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Estimandの紹介
2015年 2月 13日
製薬協 データサイエンス部会
タスクフォース4
佐伯 浩之
1
セッション2: NASレポート、EMAガイドライン、estimandと解析方法の概説
•NAS，EMAガイドラインの紹介
•欠測データの問題/影響
•Estimandの紹介
•事前の計画と報告，欠測予防
•事例紹介
•パネルディスカッション
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発表構成
3
・ Estimandとは- ICH E9 (R1) Final Concept Paper- Estimand検討の際に重要な事項- Estimandの例
・ Estimandと試験治療中止後データ- 試験治療中止後データ収集の利用- 試験治療中止後データ収集の促進
・ まとめ
4
Estimandとは
ICH E9 (R1) Final Concept Paper
5
ICH E9の補遺トピックとして検討開始http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/E9__R1__Final_Concept_Paper_October_23_2014.pdf
Choosing Appropriate Estimands and Defining Sensitivity Analyses in Clinical Trials
Estimandに関する問題提起
6
Estimandの誤った選択や不明瞭な定義は
・ 試験デザイン、実施及び解析に関連する問題を引き起こす
・ 推論と意思決定において矛盾する可能性を導く
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/E9__R1__Final_Concept_Paper_October_23_2014.pdf
ICH E9 (R1) で検討中のフレームワーク
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Trial Objective
Estimand
Analysis Methodology
Sensitivity Analyses
Population of interest Clinical outcome of interest Measure of intervention
effect
Estimandとは
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・ コンセンサスの取れた日本語訳は無い
・ Estimandの推定が臨床試験における主要なゴール
・ 事前にestimandを明確化することが重要（欠測データによる混乱を避け，潜在的バイアスを明確化）
“What is being estimated” (Mallinckrodt, 2013)臨床試験で 推定したいもの
経時測定の試験を例とした，estimandを構成する内容
1) 被験者の集団 (例，高血圧と診断された患者)
2) 曝露期間 (例，8週間)
3) 評価時点（例, 8週時点）
4) 効果指標 (例，拡張期血圧)
5) パラメータ (例，治療群間の平均的変化の差)
6) 試験治療中止後のデータ収集の採用，不採用
7) 代替治療（レスキュー治療）導入の採用，不採用
Estimandの内容例 (Mallinckrodt, 2013)
9欠測値の取り扱いで重要となるestimandの内容
（これまでは注目されていなかった）
Estimand検討の際に重要な事項
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有効性と有用性・ 有効性 (Efficacy)
– 計画通りに投与された薬剤の効果
– Per-protocol estimand
– de jure
・ 有用性 (Effectiveness)
– 臨床現場での薬剤の効果（=治療方針）
– ITT estimand
– de facto
研究仮説は、有効性 (de jure)? 有用性 (de facto)?
Mallinckrodtら (2014)でのestimand
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Estimand 仮説 推論 対象集団試験治療中止後の
データ
A 有用性 治療方針ランダム化され
た全被験者主要解析に含める
B 有効性ランダム化され
た治療ランダム化され
た全被験者主要解析に含めない
C 有用性ランダム化され
た治療ランダム化され
た全被験者
主要解析に含めるが、代替治療が実施された場合には、データを補完する
Estimandを規定するには・ 有効性? or 有用性? ・ ランダム化された治療? or 治療方針?
