unterscheiden.

In 2,9% lag der schlecht differenzierte (undifferentiated) Typ mit überwiegend

runden, kleinen Tumorzellen (dieser wurde bei deutlichem Überwiegen der

kleinzelligen Komponente angegeben) vor.

Der in der Literatur beschriebene rein epitheliale Subtyp mit großen,

epitheloiden Tumorzellen konnte in dem hier vorliegenden Untersuchungsgut

nicht identifiziert werden (Abb. 15).

Mikroskopische Ergebnisse monophasisches Synovialsarkom

Die untersuchten Tumoren wiesen zum Teil ein sehr unterschiedliches

Erscheinungsbild auf. Es fanden sich große, solide Tumoren mit großen

zystischen Strukturen oder ohne Zysten, aber auch zerklüftete Tumoren

unterschiedlicher Größe mit nekrotischen Arealen aller Größen mit und ohne

Einblutungen. Manche Tumoren bestanden aus mehreren ballenartig

zusammengelagerten Tumornestern, mit oder ohne Bindegewebe. Zwei der

untersuchten Tumoren wiesen eine palisadenartige Anordnung der Zellen

auf, ähnlich dem Bild eines Nervenscheidentumors. Zwei weitere der

Tumoren wiesen ein für Synovialsarkome untypisches pflanzenzellartiges

Erscheinungsbild der Zellen auf.

Bei den Tumoren fielen jeweils epithelartige, runde Zellen, sowie

Spindelzellen mit unterschiedlichem Verteilungsmuster auf. In fast allen

Tumoren überwog die spindelzellige Variante, diese war von wenigen

Rundzellen durchsetzt. In neun der untersuchten Tumoren waren deutlich

mehr rundzellige Anteile zu finden, 3 dieser Tumoren waren dem

rundzelligen, schlecht differenzierten Synovialsarkomtyp zuzuordnen.

Die MIB-1-Expression fiel unterschiedlich stark aus. Es traten Tumoren mit

einer sehr hohen Expression von über 25%, jedoch auch Tumoren ohne eine

MIB-1 Expression auf.

Bei einigen Tumoren waren Hotspotareale deutlich zu erkennen, bei anderen

fand sich eine gleichmäßige Verteilung der MIB-1-Expression.

59

Wie die MIB-1-Expression, fiel auch die Keratin und EMA-Expression sehr

unterschiedlich aus. Es fanden sich Tumoren ohne jegliche Keratin-und

EMA-Expression, aber auch Tumoren mit starker Expression eines oder

beider immunhistochemischen Färbungen. Insgesamt fiel eine stärkere EMA-

Expressionsrate in den spindelzelligen Anteilen auf, die Keratinexpression

war insgesamt stärker in den rundzelligen Anteilen.

Mikroskopische Ergebnisse biphasisches Synovialsarkom

Das Erscheinungsbild der untersuchten biphasischen Synovialsarkome war

wie bei dem der monophasischen Synovialsarkome sehr unterschiedlich. Es

traten solide Tumoren mit einer deutlichen Trennung der beiden

Zellkomponenten auf: Nester von epithelartigen, runden Zellen, durch

Spindelzellzüge voneinander abgegrenzt, aber auch weniger deutliche

Muster. Einige Tumoren waren durch Bindegewebe zum gesunden Gewebe

deutlich abgegrenzt. Einige wuchsen diffus in das gesunde Gewebe ein, das

Muster der Gefäßverteilung erschien häufig hämangioperizytomartig. Im

Gegensatz zu den monophasischen Synovialsarkomen fanden sich fast

keine zystische Strukturen, dafür häufig Verkalkungen. Einige Tumoren

wiesen Nekrosen mit und ohne Einblutungen auf, einige

Entzündungsreaktionen.

Die Keratin und EMA-Expression fiel unterschiedlich stark, insgesamt jedoch

in den rundzelligen Arealen deutlich stärker aus. Konnten im Tumor die

Zellkomponenten deutlich in epitheliale und fibrös/spindelzellige Areale

abgegrenzt werden, ließ sich dort auch ein Verteilungsmuster bezüglich der

MIB-1-Expression erkennen: In diesen Tumoren war die MIB-1-

Expressionsrate in den epithelialen Arealen deutlich stärker. Die

spindelzelligen Areale wiesen eine geringere oder keine MIB-1-Expression

auf (Abb. 15).

Makroskopisch imponiert jeweils ein bräunlich/beiger Tumor mit weißlichen

bis hellgelben stippchenartigen Herden (Abb. 12).

60

Abb.12: Makroskopisches und radiologisches Erscheinungsbild des Synovialsarkoms

A: Synovialsarkom mit Lokalisation in der Oberschenkelmuskulatur:

bräunlich-beiger Tumor mit weißlichen bis hellgelben, stippchenartigen

Herden der Schnittfläche, korrespondierend zu kleinen Verkalkungen

61

B: Korrespondierendes konventionelles Röntgenbild des Tumors aus A:

Verkalkungen im Weichteilmantel des Oberschenkels

C: Kernspintomogramm des Tumors aus A und B

62

Abb. 13: Histologie Synovialsarkom (1) a: Biphasisches Synovialsarkom mit epithelialer Komponente und

spindelzelliger fibröser Komponente: Tubulo-glanduläre Strukturen der

epithelialen Komponente mit intraluminalem eosinophilem Präzipitat

b: Proliferationsaktivität (Ki-67) im biphasischen Synovialsarkom, dargestellt

mit dem Antikörper MiB-1: Stärkere proliferative Aktivität in der epithelialen

Komponente (Einzelpfeile) im Vergleich zur spindelzelligen Komponente

(Doppelpfeil)

c: Biphasisches Synovialsarkom mit starker Keratinexpression in der

epitheloiden Komponente

d: Biphasisches Synovialsarkom mit starker EMA-Expression der epithelialen

Komponente bei vergleichsweise nur geringer Expression in der

spindelzelligen Komponente

63

3.8 MIB-1 Expression

In der vorliegenden Arbeit wurden 30 Klarzellsarkome und 32 Epitheloide

Sarkome auf MiB-1-Expression untersucht. In lediglich vier Fällen (davon 3

Klarzellsarkome und ein Epitheloides Sarkom) zeigte sich keine MiB-1

Expression. Die meisten der vorliegenden Tumoren (48 Tumoren= 77,4%)

wiesen eine MiB-1 Expressionsrate >10% und <25% auf.

