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GMP-ExpertenforumWissenschaft und Technik

Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011)© ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)1310 Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle

Ermitteln und Berichten numerischerPrüfergebnisse in der pharmazeutischenQualitätskontrolle – Was ist gute Praxis?Teil 1: Berechnen – Runden – Konformitätsbefundung – Berichten

Dr. Markus Veit1 und Dr. Andreas Trute2

i.DRAS GmbH,1 Planegg und Roche Diagnostics GmbH,2 Penzberg

Einleitung

Es mag verwundern, aber in dem sehr dichten Regelwerk zur pharmazeutischen Qualitätskontrolle fehlen konsistente, eindeutige Vorgaben, wie numerische Ergebnisse zu ermitteln, zu berichten bzw. zur Konformitätsprüfung zu verwenden sind. Nur auf den ersten Blick erscheint die Thematik trivial, spätestens bei den Themen Mittelwertbildung und Rundung tauchen die ersten Fragen auf. In dem vorliegenden Artikel versuchen die Autoren, aus ihrer Sicht zu beleuchten, wie man zu berichtsreifen Ergebnissen kommt und versuchen, die Unterschiede herauszuarbeiten, die es ggf. zu beachten gilt hinsichtlich der Berichtung in unterschiedlichen Dokumenten, wie Zertifikaten, Stabilitäts und Entwicklungsberichten oder dem PQR. Es werden Konzepte vorgestellt, wie die zunächst als Rohdaten vorliegenden Messergebnisse prozessiert und in einer für das Berichten bzw. die Konformitätsprüfung geeigneter Form dargestellt werden können. Dies beinhaltet die Interpretation der bestehenden regulatorischen Vorgaben. Der Artikel ist dabei als ein StimulusArtikel zu verstehen und soll eine Diskussion eröffnen, mit der ein wissenschaftlicher und regulatorischer Konsens zur dargestellten Thematik erreicht werden könnte – im Sinne einer “Good Reporting Practice”.

Typologie numerischer Akzeptanzkriterien

und Ergebnisangaben

Im Rahmen der Entwicklung, der Qualitätskontrolle und der Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertigprodukten wird geprüft, ob diese ihren in Spezifikationen gelisteten Akzeptanzkriterien entsprechen. Dabei kann zwischen dichotomen, nichtnumerischen (z. B. Identität) und numerischen Akzeptanzkriterien (z. B. Gehalt, Reinheit) unterschieden werden. Einen Spezialfall stellen numerische Akzeptanzkriterien dar, die mit Regeln kombiniert sind (z. B. Freisetzung, Gleichförmigkeit des Gehaltes).

Numerische Akzeptanzkriterien können unterschiedlicher Natur sein. Es können Grenzwerte sein, bspw. für Verunreinigungen. Die Prüfung, ob eine Verunreinigung unterhalb eines gesetzten Limits bleibt, kann dabei auf zweierlei Weise erfolgen. Beim sogenannten Limittest ist das Ergebnis einer Prüfung immer dichotomer Natur, d. h. wird als „entspricht“ oder „entspricht nicht“ angegeben. Es werden zwar numerische Prüfergebnisse erhalten (bspw. bei chromatographischen Verfahren die Peakfläche der Probe bzw. der Referenz); diese werden jedoch nicht berichtet, sondern lediglich im Rahmen der Konformitätsprüfung verglichen. Wird die Prüfung als quan

titativer Test durchgeführt, ist auch das berichtete Ergebnis numerischer Natur, welches als Gehalt der Verunreinigung absolut oder in Bezug auf den Stoff oder die Zubereitung angegeben wird. Insbesondere während der Entwicklungsphase erfolgt die Angabe dabei ggf. nicht als Massen, sondern als Flächenprozent.

Numerischer Natur sind auch immer die berichteten Ergebnisse von Gehaltsbestimmungen.

