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EU-Zulassungsaktualisierung von Nilotinib:
Wird das Absetzen der Therapie zum gängigen Behandlungsziel?
Jens Haenig, PhD
Medical Director CML
Stuttgart, 30. September 2017
Novartis Oncology
Novartis Oncology
Chronische Myeloische Leukämie (CML)
Bei der CML kommt es zu einer
leukämischen Transformation von
Leukozyten
Die Philadelphia-Chromosom-
positive(Ph+)-CML wird durch ein
Protein hervorgerufen, dass durch
das abnorme Fusionsgen BCR-ABL
gebildet wird
Das Fusionsgen wird aufgrund einer
Translokation zwischen 2 Regionen
der Chromosomen 9 und 22 gebildet
Der Nachweis des BCR-ABL-
Fusionsgens und des Philadelphia-
Chromosoms sind in der Diagnose
der Ph+ CML von zentraler
Bedeutung
Blut
Stammzelle
Myeloide
Stamm-
zelle
Lymphoide
Stammzelle
Lymphoblast
Natürliche
Killerzelle
Lymphozyt Plasma-
zelle
EosinophileBasophile Neutrophile
ErytrozytenThrombozyte
n
Granulozyten
Myeloblast
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines for Patients. Chronic Myelogenous Leukemia. V1.2016.
2
Fre
ige
ge
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Prä
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n u
nd
Ab
ga
be
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Fa
ch
kre
isan
geh
örig
e
Novartis Oncology
Pro 100.000 Einwohner werden jährlich 1 bis 2 neue CML-Fälle diagnostziert3
Die Prävalenz der CML nimmt aufgrund reduzierter Mortalitätsraten zu,
bedingt durch die Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen4,5
Epidemiologie der CML
Leukämien Alle Krebsfälle
Neue Krebsfälle global20121
97% 3%
CML Andere Leukämien
87% 13%
Alters-angepasste Inzidenzrate (Definition gemäß SEER)
2008-20122
SEER = Surveillance, Epidemiology and End Results Program.
1. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. 2. Surveillance
Epidemiology and End Results Program. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2012/; 3. Baccarani M, et al, ESMO
Guidelines Working Group. CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(suppl 4):105-107; 4. Rohrbacher M,
et al. Epidemiology of CML. Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22(3):295-302; 5. Huang X,et al. Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence
of CML in the era of TKI therapy. Cancer 2012; 118(12):3123-3127.
3
Novartis Oncology
Das Philadelphia-Chromosom: Kennzeichen der CML
BCR-ABL-Transkripte
(qualitative PCR) dienen
ebenfalls zum Nachweis
einer Ph+ CML1
Die Präsenz des Philadelphia-
Chromosoms ist ein
diagnostischer Marker bei den
meisten CML-Patienten2,3
Chromosom 22
t(9;22)
BCR ABL
Chromosom 9
Fusion (BCR-ABL-Gen)(Philadelphia-Chromosom)
BCR-ABL-Protein
Dysregulierte Tyrosinkinase Aktivität
1. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122:872-884;
2. Faderl S, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341(3):164-172; 3. Baccarani M, et al. ESMO Guidelines Working Group.
CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009; 20(suppl 4):105-107.
4
Novartis Oncology
Die CML lässt sich in 3 Phasen unterteilen, basierend auf Laborparametern
und klinischen Symptomen: die chronische Phase (CP), die akzelerierte Phase (AP)
und die Blastenkrise (BK)1
Krankheitsverlauf der Ph+ CML
Chronische Phase
Blasten-krise
AkzeleriertePhase
KM = Knochenmark; KCA/Ph+ = Klonale
Chromosom Abnormalitäten in Ph-Zellen;
PB = peripheres Blut.
1. Baccarani M, Dreyling M, ESMO Guidelines Working Group. CML: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-u. Ann Oncol 2009;
20(suppl 4):105-107; 2. Baccarani M, Saglio G, Goldmann J. Evolving concepts in the management of CML: recommendations from an expert panel of the
European LeukemiaNET. Blood 2006; 108(6):1809-1820; 3. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G. European LeukemiaNet recommendations for the
management of CML: 2013. Blood 2013; 122:872-884.