3.8.1 MiB-1 Expression in Abhängigkeit von der Tumorgröße

Zwischen Tumorgröße und MiB-1 Expression konnte kein Zusammenhang

festgestellt werden.

3.8.2 MiB-1 Expression in Korrelation zum Tumorgrading

Zwischen dem Tumorgrading und der MiB-1 Expressionsrate bestand in der

vorliegenden Untersuchung eine positive Korrelation.

Höher maligne Tumoren wiesen dabei eine höhere MiB-1-Expressionsrate

auf als niedriger maligne. Aufgrund der niedrigen Fallzahl war keine

statistische Aussage möglich.

Folgende Verteilungen der MiB-1-Expression in Abhängigkeit vom Grading

ergeben sich:

Klarzellsarkome G1 (2 Tumoren):

Weder in Hotspot-Bereichen noch in Non-Hotspotbereichen ist eine MiB-1-

Expression vorhanden.

Klarzellsarkome G2 (19 Tumore):

<10% MiB-1 positive Zellen : 1 Tumor = 5,3%

>10%<25% MiB-1 positive Zellen: 16 Tumore = 84,2%

>25% MIB-1 positive Zellen: 2 Tumore = 10,5%

64

Klarzellsarkome G3 (9 Tumore):

<10% MiB-1 positive Zellen: 0 Tumore

>10%<25% MiB-1 positive Zellen : 6 Tumore= 67%

>25% MiB-1 positive Zellen: 3 Tumore= 33%

Unter den epitheloiden Sarkomen ist kein Tumor mit einem Grading von 1

vorhanden.

epitheloides Sarkom G2 (14 Tumore):

<10% MiB-1 positive Zellen: 5 Tumore = 35,7%

>10%<25% MiB-1 positive Zellen: 6 Tumore = 42,9%

>25% MiB-1 positive Zellen: 3 Tumore = 21,4%

epitheloides Sarkom G3 (16 Tumore):

<10% MiB-1 positive Zellen: 0 Tumore

>10%<25% MiB-positive Zellen: 3 Tumore = 18,75%

>25% MiB-positive Zellen: 13 Tumore = 81,3%

65

3.8.3 Tab: 2 Ergebnistabelle: Epitheloides Sarkom

Primärtumor(P)

Rezidiv(R)

Metastase(M)

Tumorgröße

(max.

Ausdehnung)

In einigen Fällen

nur

Gewebeproben

(PE)

Grading

nach

Coindre

Mitosen

0 Mitosen=0

1-9 M=1

10-19M=2

>20Mitosen=3

Nekrosen

0 Nekrosen=0

<50%N=1

>50%N=2

MIB-1

1.Zahl=Hotspot

2.Zahl= Non-Hotspot

0=MiB-1 neg

<25%MiB-1=1

>25%MiB-1=2

Non-

Hotspot<oder>10%

R 4 cm G2 1 1 1/1

R 4,5 cm G3 2 1 2/2

P 0,3 cm (PE) G3 1 2 0/1

R 8,5 cm G2 1 1 1/2

R 1,3 cm G3 0 2 0/0

R 1cm G2 1 0 0/1

P 0,8 cm (PE) G2 1 2 2/1

R 1,3 cm G3 3 2 1/1

P 17 cm G3 2 2 2/1

P 3,5 cm G3 3 2 2/2

R 1,8 cm G2 1 0 1/1

P unbekannt G2 0 1 2/2

R unbekannt G3 2 2 2/1

P 19 cm G3 2 1 2/1

R 15 cm G3 2 2 2/1

P 8 cm G3 3 1 2/1

M 5 cm G3 2 2 2/2

R 1,4 cm G2 1 1 0/1


P 3,5 cm G2 1 1 1/1

P 3,6 cm G2 1 0 0/1

P 0,1 cm (PE) G2 1 0 0/0

P 6.7 cm G2 2 1 1/2



R Unbekannt G2 1 1 2/1

P 26 cm G3 2 1 2/1

P 5,2 cm G3 2 1 2/2

P 5,5 cm G3 2 1 1/2


66

3.8.4 Tab 3: Ergebnistabelle: Klarzellsarkom

Primärtumor(P)

Rezidiv(R)

Metastasi(M)

Tumorgröße

max.Ausdehnung

in einigen Fällen

nur

Gewebeproben

(PE)

Grading

nach Coinde

Mitosen

0 Mitosen=0

1-9 M=1

10-19M=2

>20M=3

Nekrosen

Keine

Nekrose=0

<50% N=1

>50% N=2

MIB-1

1.Zahl=Hotspot

2.Zahl=Non-Hot

Hotspot

0=MiB-1 neg

<25%MiB-1=1

>25%MiB-1=2

Non-Hotspot

<oder>10%



R 0.6 cm (PE) G2 1 1 1/1

M unbekannt G2 1 1 1/1

P 1,4 cm G2 1 1 1/0

R 0,7 cm (PE) G3 2 1 2/1

R 1,6 cm G3 2 1 1/1

P 0,4 cm (PE) G3 2 1 1/1

M unbekannt G3 2 1 1/1

P 4 cm G2 1 0 1/0

R 4,6 cm G2 1 0 1/0


R 7,1 cm G2 2 0 2/1

R 5 cm G2 1 1 1/1

P 1,8 cm G2 1 1 1/1

R 2,5 cm G3 1 2 1/1

R 2,7 cm G3 2 1 2/1

R 1,2 cm G3 2 1 2/1

P 5 cm G1 0 0 0/0

P 0,1 cm (PE) G1 0 0 0/0

P 2,5 cm G2 2 0 2/1

P 5 cm G3 2 1 1/1

M 3 cm G3 3 1 1/1

P 2,3 cm G2 1 1 1/1

R 2,5 cm G2 1 1 1/1

P 2,3 cm G2 1 1 1/2

P 3,8 cm G2 1 0 0/1

P 2,5 cm G2 1 0 1/1

R 2,5 cm G2 1 1 1/1

P 2,3 cm G2 1 1 1/2

67

3.9 EGF-R-Expression


Es wurden exemplarisch 2 epitheloide Sarkome auf eine EGF-R-Expression

untersucht. Beide Tumoren zeigten eine deutliche EGF-R-Expression (Abb.