Um der inhärenten Variabilität von Prüfverfahren und Herstellung Rechnung zu tragen, werden für Gehaltsbestimmungen Bereiche spezifiziert. Diese sind symmetrischer Natur, wenn die Variabilität der Herstellung und des Prüfverfahrens Ergebnisse einer Prüfung von über oder unter 100 % bedingen können, wenn der Zielgehalt 100 % ist. Das gilt beispielsweise für die gängige Gehaltsspezifikation des Wirkstoffs in pharmazeuti schen Fertigprodukten mit 95 % bis 105 %. Die Bereiche sind asymmetrischer Natur, wenn die Variabilität der Herstellung keinen Gehalt über 100 % bedingen kann, wie das beispielsweise bei Wirkstoffen der Fall ist. Dann muss die untere Spezifika tionsgrenze unter Berücksichtigung der analytischen Variabilität und der Variabilität der Herstellung (zulässiger Gehalt an Verunreinigungen) festgelegt werden, die obere Spezifikationsgrenze nur unter Berücksichtigung



Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011)© ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle 1311

der analytischen Variabilität. Das gilt beispielsweise für eine Gehaltsspezifikation von 97 % bis 102 % für Wirkstoffe. Diese Thematik wurde in der Vergangenheit umfassend in verschiedenen Publikationen beleuchtet, beispielsweise [1 – 4].

Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass die gewählte Formulierung in der Spezifikation korrekt sein sollte. Das gilt insbesondere für Wirkstoffe, bei denen es keinen (wahren) Gehalt über 100 % geben kann, sehr wohl aber das Ergebnis einer Gehaltsbestimmung über 100 % liegen kann, obwohl der (wahre) Gehalt bei 100 % oder sogar darunter liegt. Man sollte deshalb für Wirkstoffe keinen „Gehalt“ spezifizieren, sondern das Ergebnis einer Gehaltsbestimmung. Bei Fertigprodukten ist es jedoch nicht explizit falsch, wenn in einem Zertifikat ein Wert über 100 % mit der Angabe „Gehalt“ anstatt „Gehaltsbestimmung“ berichtet wird.

Komplexer wird die Situation, wenn Regeln spezifiziert sind, wie es beispielsweise für die Freisetzungsprüfung oder die Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehaltes gilt. Die Resultate solcher Prüfungen können als dichotomes Ergebnis („entspricht“, „entspricht nicht“) oder numerisch angegeben werden. Eine numerische Ergebnisangabe ist sicher immer

dann zwingend, wenn Ergebnisse verglichen werden sollen oder Trendanalysen durchgeführt werden müssen, also bspw. im „Product Quality Review“ (PQR) oder in der Darstellung von Stabilitätsdaten.

Ermitteln und Berichten numerischer Ergebnisse –

wie erhält man berichtsreife Ergebnisse?

■■ a. Quantitative PrüfungenWie ausgeführt, erfolgt die Konformitätsbefundung sowie das Berich

ten von Ergebnissen bei quantitativen Prüfungen auf rein numerischer Ebene. Im Europäischen Arzneibuch findet sich in dem Kapitel 1.4 „Monographien“ folgender Hinweis: „Um festzustellen, ob eine Substanz einem angegebenen numerischen Grenz-wert entspricht, wird der errechnete Wert des Ergebnisses einer Prüfung auf Reinheit oder einer Gehalts-bestimmung, falls nichts anderes vor-geschrieben ist, zunächst auf die ange-gebenen Dezimalstellen gerundet. Die letzte zu berücksichtigende Dezimal-stelle wird um 1 erhöht, wenn der nicht berücksichtigte Teil gleich oder größer als eine halbe Einheit ist; ist er kleiner als eine halbe Einheit, wird die letzte Dezimalstelle nicht geändert.“ Daraus ergibt sich klar, dass die Spezifikationsvorgabe maßgeblich ist und vorgibt, mit wie viel Dezimalstellen und damit auch signifikanten Stellen ein Ergebnis einer Prüfung mit der Spezifikation verglichen werden sollte („Um festzustellen, ob eine Substanz einem angegebenen numerischen Grenzwert entspricht“) und dass auf diese Anzahl Dezimalstellen gerundet werden sollte. Nicht dargestellt dagegen ist, welches Ergebnis berichtet werden sollte – das nicht gerundete, um eine Dezimalstelle erhöht geschnittene (engl. “truncated”) Ergebnis oder das gerundete Ergebnis (Abb. 1).

■■ Abbildung 1

Konformitätsbefundung von numerischen Prüfergebnissen nach dem Europä ischen Arzneibuch.

■■ Abbildung 2

Konformitätsbefundung von numerischen Prüfergebnissen nach dem Europä ischen Arzneibuch mit Interpretation der nicht explizit gemachten Vorgaben, welches Ergebnis berichtet werden sollte.





