Ergebnisse einer Citrasate ® - Studie mit Reduktion der Heparin-Dosis bei High-Flux- Hämodialyse Peter Ahrenholz; Roland E. Winkler BioArtProducts GmbH;

Ergebnisse einer Ergebnisse einer CitrasateCitrasate®®-Studie mit -Studie mit

Reduktion der Heparin-Reduktion der Heparin-Dosis bei High-Flux-Dosis bei High-Flux-

HämodialyseHämodialysePeter Ahrenholz; Roland E. WinklerBioArtProducts GmbH; Praxisverbund Dialyse &

Apherese, Rostock

Ziele der Studie:Ziele der Studie:

1.1. Kann durch den Einsatz von Citrasate die Kann durch den Einsatz von Citrasate die Heparindosis bei der chronischen Dialyse Heparindosis bei der chronischen Dialyse Behandlung bei Erhalt der Dialyseeffektivität Behandlung bei Erhalt der Dialyseeffektivität (Kt/V) gesenkt werden ohne Erhöhung von (Kt/V) gesenkt werden ohne Erhöhung von Clottingereignissen im Dialysator oder Clottingereignissen im Dialysator oder extrakorporalen Kreislauf ?extrakorporalen Kreislauf ?

2.2. Welche Auswirkungen hat der Einsatz von Welche Auswirkungen hat der Einsatz von Citrasate auf die Senkung des inflammatorischen Citrasate auf die Senkung des inflammatorischen und oxidativen Potentials durch Messung des und oxidativen Potentials durch Messung des ß2M-Spiegels und der Werte von hsCRP, Albumin ß2M-Spiegels und der Werte von hsCRP, Albumin und Marker für den oxidativen Stress wie MPO?und Marker für den oxidativen Stress wie MPO?

3.3. Welchen Einfluß hat die Verwendung von Welchen Einfluß hat die Verwendung von Citrasate auf den Plasmaspiegel von freiem Citrasate auf den Plasmaspiegel von freiem Calcium und Phosphat ?Calcium und Phosphat ?

Zeitlicher Ablauf der StudieZeitlicher Ablauf der Studie

Woche 1 + 2: Erhebung der unten genannten Messparameter Woche 1 + 2: Erhebung der unten genannten Messparameter mit mit dem jetzt verwendeten Dialysat und der dem jetzt verwendeten Dialysat und der bislang bislang verwendeten Heparinmenge (Bolus+ verwendeten Heparinmenge (Bolus+ kontinuierlich)kontinuierlich)

Woche 3 – 6: Umstellung auf Citrasate unter sonst Woche 3 – 6: Umstellung auf Citrasate unter sonst unveränderten unveränderten Bedingungen. Bedingungen.

Woche 7-10: Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Woche 7-10: Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Heparinmenge Heparinmenge im Bolus um 50 % von der urspünglichen im Bolus um 50 % von der urspünglichen MengeMenge

Woche 11-14: Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Woche 11-14: Dialyse mit Citrasate und Reduktion der Heparinmenge Heparinmenge im Bolus um 50% und in der im Bolus um 50% und in der kontinuierlichenkontinuierlichen Menge um den Betrag 50%, so dass die Gesamt-Menge um den Betrag 50%, so dass die Gesamt-

Heparin-Reduktion 50% beträgt. Heparin-Reduktion 50% beträgt.

lfd. lfd. Nr.Nr.

InitiInitialenalen

GeGeschl.schl. AlterAlter

Beh.Beh.ZeitZeit

DialyDialysatorsator

opt.opt.Gew.Gew.

DiabeDiabetikertiker

RauRauchercher

Hep.Hep.BolusBolus Hep./hHep./h

Hep.Hep.ges.ges.

Bolus Bolus theor.*theor.*

Rate Rate theor.*theor.*

Hep.gesHep.gestheo.theo.