15).


4 Klarzellsarkome wurden auf eine EGF-R-Expression untersucht. Keiner der

Tumoren zeigte eine EGF-R-Expression (Abb. 14 und 15).


22 Synovialsarkome wurden auf eine EGF-R-Expression untersucht, davon 9

monophasisch-fibröse und 13 biphasische Synovialsarkome.

96% der untersuchten Synovialsarkome wiesen eine EGF-R-Expression auf.

In 59% der Tumoren war eine starke immunhistochemische EGF-R-

Expression mit membranöser Lokalisation nachzuweisen.

Auffällig war insbesondere das Verteilungsmuster der EGF-R Expression in

biphasischen Synovialsarkomen:

In nahezu allen Fällen fand sich eine starke Immunreaktivität in der fibrösen

Komponente, wobei in der epitheloid differenzierten Komponente weitgehend

keine EGF-R-Expression zu erkennen war.

68

Abbildung 14: EGF-R-Expression im Synovialsarkom

a: Biphasisches Synovialsarkom: stark positive membranöse EGF-R

Expression ausschließlich in der fibrösen Tumorkomponente

b: Übersicht mit positiver fibröser und negativer epithelialer Komponente

c: Schlauchförmige fibröse Tumorkomponenten mit stark positiver EGF-R-

Expression

d: Stärkere Vergrößerung der Zellkomplexe mit membranöser EGF-R-

Lokalisation

96% aller untersuchten Synovialsarkome zeigten eine positive EGFR-

Expression unterschiedlicher Ausprägung. In 59% war eine starke

Expression mit membranöser Lokalisation nachzuweisen.

69

Abbildung 15: EGF-R-Expression im epitheloiden Sarkom und im Synovialsarkom

a: Epitheloides Sarkom: im oberflächlichen Weichgewebe gelegene

Tumorinfiltrate, positive endogene Kontrolle der Epidermis

b: Epitheloides Sarkom, stärkere Vergrößerung: membranöse EGF-R-

Lokalisation

c+d: Biphasisches Synovialsarkom: stark positive EGF-R-Expression in

spindelzelliger Tumorkomponente, negative Reaktion in epithelialer

Komponente

70

4 Diskussion

4.1 Geschlechtsverteilung


Bezüglich des Geschlechts scheint laut Literatur keine eindeutige

Bevorzugung vorzuliegen: Die Geschlechtsverteilungen der an einem

epitheloiden Sarkom erkrankten Personen variiert von Kollektiv zu Kollektiv

(Callister et al., 2001). In dem hier untersuchten Kollektiv sind hingegen

deutlich mehr männliche Personen als weibliche erkrankt: 18 Männer : 6

Frauen.


Die Geschlechtsverteilung der an einem Klarzellsarkom erkrankten Personen

variiert von Kollektiv zu Kollektiv, jedoch wird in einigen Kollektiven eine

Bevorzugung des weiblichen Geschlechts angegeben (s.u.).

In dem hier vorliegenden Kollektiv der Klarzellsarkome läßt sich keine

Geschlechtsbevorzugung ableiten: Es erkrankten 7 Frauen und 8 Männer.


An dem Subtyp des monophasischen Synovialsarkomes erkrankten im

Bergmannsheilkollektiv 37 Frauen und 31 Männer.

An den biphasischen Synovialsarkomen erkrankten 18 Frauen und 19

Männer, somit liegt keine Geschlechtsbevorzugung vor.

Gleiche Verhältnisse findet man bei den in der Literatur vorhandenen

Kollektiven: Machen et al. untersuchten insgesamt 34 Tumoren, davon 15

Synovialsarkome bei weiblichen Patienten und 19 Synovialsarkome bei

Männern (Machen et al., 1999), bei Folpe et al. und Singer et al. überwog

das weibliche Geschlecht (Folpe et al., 1998, Singer et al., 1996).

71

4.2 Altersverteilung


Übereinstimmend mit der Literatur liegt in dem hier untersuchten Kollektiv der

Epitheloiden Sarkome eine große Altersspanne bei Erstdiagnose vor (15-57

Jahre), im Vergleich zu anderen Kollektiven liegt jedoch eine geringere

Alterspanne vor: Callister et al. : 3-72 Jahre (Callister et al., 2001), Bos et al.:

8-80 Jahre (Bos et al., 1988). Das Erkrankungsmaximum liegt in allen

Kollektiven im jungen Erwachsenenalter.


Ähnliche Verhältnisse liegen bei den Klarzellsarkomen vor.

Eckard et al. untersuchten 27 Klarzellsarkome bei 18 Frauen und 9 Männern

von 9-57 Jahren und einem Durchschnittsalter von 26 Jahren bei den Frauen

und 33 Jahren bei Männern. Deenik et al. untersuchten 30 Tumore bei 16

Männern und 14 Frauen von 9-68 Jahren (Deenik et al., 1999), das

Durchschnittsalter betrug bei seinem Kollektiv 30,8 Jahre. Lucas et al.

untersuchten 35 Tumore an der Mayo-Klinik (Lucas et al. 1992), in seinem

Kollektiv überwiegt das weibliche Geschlecht gegenüber dem männlichen

(1.5:1), das Durchschnittsalter liegt bei 30 Jahren, die Altersspanne reicht

von 10-64 Jahre.

In dem größten bisher untersuchten Kollektiv von Klarzellsarkomen des

Armed Forces Institute of Pathology wurden 141 Klarzellsarkome bei 66

Männern und 75 Frauen untersucht (Chung et al., 1983). Das Alter reichte

von 7-83 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 27 Jahren.

In der hier vorliegenden Arbeit wurden 30 Klarzellsarkome bei 15 Patienten,

davon 7 Frauen und 8 Männer untersucht, eine Geschlechtsbevorzugung

lässt sich somit für das Bergmannsheilkollektiv nicht feststellen. Die

Altersspanne lag zwischen 13 und 79 Jahren, mit einem Median von 39

Jahren und ist somit vergleichbar zu den anderen Patientenkollektiven.