Blasten (15%-29%)
oder Blasten < 30% plus
Promyelozyten
> 30% (PB oder KM)3
Basophile Granulozyten im
PB ≥ 20%3
Persistierende Thrombo-
zytopenie (< 100 × 109/l),
nicht therapieassoziiert3
KCA/Ph+, Major Route, unter
Therapie3
1%-14% Blasten im
Knochenmark
(PB oder KM)2
< 20% basophile
Granulozyten (PB)
Keine oder wenige
milde Symptome2
Blasten ≥ 30%
(PB oder KM)3
Extramedulläre
Blastenproliferation,
außer Milz
5
Novartis Oncology
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Überlebensraten bei CMLDaten der Deutschen CML-Studiengruppe
Jahre nach Diagnose
Üb
erl
eb
en
sw
ah
rsch
ein
lich
keit
n = 3.682
Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV)
5-Jahres OS 90%
10-Jahres OS 83%
IFN oder SZT, 1997 – 2004
5-Jahres OS 71%
10-Jahres OS 61%
IFN oder SZT, 1995 – 2001 (CML III)
5-Jahres OS 63%
10-Jahres OS 48%
Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5-Jahres OS 44%, 10-Jahres OS 18%
Busulfan, 1983 – 1994, 5-Jahres OS 38%, 10-Jahres OS 11%
(CML IV)
(CML IIIA)
(CML III)
IFN ± HU, 1986 – 1994
5-Jahres OS 53%
10-Jahres OS 27%
(CML I, II)
OS = Overall Survival, Gesamtüberleben; IFN = Interferon; SZT = Stammzelltransplantation.
Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2016
6
Novartis Oncology
1. Noens L, et al. Prevalence, determinants and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: The ADAGIO study.
Blood 2009; 113:5401-5411; 2. Marin D, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who
achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol 2010; 28(14):2381-8; 3. Van der Akker M, et al. Multimorbidity in general practice: prevalence,
incidence, and determinants of co-occuring chronic and recurrent diseases. J Clin Epidemiol 1998; 51(5):367-375; 4. Van den Akker, et al. Comorbidty or
mulitmorbidity. Eur J Gen Pract 1996; 14:65-70; 5. Fachinformation Tasigna®; 6. Fachinformation Glivec®; 7. Bansal D, et al. Imatinib has adverse effects on
growth in children with chronic myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 2012; 59(3):481-484.
Mögliche Nachteile der TKI-Therapie
Auftreten von chronischen, niedriggradigen Nebenwirkungen1,2
Beeinträchtigung der Lebensqualität
Risiko schlechter Therapieadhärenz mit schlechterem klinischem
Ergebnis
Mit Alter zunehmende Multimorbidität erfordert Einnahme mehrerer
Arzneimittel, mit Risiko von Wechselwirkungen3,4
Keine TKI während Schwangerschaft oder Stillzeit5,6
Bei Kindern und Jugendlichen Nachweis von Wachstums- und
Entwicklungsstörungen unter Imatinib7
Lebenslange Therapie der CML1 inkl. Kostenimplikationen
Grenzen der TKI-Therapie
7
Novartis Oncology
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 87 90
Patienten: n = 100
Ereignisse: n = 62
(61 Patienten mit molekularem Rezidiv, 1 Patient
verstorben)
Medianes Follow-Up: 65 Monate (Range 10−84)
Ansprechen nach 6 Monaten: 10% Risiko eines molekularen Rezidivs nach 24 Monaten2
1. Mahon FX, et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years:
the prospective, multicenter Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11:1029-1035.
Monate nach Absetzen von Imatinib
Üb
erl
eb
en
oh
ne
mo
leku
lare
s R
ezid
iv
STIM1: Patienten mit anhaltendem tiefen Ansprechen unter Imatinib können eine therapiefreie Remission aufrecht erhalten1
8
Novartis Oncology
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
EURO-SKI: Überleben ohne molekulares Rezidiv (n=750)
Monat MolRFS
%
95%-KI
6 62 59-67
12 56 52-59
24 52 48-56
36 49 44-53
Ereignisse:
Molekulares Rezidiv: n = 348
Verstorben in Remission: n = 5
Mediane Zeit für
Wiederaufnahme der
Therapie nach Verlust des
Ansprechens: 4,1 Monate
Verlängerte Imatinib-Therapie (optimal ≥ 5,8 Jahre) korreliert mit höherer
Wahrscheinlichkeit eines rezidivfreien Überlebens nach 6 Monaten
Monate nach Absetzen des TKI
Üb
erl
eb
en
oh
ne m
ole
ku
lare
s R
ezid
iv,
%
EURO-SKI = European Stop TKI; MolRFS = molekulares rezidivfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall.
Richter J, et al.: Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors in a very large cohort of european chronic myeloid leukemia patients:
results of the EURO-SKI-Trial. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark, June 9-12, 2016; Abstract S145.
9
Novartis Oncology
Frühe Reduktion der BCR-ABL-Menge
und Outcome1-5
Frühes molekulares Ansprechen, < 10% BCR-ABL zum
Zeitpunkt 3 MonatePFS OS
BCR-ABL <10% 94% (93–98) 96% (85–99)
BCR-ABL >10% 79% (57–87) 86% (57–95)
100%
10%
1% MR4
MR4,5
MMR
PFS = Progressionsfreies Überleben; OS = Overall survival, Gesamtüberleben.