JahreJahre hh kgkg J/NJ/N J/NJ/N IUIU IUIU IUIU IUIU IUIU IUIU

11 DRDR weibl.weibl. 6868 4,04,0 FX60FX60 50,050,0 NN NN 40004000 10001000 75007500 13401340 17501750 74657465

22 JIJI weibl.weibl. 7979 4,04,0 FX80FX80 58,058,0 NN NN 20002000 250250 28752875 14201420 17501750 75457545

33 SWSW männmänn 7878 4,04,0 FX60FX60 89,089,0 JJ NN 30003000 750750 56255625 14301430 17501750 75557555

44 GCGC weibl.weibl. 6565 4,04,0 FX60FX60 61,561,5 NN NN 20002000 500500 37503750 14551455 17501750 75807580

66 PPPP männmänn 6868 4,54,5 FX60FX60 82,082,0 NN NN 30003000 750750 60006000 16601660 17501750 86608660

88 WHWH männmänn 7676 5,05,0 FX80FX80 75,075,0 JJ NN 25002500 500500 47504750 12901290 17501750 91659165

99 KIKI weibl.weibl. 5757 5,05,0 FX60FX60 68,568,5 JJ NN 25002500 500500 47504750 12251225 17501750 91009100

1010 KWKW männmänn 8787 4,04,0 FX60FX60 62,562,5 NN NN 25002500 625625 46884688 14651465 17501750 75907590

Patienten:Patienten:

* Formel von Ouseph/Ward:Formel von Ouseph/Ward: Heparin-Bolus (IU) = 1600 + 10*(BW - 76) – 300*Fd – 100*FsHeparin-Bolus (IU) = 1600 + 10*(BW - 76) – 300*Fd – 100*Fs Infusions-Rate (IU/h) = 1750Infusions-Rate (IU/h) = 1750 BW: Körpermasse (kg), Fd =1 für Diabetiker, Fd = 0 für Nicht-Diabetiker, Fs = 1 für Raucher, Fs = 0 für Nichtraucher

MeßwertMeßwert ErfassungzeitraumErfassungzeitraum

ionisiertes Calciumionisiertes Calcium Vor und nach jeder BehandlungVor und nach jeder Behandlung

Gesamt-CalciumGesamt-Calcium Vor und nach einer Behandlung – 1xpro WocheVor und nach einer Behandlung – 1xpro Woche

BicarbonatBicarbonat Vor und nach jeder BehandlungVor und nach jeder Behandlung

pHpH Vor und nach jeder BehandlungVor und nach jeder Behandlung

NaNa++ Vor und nach jeder BehandlungVor und nach jeder Behandlung

KK++ Vor und nach jeder BehandlungVor und nach jeder Behandlung

Hb/HKHb/HK Vor , nach 15 min und nach einer Behandlung – Vor , nach 15 min und nach einer Behandlung – 1xpro Woche1xpro Woche

ThrombozytenzahlThrombozytenzahl Vor , nach 15 min und nach einer Behandlung – Vor , nach 15 min und nach einer Behandlung – 1xpro Woche1xpro Woche

LeukozytenzahlLeukozytenzahl Vor , nach 15 min und nach einer Behandlung – Vor , nach 15 min und nach einer Behandlung – 1xpro Woche1xpro Woche

PhosphatPhosphat Vor und nach einer Behandlung - 1x pro Vor und nach einer Behandlung - 1x pro WocheWoche

ACTACT Vor, nach 15 min und nach einer Behandlung - Vor, nach 15 min und nach einer Behandlung - 1x pro Woche1x pro Woche

Kt/V Kt/V Nach Woche 2,6,10,14Nach Woche 2,6,10,14

ß2-Mikroglobulin prädialytischß2-Mikroglobulin prädialytisch nach Woche 2, 6, 10,14nach Woche 2, 6, 10,14

Albumin prädialytischAlbumin prädialytisch nach Woche 2, 6, 10,14nach Woche 2, 6, 10,14

hsCRP, prädialytischhsCRP, prädialytisch nach Woche 2, 6, 10,14nach Woche 2, 6, 10,14

Wöchentliche Epo-DosisWöchentliche Epo-Dosis Jede WocheJede Woche

Wöchentliche Eisen-DosisWöchentliche Eisen-Dosis Jede WocheJede Woche

MPOMPO 2x während jeder Phase , jeweils vor, nach 15 2x während jeder Phase , jeweils vor, nach 15 min und nach einer Behandlungmin und nach einer Behandlung

ACT während HD; n=8

0

50

100

150

200

250

baseline Citrasate 50%Bolus 50%Heparin

sec

ACTprä(nach Bolus)

ACT15min

ACT post

p=0,02p=0,05

p=0,03p=0,01

p=0,008p=0,02

Aktivierte Clotting-Zeit (ACT) in den einzelnen StudienphasenAktivierte Clotting-Zeit (ACT) in den einzelnen StudienphasenZu Studienziel 1 (Einfluss auf Gerinnung und Effektivität):Zu Studienziel 1 (Einfluss auf Gerinnung und Effektivität):

spKt/V und eqKt/V; n=8

0,000,200,400,600,801,001,201,401,601,802,00

base

line

Citras

ate

50%

Bolus

50%

Hepar

in

spKt/V

eqKt/V

n.s.