Zito et al. beschrieben einen Zusammenhang zwischen Patientenalter und

Prognose der Erkrankung (Zito et al., 1984), andere Autoren fanden diesen

Zusammenhang nicht (El-Naggar et al., 1990, Brodsky et al., 1992). Auch in

dem hier vorliegendem Kollektiv konnte dieses nicht bestätigt werden.

72


Bei den monophasischen Synovialsarkomen lag das Patientenalter bei

Erstdiagnose zwischen 6 und 80 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 39,6

Jahren.

Bei den biphasischen Synovialsarkomen lag das Alter der Patienten bei

Erstdiagnose zwischen 17 und 75 Jahren, das Duchschnittsalter lag bei 38

Jahren.

Machen et al. unterschieden nicht zwischen monophasischem und

biphasischem Typ (Machen et. al., 1999). Das Durchschnittsalter des von

Ihnen untersuchten Kollektives lag bei 36 Jahren, die Altersspanne reichte

ähnlich wie bei dem hier vorliegendem Kollektiv von 11-82 Jahren.

4.3 Tumorgrößen

Ebenso wie die in der Literatur untersuchten Kollektive, weist auch das hier

untersuchte Kollektiv eine große Variabilität der Tumorgrößen auf.


Das kleinste epitheloide Sarkom des Bergmannsheil Kollektives weist einen

Durchmesser von 1 cm auf, das größte epitheloide Sarkom 26 cm.

In den bisher in der Literatur vorhandenen Untersuchungen waren keine

genauen Tumorgrößen angegeben, lediglich Größenkategorien von unter

5 cm und über 5 cm, oder es handelte sich um einzelne Fallbeschreibungen.


Bei den Klarzellsarkomen finden sich ähnliche Tumorgrößen: 1,2 cm

Durchmesser weist das kleinste untersuchte Klarzellsarkom auf, 13 cm das

größte Klarzellsarkom des hier untersuchten Patientenkollektives. Im

Vergleich dazu fanden sich in dem von Deenik et al. untersuchten Kollektiv

Tumorgrößen von 2-14,4 cm (Deenik et al., 1998), im Kollektiv von Lucas et

al. fanden sich Tumorgrößen von 1-14,5 cm (Lucas et al., 1992).

73


Bei den untersuchten monophasischen Synovialsarkomen ist der kleinste

Tumordurchmesser 0,8 cm, der größte 17,9 cm, bei den biphasischen

Synovialsarkomen 1 cm und 17 cm. Das kleinste von Machen et al.

untersuchte Synovialsarkom hat einen Durchmesser von 1,2 cm, das größte

16 cm, wobei keine Unterteilung zwischen monophasischem und

biphasischem Synovialsarkom vorgenommen wurde (Machen et al., 1999).

Der Median der Tumorgröße lag bei 6 cm.

4.4 Lokalisation der Tumoren

Übereinstimmend mit der Literatur finden sich die in dieser Arbeit

untersuchten Weichgewebstumore überwiegend an den Extremitäten.


In der Literatur findet man unterschiedliche Angaben zur Lokalisation der

epitheloiden Sarkome.

Übereinstimmend mit Bos et al. (Bos et al., 1988) überwiegt bei dem hier

untersuchten Kollektiv der epitheloiden Sarkome als Lokalisation die obere

Extremität, hier finden sich 75% der Tumoren.

Im Vergleich zu den anderen Kollektiven findet sich im Bergmannsheil-

Kollektiv jedoch kein Tumor an den Fingern.

Auffällig ist ein Tumor („proximaler Typ“) fern der Extremitäten, im

Damm/Leistenbereich. Für den proximalen Typ des epitheloiden Sarkoms ist

diese Loklaisation charakteristisch.

Im Gegensatz zum Bergmannsheil-Kollektiv und dem Mayoklinik-Kollektiv

traten im Kollektiv von Callister (Callister et al., 2001) die epitheloiden

Sarkome in gleicher Häufigkeit im Bereich der oberen und unteren Extremität

auf, jedoch fanden sich ebenso häufig Tumoren im Bereich des Rumpfes.

74


Bei den Klarzellsarkomen des Bergmannsheilkollektives finden sich 75% der

Tumoren an der unteren Extremität, 25% an der oberen Extremität, keiner

der Tumoren ist an anderen Lokalisationen zu finden. Im Vergleich dazu

waren im Kollektiv von Lucas et al. 90% der Tumoren an den Extremitäten zu

finden am häufigsten am Fuß, jedoch auch zwei Tumoren am Stamm und ein

Tumor in der Kopf-Hals-Region (Lucas et al., 1992).

Ähnliche Ergebnisse lagen auch im Patientenkollektiv von Chung et al. vor:

97% der Tumoren waren an den Extremitäten lokalisiert, 75% davon an der

unteren Extremität, lediglich vier der 141 Tumoren fanden sich am

Körperstamm (Chung et al., 1983).


Bei den Synovialsarkomen des hier vorliegenden Kollektives überwiegt wie

auch in den meisten der in der Literatur vorliegenden Kollektiven eindeutig

eine Lokalisation an den unteren Extremitäten (Machen et al.,1999, Dardick

et al.,2001), insbesondere an den Oberschenkeln:

41 monophasische Synovialsarkome fanden sich an der unteren Extremität,

19 an der oberen Extremität,

24 biphasische Synovialsarkome fanden sich an der unteren Extremität, 8

monophasische Synovialsarkome an der oberen Extremität.

4.5 Histopathologisches Erscheinungsbild, Subtypisierung und Grading


Das Tumorgrading bei Weichgewebstumoren und insbesondere der hier

untersuchten Tumoren wird in der Literatur unterschiedlich diskutiert.

Bos et al. konnten für die von ihnen untersuchten epitheloiden Sarkome kein

Grading vornehmen, da die Tumoren untereinander kaum histologische

Abweichungen zeigten. Bei Bos et al. hatte die Anzahl von Mitosen keine

Korrelation zu Rezidiven oder dem Gesamtüberleben, lediglich der Anteil der

75

Nekroseareale ergab eine negative Korrelation zur 10-Jahres Überlebensrate

und dem krankheitsfreien Intervall. Bei Bos et al. waren in 70% der Tumoren

männlicher Patienten, aber nur in 35% der Tumoren weiblicher Patienten

nekrotische Areale zu finden (Bos et al., 1988).