Aus Sicht der Autoren ist nur die in Abb. 2 dargestellte Vorgehensweise angemessen. Das Berichtsergebnis muss das nicht gerundete Ergebnis sein (wichtig: „Schneiden“ schließt Aufrunden aus). Nur in Überprüfung der Konformität („in determining compliance“) wird auf die in der Spezifikation als signifikant ausgewiesenen Stellen gerundet, das gerundete Ergebnis jedoch nicht berichtet.

Dafür sprechen folgende Argumente:

Mit gerundeten Werten sollten generell keine weiteren Berechnungen durchgeführt werden. Da es nicht klar ist, ob mit den angegebenen Ergebnissen nicht noch weitere Berechnungen durchgeführt werden, dürfen nur die nicht gerundeten Ergebnisse berichtet werden. Das gilt insbesondere für die Darstellung von Ergebnissen in Berichten und Dokumenten, in denen weitere Berechnungen statistischer Art, wie z. B. Trendanalysen, zwingend sind, also beispielsweise in Stabilitätsberichten und im PQR.

Auch aus der Wortwahl des Textes in der Ph. Eur. lässt sich das ableiten, da dort das Runden nur für die Überprüfung vorgesehen ist, ob ein Prüfergebnis spezifikationskonform oder nicht ist („Um festzustellen, ob eine Substanz einem angegebenen nume-rischen Grenzwert entspricht“); das Ergebnis der Prüfung („der errechnete Wert des Ergebnisses einer Prüfung“) ist der nicht gerundete Wert. Weshalb werden häufig dennoch gerundete Ergebnisse berichtet, vor allem in Zertifikaten? Nahe liegen „optische“ Gründe, was an dem in Abb. 3 dargestellten Beispiel illustriert werden kann. Das Prüfergebnis von 94,5 % ist – auch wenn es als „OutofExpectationResultat“ (OOEResultat) Auslöser interner Trend bzw. Ursachenanalysen sein müsste – spezifikationskonform. Es sieht allerdings im Zertifikat „nicht schön“ aus bzw. ist ggf. der Anlass für Fragen. Es sei an dieser Stelle angemerkt, dass die Vorgabe für den Gehaltskorridor von Fertigprodukten in der Richtline 2001/83/EG 95 % bis 105 %

lautet und nicht 95,0 bis 105,0 %. Im vorliegenden Fall wäre nur bei dem letzteren Spezifikationskorridor das Prüfergebnis „out of specification“ (OOS) (Abb. 4).

Ein weiteres Argument für das Berichten von nicht gerundeten Ergebnissen ist Transparenz. Dritte können jederzeit eine erfolgte Berechnung nachvollziehen. Das wird insbesondere deutlich, wenn man die Summenbildung bei der Reinheitsprüfung betrachtet (Abb. 5).

Die Berechnung kann nur unter Angabe der nicht gerundeten Resultate von Dritten nachvollzogen

werden. Das gilt natürlich nur dann, wenn mit geschnittenen Werten gerechnet wird und nicht mit den Rohdaten. Diese Ergebnisse sind auch ohne Weiteres einer statistischen Auswertung zugänglich, bspw. im Rahmen einer Stabilitätsstudie.

Zur Ergebnisangabe von Verunreinigungen finden sich Vorgaben zu den zu berichtenden Nachkommastellen in den ICHLeitlinien bzw. den entsprechenden EMALeitlinien: “[…] below 1.0 %, the results should be reported to two decimal places; at and above 1.0 % the results should be reported to one decimal place […]. Re-

■■ Abbildung 3

Bewertung des Ergebnisses einer Gehaltsbestimmung von 94,5 % nach den Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG.

■■ Abbildung 4

Bewertung und Berichten des Ergebnisses einer Gehaltsbestimmung von 94,5 % nach dem häufig spezifizierten Korridor 95,0 bis 105,0 %.