が事前に定められていることが必要
Estimand A: MEGA Study (2006)を使った説明
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研究仮説冠動脈疾患発症の低下について、pravastatinを 初に投与する治療方針は、食事療法を 初に実施する治療方針に比べて有用
推論割付けられた試験治療の遵守状況に関わらず、pravastatinを初に投与する治療方針の、食事療法に対する有用性を推論
Estimand: 被験者の集団: 軽度高脂血症（ただし女性は閉経後）観察期間: 10年効果指標: 初発冠動脈疾患の発症パラメータ: ハザード比試験治療中止後のデータ収集: 規定なし代替治療導入: 採用（pravastatinの用量調整、他の抗高脂血症薬）
Estimand A: MEGA Study (2006)を使った説明
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食事療法群でも抗高脂血症薬が投与されている
Estimand Aのイメージ
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・ 臨床現場で利用された場合の因果効果を推測 (effectiveness)
・ 試験治療中止後に行われる代替治療の効果（臨床の現場に近い状況）も推測の対象に含む
・ 割り付けた試験治療の効果を直接推測していない
試験治療中止後のデータを利用
時間
被験者
試験治療中止
評価時点
試験治療中止→代替治療
ランダム化
Estimand B: DPM study を使った説明
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研究仮説Dry powder mannitol (DPM)の肺活量改善効果は対照薬(低用量DPM)に比べて有効である
推論ランダム化された全被験者において、割付けられた試験治療を遵守した状況を仮定した場合での、DPMの対照薬に対する有効性を推論する
Estimand: 被験者の集団: 嚢胞性線維症（6歳以上の男女、30% ≤ FEV1予測値 < 90%）投与期間: ランダム化後26週（double blind）、26～78週（open label）効果指標: ランダム化後6週から26週のFEV1の変化量（絶対値）パラメータ: 群間の平均的変化の差（LS mean）試験治療中止後のデータ収集: 規定なし代替治療導入: 規定なし
Estimand B: DPM study を使った説明
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Estimand Bのイメージ
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・ 割り付けた試験治療を遵守した場合の効果を推測 (efficacy)
・ 割り付けた試験治療の効果を直接推測
・ 被験者の大多数がプロトコールを遵守している場合、プロトコール不遵守を回避できる場合に有用
全ての被験者で観察が完了したと想定（統計モデルの利用）
時間
被験者
試験治療中止
評価時点
試験治療中止→代替治療
ランダム化
Estimand Cの仮想事例
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研究仮説被験薬Xの血糖降下作用はプラセボに比べて有用である
推論ランダム化された全被験者において、割付けられた試験治療の遵守状況に関わらず、ただし代替治療の影響は含めない上での、被験薬Xのプラセボに対する有用性を推論する
Estimand: 被験者の集団: 2型糖尿病投与期間: ランダム化後24週効果指標: ベースラインからランダム化後24週のHbA1cの変化量パラメータ: 群間の平均的変化の差試験治療中止後のデータ収集: 採用 （試験治療中止後データ利用）代替治療導入: 不採用（代替治療受けたデータ利用せず補完）
Estimand Cのイメージ
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・ 計画された時点で割り付けた試験治療がどのような因果効果を及ぼしたかを推測 (effectiveness)
・ 試験治療中止後の代替治療について- 受けなかった被験者は試験治療中止後データを利用- 受けた被験者はデータを補完注)
注) 代替治療後のデータを収集しても利用しない
試験治療中止後のデータを利用
補完
時間
被験者
試験治療中止
評価時点
試験治療中止→代替治療
ランダム化
Estimandの規定
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研究仮説は?
有効性 有用性
代替治療の影響を評価に含める?