Die von Deenik untersuchten Klarzellsarkome wiesen fast alle Mitosen auf,

jedoch oft in geringer Zahl (Deenik et al., 1999). Lukas et al. untersuchten

1992 Patienten der Mayo Klinik mit einem Klarzellsarkom (Lukas et al.,

1992). Übereinstimmend mit Deenik et al. lagen bei diesen Tumoren wenig

mitotische Aktivitäten vor (unter 5 pro hpf), jedoch gab es auch wenige

Tumoren mit hoher mitotischer Aktivität (30 pro hpf). Bei Lukas et al. fanden

sich nur in 30% der Fälle nekrotische Areale, ausgedehnte Nekroseareale

nur in wenigen Einzelfällen. Tumorgröße und Nekroseareale korrelierten

auch hier mit einer schlechteren Prognose.

Chung et al. fanden im Kollektiv der Klarzellsarkome des Armed Forces

Institute of Pathology ähnliche Ergebnisse (Chung et al., 1978). Es zeigte

sich in den meisten Tumoren eine geringe mitotische Aktivität, jedoch gab es

auch in diesem Kollektiv Tumoren mit 23 oder mehr Mitosen pro hpf. Über

Nekrosen oder die Prognose wurden keine Aussagen getroffen.

Die untersuchten Klarzellsarkome des eigenen Kolektives wiesen bis auf 3

Tumore alle Mitosen auf. Bei 10 der untersuchten Tumoren konnten keine

Nekroseareale gefunden werden, 5 der untersuchten Tumoren wiesen eine

Nekroserate von über 25% auf, 2 Tumoren sogar über 50%.


Im hier untersuchten Kollektiv fand sich ein Anteil von 65% des

monophasischen Types und 35% des biphasischen, schlecht differenzierten

Types. Der Anteil des schlecht-differenzierten Typs erscheint relativ hoch,

insbesondere bei Fehlen des rein epithelialen Subtyps im eigenen Kollektiv.

Dieses ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass auch teils biphasische

Tumoren mit einem hohen Anteil einer schlecht differenzierten Komponente

dem schlecht-differenzierten Typ zugeordnet wurden.

76

Sicherlich ist zu diskutieren, ob womöglich ein Teil des schlecht

differenzierten rundzelligen Typs in früheren Studien der Literatur dem rein

epithelialen Typ entsprach.

Insgasamt lässt sich feststellen, das der histologische Typ der

Metastasen/Rezidive mit dem Primärtumor übereinstimmen. In der Literatur

wurde ein Sonderfall beschrieben, dabei lag als Primarius ein

monophasisches Synovialsarkom vor, dieses bildete jedoch biphasische

Lungenmetastasen (Lotz et al., 1993). Solche Besonderheiten waren in dem

hier vorliegendem Kollektiv nicht zu finden.

4.6 Krankheitsverlauf / Lokalrezidive und Metastasen

Die Prognose aller drei untersuchten Tumortypen ist insgesamt schlecht. Die

meisten Patienten entwickelten im Untersuchungszeitraum ein Rezidiv:

46,2% der Patienten mit einem Klarzellsarkom, 50% der Patienten mit einem

epitheloiden Sarkom, 41,7% der Patienten mit einem biphasischen

Synovialsarkom und 36,5% der Patienten mit einem monophasischen

Synovialsarkom. Einige der Patienten entwickelten mehrere Rezidive.

30,8% der Patienten mit einem Klarzellsarkom und 25% der Patienten mit

einem epitheloiden Sarkom entwickelten im Untersuchungszeitraum eine

Metastase.

Es wurden unterschiedliche Prognosefaktoren, wie Tumorgröße, Anzahl der

Mitosen/MIB-1-Expression, Nekrosen und Grading untersucht.

Die in der Literatur als wichtigster Prognosefaktor angegebene Tumorgröße

(Chase et al., 1985, Halling et al., 1996, Montgomery et al., 1993) gibt auch

bei dem hier vorliegendem Kollektiv wichtige Hinweise auf den

Krankheitsverlauf.

In der Literatur wurde das Grading schon früh durch Russell et al. als

weiterer wichtiger Parameter für den Krankheitsverlauf beschrieben.

Insgesamt gilt es bei Weichgewebstumoren aufgrund des sehr schlechten

Kranheitsverlaufes auch bei einem niedrigen Grading als problematisch

(Hashimoto et al., 1992). Jedoch korreliert das Grading bei den hier

untersuchten Tumoren, wie auch bei den von Coindre et al. untersuchten

77

Weichgewebstumoren (Coindre et al., 2001) mit der Gesamtprognose.

Aufgrund der geringen Fallzahl war eine statistische Auswertung nicht

aussagekräftig, jedoch ist im Einzellfall ein schlechtes Grading mit einem

schlechten Krankheitsverlauf und häufiger Metastasenbildung verknüpft.


Bos et al. beschrieben eine schlechte Prognose bei epitheloiden Sarkomen

über 3 cm Ausdehnung (Bos et al., 1988). Bei den hier untersuchten

epitheloiden Sarkomen kam es bei Tumoren <2 cm in ihrer maximalen

Ausdehnung nicht zu einer Metastasen oder Rezidivbildung, bei einer Größe

über 2 cm hingegen in allen Fällen zu einer Rezidiv bzw. Metastasenbildung.

Ein weiterer in der Literatur beschriebener Prognosefaktor ist das Grading.

25% der Primärtumoren als G2 eingestuft entwickelten ein Rezidiv und 80%

der Primärtumoren als G3 eingestuft.

Das klassische Grading korreliert bei den meisten Tumoren deutlich mit der

5-Jahres Überlebensrate.

Auf die hier untersuchten Tumoren lässt sich dieses nicht ohne

Einschränkung übertragen.

Die Wahrscheinlichkeit, ein Rezidiv zu entwickeln, liegt auch bei G2-Tumoren

deutlich höher als bei anderen Tumoren.