Dialyse-Effektivität in den einzelnen StudienphasenDialyse-Effektivität in den einzelnen Studienphasen

Zu Studienziel 1:Zu Studienziel 1:

Beta-2-Mikroglobulin vor HD; n=8

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

base

line

Citras

ate

50%

Bolus

50%

Hepar

in

mg

/Ln.s.

Prädialytische Plasmakonzentration von Beta-2-MikroglobulinPrädialytische Plasmakonzentration von Beta-2-Mikroglobulin


Leukozytenzahl prozentual versus Dialysezeit

50,0

60,0

70,0

80,0

90,0

100,0

110,0

0 50 100 150 200 250

min

%

baseline

Citrasate

50%Bolus

50%Heparin

n.s.

Zu Studienziel 2 (Einfluss auf das inflammatorische und oxidative Potential):Zu Studienziel 2 (Einfluss auf das inflammatorische und oxidative Potential):

Leukozyten-Depletion in den einzelnen StudienphasenLeukozyten-Depletion in den einzelnen Studienphasen

Albumin vor HD; n=8

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

30,00

35,00

40,00

g/L

n.s.

Zu Studienziel 2: Zu Studienziel 2:

Prädialytisches Plasma-Albumin in den einzelnen StudienphasenPrädialytisches Plasma-Albumin in den einzelnen Studienphasen

hsCRP vor HD; n=7

0,005,00

10,0015,0020,0025,0030,0035,0040,0045,0050,00

base

line

Citras

ate

50%

Bolus

50%

Hepar

in

mg

/L


C-reaktives Protein (CRP) in den einzelnen StudienphasenC-reaktives Protein (CRP) in den einzelnen Studienphasen

•MPO gehört zur Familie Heparin-bindender MPO gehört zur Familie Heparin-bindender Proteine und ist Bestandteil von Granulozyten, Proteine und ist Bestandteil von Granulozyten, Monozyten und MakrophagenMonozyten und Makrophagen

•MPO kann als Marker für die Degranulation von MPO kann als Marker für die Degranulation von neutrophilen Granulozyten und daher auch als neutrophilen Granulozyten und daher auch als Parameter für die Biokompatibilität der Dialyse Parameter für die Biokompatibilität der Dialyse und des oxidativen Stress betrachtet werdenund des oxidativen Stress betrachtet werden

•Während der Hämodialyse steigt MPO um mehr Während der Hämodialyse steigt MPO um mehr als das Doppelte anals das Doppelte an

•Durch regionale Citrat-Antikoagulation kann Durch regionale Citrat-Antikoagulation kann die MPO-Freisetzung weitgehend verhindert die MPO-Freisetzung weitgehend verhindert werden, was auf einen starken Einfluss des werden, was auf einen starken Einfluss des Heparins auf die Degranulation neutrophiler Heparins auf die Degranulation neutrophiler Granulozyten hindeutetGranulozyten hindeutet


Einfluss der Citrasate-Dialyse auf die Myeloperoxidase (MPO)Einfluss der Citrasate-Dialyse auf die Myeloperoxidase (MPO)

MPO während HD; n=8

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600


ng/m

l

MPO prä

MPO 15 min

MPO post

p=0,010

p=0,015


Myeloperoxidase (MPO) im Dialyseverlauf und in denMyeloperoxidase (MPO) im Dialyseverlauf und in den einzelnen Studienphaseneinzelnen Studienphasen