Yes No
Estimand B試験治療中止後のデータを使わない
Estimand A試験治療中止後の
データを使用
Estimand C代替治療を受けた被験者のデータは補完
Estimandを規定するためには「研究仮説」と「推論したい内容」が重要
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Estimandと試験治療中止後データ
Mallinckrodtら(2014)
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・ 試験治療中止後のデータを解析へ含めるかどうかはestimandに依存
・ 一つの試験の中で試験治療中止後のデータを解析に含める場合と、含めない場合がある（estimand BとC）
・ 臨床試験という限られた環境の中 (通常は二重盲検ランダム化試験)で、estimand Aのような治療方針の検討可能性については慎重な議論が必要
Mallinckrodt ら (2014)は、試験治療中止後データの活用について以下のような見解を示している。
試験治療中止後データの収集
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Recommendation 3: スポンサーは試験の途中でプロトコール規定の治療を中止した被験者に対する重要な結果情報の集積を継続して行うべきである。この情報は記録した上で解析に使われるべきである。
Recommendation 5: プロトコールに規定された介入を受けたか受けなかったかに係らず、試験に組み込まれた全ての被験者に対してデータ収集、全ての関連する治療情報、及び重要な共変量を記録するべきである。
NRC (2010) では，試験治療を中止した被験者から中止後のデータを収集し、解析に利用することを推奨
試験治療中止後データの収集
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Recommendation 4: 試験デザイン検討チームはプロトコールで規定された治療を中止した被験者が、特定の代替治療を行う，または促すことを検討するべきである。代替治療はプロトコールに規定されるべきである。
さらにNRC (2010)では、プロトコールに規定した治療を中止した場合に、代替治療を受けられるようにプロトコールで定めておくことを推奨
試験治療中止後データの収集
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EMAガイドラインでは、以下のような観点から試験治療中止後データの収集を推奨
・ 欠測データの数を 小限にするために、プロトコール遵守に関わらずデータを収集することは重要
・ 試験治療中止後の継続したデータ (特定の臨床アウトカム)収集を強く勧める
・ 試験治療中止後、更なる治療介入なしに被験者が回復した情報は、FASの集団を 大限に構成し、主解析の十分な根拠となる
・ 試験期間全体における治療効果を評価する場合は特に重要
・ 試験治療中止後に代替治療を受けた被験者データも収集すべき
・ 被験者が試験を中止する場合、その中止理由を可能な限り報告
・ 中止理由は、中止に至る重要な原因の同定や欠測データの取り扱いに関わる
White ら (2012)
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1) ITTの原則の主旨に反する
2) 試験治療中止後のデータを含めずに，試験治療のデータのみで推定する治療効果は、ITTの下での治療効果と異なる
3) 試験治療中止後の追跡をしない場合、MARの尤もらしさが損なわれる
4) たとえバイアスを誘導しなくても、試験期間が長期の場合には検出力が低下する
White ら (2012)は、試験治療中止後の被験者の追跡を行わない試験ではITTの原則を主張することはできないとし、試験治療中止後の被験者の追跡を行わない場合の4つの不利益をあげている．
ITT (Intention-To-Treat) の原則
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・ 治療に用いる治療方針により得られる効果は、実際に受けた試験治療ではなく、被験者を治療しようとする意図（予定した試験治療規定）に基づくことにより もよく評価できる、ということを主張する原則。
・ この原則から、一つの試験治療グループに割付けられた被験者は、予定した試験治療のコースを遵守したかどうかにかかわらず、割付けられたグループのまま追跡され、評価され、解析されるべきであることが導かれる。
ICH E9 用語集から抜粋
試験治療中止後のデータの利用
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実際の臨床試験は（フローチャートのように）単純ではない！
有用性を推論するために試験治療中止後データを利用する場合がある
一つの臨床試験でPrimary: 有効性の推論 → Estimand BSecondary: 有用性の推論 → Estimand C
研究仮説は?
有効性 有用性
代替治療の影響を評価に含める?
Yes No
Estimand B試験治療中止後のデータを使わない
Estimand A試験治療中止後の
データを使用
Estimand C代替治療を受けた被験者のデータは補完
研究仮説は?
有効性 有用性
代替治療の影響を評価に含める?