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sults should be rounded using conven-tional rules.” Dies impliziert, dass bis zu 2 signifikante Stellen zu berichten sind (2 signifikante Stellen z. B. 1,2 % bzw. 0,45 %; 1 signifikante Stelle z. B. 0,03 %) und steht damit nur für Limite von unter 1 % (0,1 % bis 0,9 %) im Einklang mit dem hier dargestellten Konzept. Diesem folgend, wären, da gemäß ICH und EMALeitlinien Ergebnisse über 1 % mit einer Nachkommastelle zu berichten sind, Limite über 1 % in einer Spezifikation ohne Nachkommastelle zu setzen, was jedoch in der Praxis unüblich ist. Stattdessen erfolgt, bei einem Limit von bspw. 2,0 %, der Ergebnisbericht mit bis zu 3 signifikanten Stellen (z. B. 1,27 %). Des Weiteren, bei einem Limit von 0,10 % (typischerweise für „unspecified impurities“) erfolgt die Ergebnisangabe dem vorgestellten Konzept folgend mit drei Nachkommastellen, was in der Praxis durchaus umsetzbar ist. Folgerichtig sind in diesem Fall die per ICHLeitlinien (Q3A bzw. Q3B) vorgesehenen 2 Nachkommastellen als ( fallweise mit 3 Stellen übertreffbare) Mindestanforderung anzusehen.

Im globalen Umfeld erscheint es wichtig zu evaluieren, welche Vorgaben im FDAüberwachten Umfeld existieren. Das vorgestellte Konzept steht nach Meinung der Autoren

vollständig im Einklang mit den Vorgaben der aktuellen USP. In deren „General Notices“ wird das nicht gerundete Resultat als „reportable value“ bezeichnet. Dieses Kapitel „Significant Figures and Tolerances“ war in älteren Ausgaben der USP ausführlicher, so findet man in der USP 28 noch folgenden Hinweis: “A reportable value is often a sum-mary value for several individual de-terminations. It is the end result of a completed measurement method, as documented. It is the value compared with the acceptance criterion.”

Wie bereits erwähnt, sind für das Runden die signifikanten Stellen maßgeblich. Eine besondere Situation ergibt sich daher bei Limiten ohne Nachkommastellen mit nachfolgenden Nullen für quantitative Tests, da diese – strikt mathematisch – nicht als eindeutig signifikant betrachtet werden. Daraus ergibt sich – bei mathematischer Betrachtung – der Umstand, dass ein Limit von 122 ppm drei signifikante Stellen hat, ein Limit von 100 ppm jedoch (mathematisch betrachtet) uneindeutig nur eine bis drei. Im ersten Fall wäre daher ein Prüfergebnis von 122,4 noch spezifikationskonform, im zweiten Fall jedoch ggf. 149 ppm. Das ist weder logisch noch gewollt und widerspricht der stillschweigenden Konvention, dass Limite immer mit der Anzahl Stellen als signifikant zu betrachten sind, wie sie Ziffern haben (exakte Zahlen). Auf diese Konvention wird in den Regularien in Europa jedoch nicht hingewiesen. Allerdings sah sich das EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines) 2009 veranlasst, darauf hinzuweisen, dass bei einem Limit von 100 ppm maximal 100,4 ppm innerhalb der Spezifikation liegen [5] (Abb. 6). In der USP ist dieser Umstand klar adressiert; in den „General Notices“ ist ausgeführt: “Ac-ceptance criteria are considered sig-nificant to the last digit shown.”

■■ Abbildung 5

Bewertung und Berichten des Ergebnisses einer Reinheitsbestimmung für die Summe von Verunreinigungen.

■■ Abbildung 6

Bewertung und Berichten des Ergebnisses einer Reinheitsbestimmung für ein einzel-nes (quantitatives) Limit.



Pharm. Ind. 73, Nr. 7, 1310 – 1316 (2011)© ECV ∙ Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Veit und Trute ∙ Prüfergebnisse in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle 1315

■■ b. LimittestsAls Limittests bezeichnet man Prüfungen, die im Vergleich mit einer Probe durchgeführt werden, die die Grenzkonzentration enthält. Ein Limittest ist damit ein Vergleich von (aufbereiteten) Rohdaten, im Falle der Chromatographie von Flächenwerten. Eine Rundung widerspräche allerdings der Natur einer solchen Prüfung. Die aus Sicht der Autoren korrekte Vorgehensweise ist in Abb. 7 dargestellt.

Es sei darauf hingewiesen, dass die Reinheitsprüfung auf „Verwandte Substanzen“ in der Ph. Eur. bis heute ein Limittest ist, was sich auch aus den Texten der Monographien ergibt, z. B.