Bei Lucas et al. wurde eine Tumorgröße unter 5 cm bei Klarzellsarkomen mit

einem günstigen Verlauf verbunden (Lucas et al., 1992). Eine Tumorgröße

größer 5 cm bedeutete für die Patienten in seinem Kollektiv einen

schlechteren Verlauf. Bei unserem Kollektiv lässt sich keine deutliche

Größengrenze für einen günstigen bzw. ungünstigen Verlauf erkennen. Der

größte Primärtumor, welcher in dem hier vorliegendem

Beobachtungszeitraum keine Metastase bildete, war 5 cm groß, der kleinste

Primärtumor, der eine Metastase bildete, war 1,4 cm in seiner größten

Ausdehnung.

78

Bezüglich des Gradings finden sich bei den hier untersuchten

Klarzellsarkomen ähnliche Ergebnisse wie auch schon bei den epitheloiden

Sarkomen:

Bei den hier vorliegenden Klarzellsarkomen kam es bei 100% der als G3

eingestuften Primärtumoren, bei 60% der als G2 eingestuften Primärtumoren

und bei 33,3% der als G1 eingestuften Primärtumoren zu einem Rezidiv.

Ebenso wie bei den epitheloiden Sarkomen lässt sich das klassische Grading

für die Prognose nicht uneingeschränkt anwenden, da auch bei einem

niedrigen Grading und somit zu erwartendem günstigeren Krankheitsverlauf

deutlich häufiger Rezidive und Metastasen zu erwarten sind, als bei anderen

Tumoren.


Machen et al. beschrieben bei Synovialsarkomen eine schlechtere Prognose

bei Tumoren über 5 cm Ausdehnung, sie unterschieden dabei nicht zwischen

monophasischem oder biphasischen Typ (Machen et al., 1999).

Singer et al. fanden in dem von ihnen untersuchten Kollektiv ebenfalls eine

bessere Prognose bei Patienten mit einer Tumorgröße unter 5 cm (Singer et

al.,1996): Sie fanden eine 100%ige 10-Jahres Überlebensrate bei einer

Tumorgröße unter 5 cm, jedoch nur eine 32%ige 10-Jahres Überlebensrate

bei Tumorgrößen zwischen 5 und 10 cm.

In dem hier untersuchten Kollektiv ergab sich ebenso eine schlechtere

Prognose für Patienten mit Tumoren größerer Ausdehnung. Bei den

biphasischen Synovialsarkomen kam es bei 25% der Patienten mit einem

Tumor unter 5 cm Ausdehnung zu einem Rezidiv, bei 38,5% der Patienten

mit einem Tumor >5 cm und <10 cm Ausdehnung, 77,8% der Patienten mit

einem biphasischen Synovialsarkom >10 cm Ausdehnung entwickelten ein

Rezidiv. Zwei der Patienten des eigenen Kollektives mit einem biphasischen

Synovialsarkom >5 cm entwickelten im Untersuchungszeitraum eine

Metastase.

23,7% der Patienten mit einem monophasischen Synovialsarkom <5 cm

Ausdehnung, 70% der Patienten mit einem monophasischen Synovialsarkom

>5 cm und <10 cm Ausdehnung und 73% der Patienten mit einem

79

monophasischen Synovialsarkom >10 cm Ausdehnung entwickelten im

Untersuchungszeitraum ein Rezidiv.

Singer et al. beobachteten in ihren Untersuchungen einen deutlich

schlechteren Krankheitsverlauf bei einer Tumorgröße über 5cm, sowie bei

mehr als 10 Mitosen pro hpf, sie empfehlen daher bei Vorliegen beider

Kriterien zusätzliche Therapieoptionen neben chirurgischer Resektion

(Singer et al., 1996).

Einige Studien beschrieben einen schlechteren klinischen Verlauf bei

Synovialsarkomen mit distaler Lokalisation (Evans et al.,1993, Hajdu et

al.,1979, Rajpal et al.,1984). Wie hingegen bei Machen et al. lässt sich

dieses in dem hier vorliegenden Kollektiv der Synovialsarkome nicht

bestätigen (Machen et al., 1999).

Über eine 5-Jahres oder 10-Jahres Überlebensrate des eigenen Kollektves

kann in dieser Untersuchung keine Aussage getroffen werden, da bei

geringer Fallzahl nur wenige klinische Verlaufsdaten vorlagen.

4.6.4 MiB-1-Expression

Ein guter Prognosefaktor scheint in der hier vorliegenden Untersuchung die

MiB-1-Expressionsrate zu sein. Bereits Jensen et al. und Choong et al.

fanden eine Korrelation zwischen dem Grading der von ihnen untersuchten

Tumoren und der jeweiligen MiB-1-Expressionsrate (Jensen et al., 1996,

Choong et al., 1994).

Die hier untersuchten Tumore wiesen bis auf zwei Ausnahmen bei den

Klarzellsarkomen und einem Tumor bei den epitheloiden Sarkomen alle eine

zumindest fokale MiB-1 Expression auf. Ähnliche Verhältnisse fanden sich

bei Jensen et al., die in sämtlichen ihrer untersuchten Tumore eine MiB-1-

Expression fanden. Alle der hier vorliegenden G1 Tumoren wiesen eine MiB-

1-Expressionsrate unter 10% in Hotspot-Arealen auf, die drei Tumoren ohne

MiB-1-Expression waren alle G1 –Tumoren.

Ähnliche Verhältnisse fanden sich bei den G2 Tumoren, wobei jedoch 14,2%

der G2 Klarzellsarkome und 64,3% der G2 epitheloiden Sarkome eine MiB-1-

Expression von >10% und <25% aufwiesen. 33,3% der G3 Klarzellsarkome

und 80% der G3 epitheloiden Sarkome wiesen eine MiB-1 Expression >25%

80

auf. Für das Gesamtkollektiv der Klarzellsarkome lag eine MiB-1-Expression

von <10% in 69% der Fälle vor, bei den epitheloiden Sarkomen waren es

37% der Gesamtfälle. Bei Choong et al. fand sich in der Gruppe der G1 und

G2 Tumoren in 47% der Fälle eine MiB-1-Expression <10%, die Ergebnisse

sind jedoch nur eingeschränkt vergleichbar, da ein anderes Gradingschema

nach Angervall et al. benutzt wurde (Choong et al.1994).