Yes No
Estimand B試験治療中止後のデータを使わない
Estimand A試験治療中止後の
データを使用
Estimand C代替治療を受けた被験者のデータは補完
試験治療中止後データ利用の長所・短所
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試験治療中止後データ利用により推論の幅が広がるが・・・
＜長所＞
・ 臨床現場に近い状況（有用性）の推論が可能・ 一つの試験で有効性と有用性の推論が可能
＜短所＞
・ 医療機関スタッフ及び被験者の負担が増える・ 臨床試験のコストが増加する・ 臨床試験の実施可能性に影響を及ぼす恐れがある
試験治療中止後データを利用するestimandの規定について、長所と短所を踏まえた慎重な検討が必要
試験治療中止後データ収集の促進
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Wittes (2009)は試験治療中止後のデータの取得を促進するための具体的な方法を示しており、同意・説明文書やプロトコールにおいて「試験治療の中止」と「試験の中止」を明確に区別することを推奨し、文章の事例を提示している。
同意・説明文書での記載例
この治験に参加するかどうかは、治験の内容をご理解いただいた上で、あなたの自由な意思によりお決めください。治験への参加を断ったとしても、あなたが不利益を受けることは決してありません。・・・。本試験では、試験治療が中止された場合でも試験治療中止後の情報を調査するために来院していただくことをお願いいたします。その際、担当医師は試験治療中止後の情報を得るために問診を行います。もしこの試験への参加に同意いただいた後でも。あなたはいつでも、あなたに保証されているあらゆる利益への影響を受けることなく、試験への参加を中止することができます。
試験治療中止後データ収集の促進
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プロトコールでの記載例
試験治療の中止は、被験者が試験治療を永久に中止した際に発生する。試験の中止は、試験プロトコールの完了に先立ち、あらゆる状況によらず、被験者が死亡、追跡不能、または同意を撤回した場合に発生する。・・・。以下の理由に該当する被験者については本試験を中止しなければならない。
・ 被験者自身又は、法的に認められた被験者の代表による試験中止の要求
・ 医師の見解において、試験の継続が被験者の福祉に対して有害とみなされる
・ 医師又は被験者によって判断された、容認できない有害事象の発生
・ 試験スケジュールに従って試験実施施設に来院しない
・ 持続的な服薬不履行
まとめ： Estimandとは
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1) Estimandとは、臨床試験で“何を推定したいのか”を規定した内容
2) 試験の計画段階でestimandを明確に定めることが極めて重要
3) Estimandの誤った選択や不明瞭な定義は・ 試験デザイン、実施及び解析に関連する問題を引き起こす・ 推論と意思決定において矛盾する可能性を導く
4) 適切なestimandを規定するためには，医薬品開発の各段階で「有効性と有用性」、「推論したい内容」という観点から研究仮説を整理しておくべき
まとめ： Estimandと試験治療中止後データ
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1) NRC (2010)やEMAガイドラインは試験治療中止後データの収集を推奨
2) 有用性を推論するために(Secondaryであっても)試験治療中止後のデータを利用できる
3) 試験治療中止後データを利用するestimandの規定について、長所と短所を踏まえた慎重な検討が必要
4) 試験治療中止後データの収集が必要な場合には・ 同意・説明文章で被験者に十分に説明・ 「試験治療中止」と「試験中止」の違いを
プロトコールで明確に定義
JPMAからの提言
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1) 適切なestimandを規定するためには、臨床試験に関係する全ての人の理解と協働が必要
2) 市販前の臨床試験という限られた条件では、試験治療中止後のデータ収集を必要とするestimandの規定について慎重な検討が必要
3) 試験治療中止後データを収集するためには、医療機関スタッフと被験者の十分な理解と協力が求められる
References
35
1. European Medicines Agency.(2010) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on missing data in confirmatory clinical trials.
2. ICH E9 ガイドライン, 臨床試験のための統計的原則. (1998).3. Mallinckrodt, C. H., Lin, Q., Lipkovich, I., and Molenberghs, G. (2012). A structured approach to choosing
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Press.5. Mallinckrodt, C. H., Chuang‐Stein, C., Molenberghs, G., O’Kelly, M., Ratitch, B., Janssens, M., and Bunouf, P.
(2014). Recent development in the prevention and treatment of missing data, Therapeutic Innovation & regulatory Science ,48, 68‐80.
6. Nakamura, H., et al. (2006). Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial, Lancet, 368, 1155‐63.
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9. Wittes, J. (2009). Missing inaction: Preventing missing outcome data in randomized clinical trials. Journal of Biopharmaceutical Statistics. 19, 957‐968.
10. Dry Powder Mannitol Advisory Briefing Package http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/pulmonary‐allergydrugsadvisorycommittee/ucm336995.pdf