„Verunreinigungen A, B, D, E: je-weils nicht größer als die Fläche des Hauptpeaks im Chromatogramm der Referenzlösung b (0,1 Prozent); Nicht spezifizierte Verunreinigungen: jeweils nicht größer als die Fläche des Haupt-peaks im Chromatogramm der Refe-renzlösung b (0,10 Prozent).“

Ein Runden ist also zur Konformitätsprüfung nicht zulässig. Das entspricht auch dem Passus in Kap. 1.4 der Ph. Eur. (Monographien): „Angabe der zulässigen Grenzwerte für Verunreinigungen: Bei einer Ver-gleichsprüfung können zur Informa-tion der ungefähre Gehalt tolerierter Verunreinigungen der Summe von Verunreinigungen in Klammern ange-geben werden. Zur Beurteilung, ob eine Substanz der Prüfung entspricht oder nicht, gilt das Kriterium der Überein-stimmung oder der Nichtübereinstim-mung mit der vorgeschriebenen Prü-fung.“ Daraus ergibt sich zunächst, dass der Text der Monographie gilt; dort ist, wie vorstehend dargestellt, zurzeit immer ein Flächenvergleich vorgegeben. In Klammern werden die numerischen Werte für die einzeln limitierten Verunreinigungen und die Summe nur „zur Information“ angegeben. Die Angabe dieser „Informationen“ entspricht auch der Praxis und Behördenerwartung der Ergebnisberichtsform. Also wird auch in diesem Fall die Angabe numerischer Ergebnisse erwartet, statt, wie bei

Limittests angezeigt, dichotomer Angaben. Anders ließe sich auch die im Arzneibuch vorgesehene Summenbildung nicht umsetzen, die der Natur eines Limittests widerspricht. Rezent hat das EDQM die Vorgehensweise bei der Reinheitsprüfung den Vorgaben von ICH Q3 angepasst und Anfang des Jahres angekündigt, zukünftig alle neuen Monographien als quantitative Tests zu erarbeiten [5]. Damit wird es in Zukunft im Arzneibuch zwei Typen von Monographien geben, solche mit Reinheitsprüfungen, die formal einem Limittest entsprechen (und als solche validiert wurden) und solche, die in Übereinstimmung mit den Vorgaben aus ICH Q3A quantitative Prüfungen sind (und als solche validiert werden).

■■ c. Prüfungen mit AkzeptanzregelnKomplex wird die Situation beim Berichten von Prüfergebnissen, denen Akzeptanzregeln zugrunde liegen. Dies soll am Beispiel der Prüfung auf WirkstoffFreisetzung erläutert werden. Dabei ist festzustellen, dass es entsprechend den Vorgaben in der zwischen Ph. Eur., USP und JP mittlerweile harmonisierten Monographie immer drei Akzeptanzebenen gibt ( für S, A, B und LKriterien). Dabei

ist die mittlere Ebene das „normale“ Akzeptanzkriterium, mit n = 12 Prüflingen. Auf der ersten Ebene kann der Test schon mit n = 6 Prüflingen bestanden werden, wenn alle 6 Prüflinge (einzeln!) das „normale“ Akzeptanzkriterium übererfüllen. Dabei ist festzustellen, dass dieses Akzeptanzkriterium ein Einzelwert und kein Mittelwertkriterium ist. Bei der 2. und 3. Ebene sind jeweils Mittel und Einzelwertkriterien kombiniert. Zur Illustration sind in Tab. 1 die Akzeptanzebenen „S“ für schnell freisetzende Darreichungsformen dargestellt (Ph. Eur. Tabelle 2.9.3 – 1).

Bei der Überlegung, wie das Ergebnis der Prüfung zu berichten ist, muss zunächst betrachtet werden, wo und mit welchem Zweck das Ergebnis einer Freisetzungsprüfung berichtet werden soll. In einem Zertifikat ist es sicher ausreichend festzustellen, ob die Prüfung ein spezifikationskonformes Ergebnis hat oder nicht (dichotom: „entspricht“ oder „entspricht nicht“). Das ist sicher dann nicht mehr ausreichend, wenn Chargendaten berichtet werden, die mit anderen Daten verglichen werden müssen, also beispielsweise bei Entwicklungsprojekten oder wenn eine Trendanalyse durchgeführt werden muss, beispielsweise im PQR

■■ Abbildung 7

Vorgehensweise bei Limittests nach dem Arzneibuch.