Ein von Choong et al. beobachteter Zusammenhang zwischen Tumorgröße

und MiB-1-Expressionsrate fand sich bei der hier vorliegenden Untersuchung

nicht.

81

4.7 EGF-R-Expression in Synovialsarkomen und in epitheloiden Sarkomen

Es gibt bisher wenig Untersuchungen zu EGF-R-Expression in

Synovialsarkomen. Thomas et al. untersuchten insgesamt 38

Synovialsarkome bei 30 Patienten auf eine EGF-R-Expression. Sie fanden

bei 21 Tumoren eine EGF-R-Expression, dabei in den spindelzelligen

Arealen eine stärkere Expression als in den epitheloiden Arealen.

In den auf EGF-R-Expression untersuchten Synovialsarkomen des hier

vorliegenden Kollektives lässt sich kein Überwiegen einer Komponente

beobachten. Bei biphasischen Tumoren ist eine deutlich höhere Expression

in der spindelzelligen Komponente zu beobachten, bei anderen überwiegt

eine Expression in der epithelialen Komponente. Zusammenfassend läßt sich

jedoch festellen, dass die EGF-R-Expression immer membranös lokalisiert

ist.

Aufgrund der Untersuchungsergebnisse der Arbeit von Thomas et al. und der

hier vorliegenden Arbeit ergeben sich neue Therapieüberlegungen bei

Synovialsarkomen (Thomas et al., 2005).

Tyrosinkinaseinhibitoren könnten eine zusätzliche Therapieoption bei

Synovialsarkomen darstellen.

82

5 Zusammenfassung

In der vorliegenden Arbeit werden klinisch-pathologische Parameter an

insgesamt 167 Weichgewebstumoren des Registers für Gliedmaßentumoren

der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil, Universitätsklinik

Bochum untersucht.

Das hier untersuchte Kollektiv stimmt in den untersuchten Aspekten im

wesentlichen mit bereits in der Literatur beschriebenen Kollektiven überein.

1. Epitheloides Sarkom:

Bei den Patienten mit einem epitheloiden Sarkom handelte es sich um 6

Frauen und 18 Männer, das Patientenalter lag zwischen 15 und 69 Jahren

mit einem Median von 21 Jahren.

Die Tumorgröße lag zwischen 0,3 und 26 cm,

die Tumoren waren gleich häufig an der oberen und der unteren Extremität

lokalisiert.

Eine Malignitätsgraduierung wurde orientierend anhand der Coindre-

Klassifikation vorgenommen, kein epitheloides Sarkom wies ein Grading von

G1 auf, 15 Tumoren G2, 17 Tumoren wiesen ein Grading von G3 auf.

Klinische Verläufe konnten für 20 Patienten erhoben werden.

Es konnte keine eindeutige Korrelation mit statistischer Signifikanz zwischen

dem Krankheitsverlauf und Mitosen/Nekrosen nachgewiesen werden.

Allerdings war eine Tendenz eines schlechteren Krankheitsverlaufes bei

hoher Mitoseanzahl oder hohem Nekroseanteil zu belegen.

Sämtliche epitheloiden Sarkome ließen eine deutliche EGF-R-Expression

erkennen.

2. Klarzellsarkom:

Bei den Patienten mit einem Klarzellsarkom handelte es sich um 7 Frauen

und 8 Männer, das Patientenalter lag zwischen 13 bis 79 Jahren mit einem

Median von 39 Jahren. Die Tumorgrößen lagen zwischen 0,4 cm und 13 cm,

bei der Lokalisation überwog die untere Extremität.

Ein orientierendes Grading nach Coindre ergab bei 2 Tumoren G1, bei 19

Tumoren G2, bei 9 Tumoren G3.

Klinische Verläufe konnten für 30 Patienten erhoben werden. Wie auch bei

den epitheloiden Sarkomen konnte keine Korrelation mit statistischer

83

Signifikanz zwischen hoher Mitosezahl und großem Nekroseanteil

nachgewiesen werden, jedoch ließ sich bei den Klarzellsarkomen mit hoher

Mitosezahl und/oder großem Nekroseanteil ein schlechterer

Krankheitsverlauf erkennen.

3. Synovialsarkom:

Abweichungen von anderen Kollektiven ergaben sich bei den

Synovialsarkomen. Das mikroskopische Erscheinungsbild der

Synovialsarkome des Bergmannsheilkollektives war sehr inhomogen. Neben

einem deutlich biphasischem und einem deutlich monophasischem

Synovialsarkomtyp fanden sich auch Mischformen mit weniger deutlichem

Verteilungsmuster.

Bei insgesamt 105 Synovialsarkomen ergab sich ein Anteil von 37

biphasischen und 68 monophasisch-fibrösen, schlecht differenzierten und

rundzelligen Synovialsarkomen. Der in der Literatur beschriebene rein

eptiheliale Subtyp war nicht eindeutig zu identifizieren.

Bei Tumoren mit deutlich biphasischen Arealen ließ sich ein bisher in der

Literatur nicht beschriebenes Verteilungsmuster der MIB-1-Expression

erkennen:

In der epithelialen Komponente war die MIB-1 Expression deutlich stärker als

in den übrigen Anteilen der Tumoren.

Insgesamt waren 55 Frauen und 50 Männer an einem Synovialsarkom

erkrankt.

Die Altersverteilung erstreckte sich von 6 bis 80 Jahren mit einem Median

von 36 Jahren und einem Mittelwert von 39,5 Jahren.

Als Lokalisation überwog bei den Synovialsarkomen die untere Extremität,

hier insbesondere die Oberschenkel: 46 monophasische Synovialsarkome

und 24 biphasische Synovialsarkome an den unteren Extremitäten, 20

monophasische Synovialsarkome und 8 biphasische Synovialsarkome an

den oberen Extremitäten.

Die Größe der Tumoren erstreckte sich von 0.3 cm bis 17.9 cm. Bei 50

Synovialsarkomen wurde ein Grading nach Coindre vorgenommen. Ein

biphasisches Synovialsarkom wies ein Grading von 1 auf, 31 Tumore wiesen

ein Grading von 3, 18 Tumore ein Grading von 2 auf.