Verlauf des Plasma-Ca2+ bei Hämodialyse mit 1,25 mmol/l Citrasate-Dialysat

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

1,10

1,20

1,30

0 50 100 150 200 250 300

Zeit/min

mm

ol/l

DR

JI

SW

GC

PP

WH

KI

KW

mean

iCa bei Citrasate-Behandlung mit 1,25 mmol/l Dialysat-CaiCa bei Citrasate-Behandlung mit 1,25 mmol/l Dialysat-Ca

Zu Studienziel 3 (Einfluss von Citrasate auf Plasma-Calcium und -Phosphat):Zu Studienziel 3 (Einfluss von Citrasate auf Plasma-Calcium und -Phosphat):

Ca2+ vor und nach HD; n=8

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

mm

ol/L

Ca2+ prä

Ca2+post

p=0,002

p=0,006

Gesamt Ca vor und nach HD; n=8

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

base

line

Citras

ate

50%

Bolus

50%

Hepar

in

mm

ol/L

gesamt Ca prä

gesamt Ca post

p=0,002 p=0,005

iCa und Gesamt-Ca in den einzelnen StudienphaseniCa und Gesamt-Ca in den einzelnen Studienphasen


Ca-GAP = (gesCa post – gesCa prä) – (iCa post – iCa prä) Ca-GAP = (gesCa post – gesCa prä) – (iCa post – iCa prä) Bei schneller Citrat-Metabolisierung ist Ca-GAP < 0,2 Bei schneller Citrat-Metabolisierung ist Ca-GAP < 0,2

Differenz zwischen Gesamt-Ca und iCa (Calcium-GAP)Differenz zwischen Gesamt-Ca und iCa (Calcium-GAP)


Phosphat vor und nach HD; n=8

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

2,00


mm

ol/L

Phosphat prä

Phosphat post

n.s.


Verlauf des Plasma-Phosphats in den einzelnen StudienphasenVerlauf des Plasma-Phosphats in den einzelnen Studienphasen

Die Senkung der Heparin-Dosis sowohl um Die Senkung der Heparin-Dosis sowohl um

50% des Bolus als auch zusätzlich der 50% des Bolus als auch zusätzlich der

kontinuierlichen Dosis um 50 % war möglich kontinuierlichen Dosis um 50 % war möglich

bei Erhalt der Dialyse-Effektivität (Kt/V) und bei Erhalt der Dialyse-Effektivität (Kt/V) und

ohne Erhöhung von Clottingereignissen im ohne Erhöhung von Clottingereignissen im

extrakorporalen System.extrakorporalen System.

Zusammenfassung 1:Zusammenfassung 1:

Ein Einfluss des Citrasate auf inflammatorisch Ein Einfluss des Citrasate auf inflammatorisch

sensitive Parameter wie Beta-2-Mikroglobulin, sensitive Parameter wie Beta-2-Mikroglobulin,

hsCRP und Serum-Albumin konnte nicht hsCRP und Serum-Albumin konnte nicht

festgestellt werden. Dagegen reagierte MPO als festgestellt werden. Dagegen reagierte MPO als

Marker für Granulozyten-Degranulation und Marker für Granulozyten-Degranulation und

oxidativen Stress empfindlich auf die oxidativen Stress empfindlich auf die

Reduzierung der Heparin-Dosis.Reduzierung der Heparin-Dosis.


Der Phosphat-Plasmaspiegel wurde durch die Der Phosphat-Plasmaspiegel wurde durch die

Verwendung von Citrasate nicht beeinflusst, es Verwendung von Citrasate nicht beeinflusst, es

fand aber eine Reduzierung des ionisierten fand aber eine Reduzierung des ionisierten

Calciums und des Gesamt-Calciums z. T. Calciums und des Gesamt-Calciums z. T.

unterhalb des Normbereiches statt, so dass eine unterhalb des Normbereiches statt, so dass eine

Erhöhung des Dialysat-Calciums auf 1,5 mmol/l Erhöhung des Dialysat-Calciums auf 1,5 mmol/l

statt der verwendeten 1,25 mmol/l zu empfehlen statt der verwendeten 1,25 mmol/l zu empfehlen

ist. Die Ca-Lücke blieb hinreichend klein, so dass ist. Die Ca-Lücke blieb hinreichend klein, so dass

von einer schnellen Citrat-Metabolisierung von einer schnellen Citrat-Metabolisierung

ausgegangen werden kann.ausgegangen werden kann.


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