oder wenn beurteilt werden muss, ob sich die Eigenschaften einer Darreichungsform während der Lagerung verändern, also im Rahmen von Stabilitätsstudien. In all diesen Fällen sind weitere Informationen nötig: Auf welcher Ebene wurde die Prüfung bestanden und wie waren die kleinsten und ggf. größten Werte? Auf der zweiten und dritten Ebene sollte auch der Mittelwert berichtet werden. Daraus ergeben sich folgende Möglichkeiten:1. „Entspricht“ → im Zertifikat

( falls von der QP als angemessen angesehen)

2. Mittelwert (n = ?) → wenn die Prüfung mindestens mit n = 12 Prüflingen durchgeführt wurde ( für die Prüfung mit n = 6 Prüflingen gibt es kein Mittelwertkriterium)

3. Kleinster Wert → für die 1. Prüfstufe; Mittelwert und kleinster Wert → für die 2. Prüfstufe; Mittelwert und 3 kleinste Werte → für die 3. Prüfstufe

Bei der Vorgehensweise nach 3. wird aus der Ergebnisangabe auch ersichtlich, auf welcher Prüfstufe der Test bestanden wurde. Die folgenden beiden Möglichkeiten sind nicht praktikabel bzw. nicht ausreichend:

• individuelle Werte → nicht praktikabel,

• kleinster Wert → nicht ausreichend.

Ein Sonderfall sind die Ergebnisse der Prüfung auf WirkstoffFreisetzung im Rahmen des Belegs der pharmazeutischen Äquivalenz für generische Zulassungen. Diese erfolgen graphisch als Profile für n = 12 Prüflinge. Zum Vergleich der Profile von Test und Referenz werden geeignete Auswerteverfahren herangezogen, bspw. der sogenannte „f2 similarity factor“ [CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1].

Dass Forderungen der Behörde zum Berichten von Ergebnissen gelegentlich nicht nur in einem wissenschaftlichen, sondern auch in einem für die Antragsteller ggf. nicht transparenten regulatorischen Kontext stehen, soll folgende Fallstudie verdeutlichen.

Rezent ist in Assessment Reports zu generischen Zulassungen die Forderung erhoben worden, dass für Generika im Rahmen von Stabilitätsprüfungen immer mindestens n = 12 Prüflinge nach Ph. Eur. 2.9.3 zu untersuchen sind (2. Prüfstufe). Das wurde damit begründet, dass der Antragsteller belegen muss, dass

sich das Freisetzungsverhalten für n = 12 Prüflinge nicht ändert, da es eine wesentliche Basis der generischen Zulassung ist. Die Forderung kann von den Autoren prinzipiell nachvollzogen werden, mit der Einschränkung, dass die Vorgaben der Prüfung nach der Ph.Eur.Monographie 2.9.3 kaum die Daten abbilden, die im Rahmen des statistischen Vergleichs von Profilen (z. B. „f2 similarity factor“) etabliert wurden. Eine solche Forderung ist auch in keiner europäischen Guideline oder einem anderen regulatorischen Dokument enthalten.

Literaturverzeichnis im 2. TeilIm 2. Teil werden die Themen Ein

fach oder Mehrfachbestimmungen sowie die Rahmenbedingungen für eine Mittelwertbildung behandelt.

Der 2. Teil folgt in einer späteren Ausgabe dieser Zeitschrift.

Korrespondenz: Dr. Markus Veit, i.DRAS GmbH International Drug Regulatory Affairs Services, Fraunhoferstr. 18b, 82152 Planegg (Germany), e-mail: [email protected]

PrüfstufeAnzahl

geprüfter Einheiten

Akzeptanzkriterium

S1 6 aus jeder Einheit mindestens Q + 5 Prozent

S2 12 Mittelwert von 12 Einheiten (S1+S2) gleich oder größer als Q und aus keiner Einheit weniger als Q – 15 Prozent

S3 24 Mittelwert von 24 Einheiten (S1+S2+S3) gleich oder größer als Q, aus höchstens 2 Einheiten weniger als Q – 15 Prozent und aus keiner Einheit weniger als Q – 25 Prozent

Wenn die Ergebnisse weder der Prüfstufe S1 noch S2 entsprechen, muss die Prüfung auch auf der Prüfstufe S3 durchgeführt werden.

■■ Tabelle 1

Akzeptanzregeln der Ph. Eur. Monographie 2.9.3 „Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen“ für schnell freisetzende Darreichungsformen.

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