84

Der Proliferationsmarker Ki-67 zeigte eine verstärkte Expression in den

epithelialen Anteilen gegenüber fibrösen Tumoranteilen. Von 22 auf eine

EGF-R-Expression untersuchten Synovialsarkomen zeigten 96% eine

deutliche Expression, in mehr als der Hälfte der Tumore zeigte sich eine

starke immunhistochemische Reaktion in membranöser Lokalisation. Ein

Verteilungsmuster zwischen spindelzelliger und epithelialer Komponente

fand sich bei den biphasischen Synovialsarkomen: In nahezu allen Fällen

war eine sehr starke Immunoreaktivität in der fibrösen (spindelzeligen)

Komponente vorhanden, die epitheloid differenzierte Komponente zeigte

überwiegend keine EGF-R-Expression (Abb.13). Aufgrund dieser Ergebnisse

könnten Tyrosinkinaseinhibitoren als zusätzliche Therapieoption, bei

insgesamt schlechter Prognose der Tumoren, diskutiert werden.

Fazit:

Die klinisch pathologischen Parameter des hier untersuchten Kollektives sind

vergleichbar mit anderen in der Literatur beschriebenen Kollektiven.

Eine eindeutige, statistische Korrelation zwischen histologischen Parametern

und klinischem Verlauf konnte bei den epitheloiden Sarkomen und den

Klarzellsarkomen aufgrund der geringen Fallzahl nicht nachgewiesen

werden, jedoch zeigten Tumoren mit hohem Nekrose- und/oder Mitoseanteil

ein aggressiveres Verhalten mit einem klinisch schlechterem Verlauf.

Es besteht keine Korrelation zwischen Proliferationsindex (MiB-1 Expression)

und der Tumorgröße und Lokalisation. Bei einer hohen Mitoserate war

jedoch auch die MiB-1-Expression hoch.

Es lässt sich ein spezifisches Muster der EGF-R-Expression bei

Synovialsarkomen belegen:

Alle untersuchten Synovialsarkome zeigten eine deutliche EGF-R-

Expression, immer in membranöser Lokalisation.

Alle epitheloiden Sarkome zeigten eine starke EGF-R-Expression, ohne

Verteilungsmuster.

Alle untersuchten Klarzellsarkome waren EGF-R negativ.

85

Ein Grading ist orientierend bei Synovialsarkomen, Klarzellsarkomen und

epitheloiden Sarkomen möglich.

Ein hohes Grading korreliert mit einem schlechteren Krankheitsverlauf,

jedoch zeigen auch Tumoren mit einem niedrigeren Grading oft aggressive

Verläufe.

86

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Danksagung

An erster Stelle bedanke ich mich bei meinem Doktorvater Prof. Dr. C.

Kuhnen für die Überlassung des Themas dieser Arbeit, seiner stetigen

Hilfsbereitschaft und Geduld mit mir.

Ich danke Frau C. Troske für die Unterstützung bei der Erstellung des

Bildmaterials dieser Arbeit, sowie Dr. T. Stark für die Hilfestellung bei

sämtlichen Computerproblemen und der Formatierung, ganz besonders

jedoch für die Unterstützung meiner bisherigen beruflichen Laufbahn.

Ich bedanke mich bei Frau Prof. Dr. Tannapfel für die Möglichkeit der

Promotion im Institut für Pathologie, sowie Herrn Prof. emer. Dr. K-M-Müller,

der mir vor Jahren durch seine Ausstrahlung und beeindruckenden

Vorlesungen die Pathologie nahegebracht hat, was mich letztendlich zu

dieser Arbeit geführt hat.

Mein letzter Dank geht an meine beste Freundin, Frau Dr. Marlene Helwing

und an meinen Kay, die mich uneingeschränkt unterstützt haben und meine

Stimmungsschwankungen ertragen haben.

Lebenslauf Persönliche Daten

Name: Denise Rosenberger Geburtsdatum: 9. Juli 1975 Geburtsort: Bielefeld

Schulausbildung

1986 – 1995 Evangelisch Stiftisches Gymnasium in Gütersloh

1995 Abitur

Studium

1995 – 1996 Studium der Applied Biosciences an der Glasgow Caledonian University in Schottland

10 / 1997 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Ruhr-

Universität Bochum 08 / 1999 Physikum 08 / 2000 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 04 / 2003 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung 03 – 07 / 2003 Praktisches Jahr in der Chirurgischen Abteilung der

Augusta Krankenanstalten Bochum 07 – 11 / 2003 Praktisches Jahr in der Onkologischen und

Nephrologischen Abteilung der Augusta Krankenanstalten in Bochum

12 / 2003 -03/2004 Praktisches Jahres in der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde des St. Elisabeth Hospitales Bochum

05 / 2004 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

Famulaturen / weitere Tätigkeiten

07 / 1996 - 07 / 1997 Freiwilliges Soziales Jahr im Alten-und Pflegeheim Haus Ubbedissen in Bielefeld

09 / 2000 vierwöchige Unfallchirurgische Famulatur im

Klinikum Rosenheim 02 – 04 / 2001 Famulatur in der Geburtshilfe und in der Ambulanz

des Nkandla Hospital, Zululand in Südafrika 03 / 2002 vierwöchige Famulatur im Institut für Pathologie

an den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum

08 – 09 / 2002 sechwöchige Famulatur Innere Medizin/Ambulanz

im Lourdes Hospital in Ernakulam in Südindien 10 / 1997 – 03 / 2003 Studentische Hilfskraft im Institut für Pathologie an

den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum

06 / 1998 – 06 / 2004 Studentische Hilfskraft im Pflegedienst in der

Gefäßchirurgischen Abteilung des St. Josef Hospital in Bochum

Ärztliche Tätigkeit

Seit August 2004 Assistenzärztin in der Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie der Ruhr-Universität Bochum am St. Elisabeth Hospital Bochum

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Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und Synovialsarkom …€¦ · Epitheloides Sarkom, Klarzellsarkom und Synovialsarkom: Morphologische Befunde und klinisch-pathologische Korrelationen