1. Marin D, et al. Assessment of BCR-ABL1 Transcript Levels at 3 Months Is the Only Requirement for Predicting Outcome for Patients With Chronic Myeloid
Leukemia Treated With Tyrosine Kinase Inhibitors. JCO 2012; 30(3):232-238. 2. Hanfstein B, et al. Early molecular and cytogenetic response is predictive for
long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia 2012; 26(9):2096-2102. 3. Jabbour E, et al. Early response with
dasatinib or imatinib in Chronic Myeloid Leukemia: three-year follow-up from a randoized phase 3 trial (DASISION). Blood 2014; 123:494-500. 4. Hughes TP, et
al. Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014;
123(9):1353-1360. 5. Jain P, et al. Early responses predict better outcomes in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: results with four tyrosine
kinase inhibitor modalities. Blood 2013; 121(24):4867-4874.
10
Novartis Oncology
Unter Nilotinib erreichen – verglichen mit Imatinib – mehr Patienten die Voraussetzungen zum Absetzen der Therapie1
A Kumulative Ansprechrate jedes Jahr beinhaltet 12 28-Tages-Zyklen.
1. Hochhaus A, et al. Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study.
Leukemia 2016; 30(1):57-64. 2. Fachinformation Tasigna®.
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Monate seit Randomisierung
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
Pati
en
ten
mit
MR
4,5
, %
100
40
20
0
60
80
90
70
50
30
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Zeitpunkt 1 JahrA
11%; P < 0.0001
7%;
P < 0.0001
1%
Zeitpunkt 2 Jahre
25%; P < 0.0001
19%;P = 0.0006
9%
Zeitpunkt 3 Jahre
32%; P < 0.0001
28%;P = 0.0003
15%
Zeitpunkt 4 Jahre40%; P < 0.0001
37%;P = 0.0002
23%
Zeitpunkt 5 Jahre
54% ; P < 0.0001
52%;P <0 .0001
31%
ENESTnd
60-Monate-Daten
11
Novartis Oncology
Ein Paradigmenwechsel zeichnet sich ab: Das Therapie-Absetzen ist realistisch für Patienten mit tiefem Ansprechen
Wahl von Patienten, die ein tiefes molekulares Ansprechen zeigen (MR4,5),
damit die TKI-Therapie absetzen und in die TFR-Phase eintreten können.
– Aktuelle Empfehlungen sehen vor, dass Absetzversuche nur im Rahmen klinischer
Studien durchgeführt werden sollten, von denen Mehrere aktuell laufen1
“We acknowledge that there are potential risks associated with cessation attempts in wider clinical practice, but this should not deter
us. Instead we need to establish criteria for safe and appropriate TKI cessation. Clinical trials will enable us to define the best
strategies to achieve TFR, but clinicians need guidance today about how to approach this issue with their patients.”
--Hughes and Ross (2016) Blood
TFR = Transmissionfreie Remission
1. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122(6):872-84.
12
Absetzen der Therapie?
Imatinib Dasatinib Nilotinib
Novartis Oncology
Novartis CML-Studienprogramm:Mehr als 1.000 Patienten in Absetzstudien geplant
Neu diagnostizierte
Patienten
Patienten ohne MR4 /
MR4,5 nach
vorausgehender
Imatinib-Behandlung
Frühe Phase-Studien
ENESTfreedom*, n = 215
ENESTPath*, n = 620
2013 2014 20152012
ENESTop*, n = 163
20172016
ABL001,
CoRNea, (Nilotinib + Ruxolitinib)
TIGER (CML V) IIT, n = 652
(Prof. Hochhaus, Jena)
Patienten-Rekrutierung laufend (Stand Juli 2017), *Novartis als Sponsor
Reinitiierungs-StudienNAUT IIT,
N = 200
NILO-deep-R,
n = 171
Ab
se
tz-
Stu
die
nA
bs
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-
Stu
die
n
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Novartis Oncology
Voraussetzungen für die therapiefreie Remission
Anzahl der Patienten
mit tiefem molekularen
Ansprechen (MR4,5; %)
Tiefes und anhaltendes molekulares Ansprechen: 37,9% unter Nilotinib
vs. 21,6% unter Imatinib
Diese Patienten erfüllen gemäß dem ENESTfreedom Protokoll die Voraussetzungen
für das Absetzen der Therapie
Anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen gemäß ENESTfreedom Definition:
1.Erreichen einer MR4,5 oder besser in jeder RQ-PCR Messung nach ≥ 2 Jahren unter Nilotinib (Voraussetzung zum Eintritt in die Konsolidierungsphase).
2.Nach Erfüllung der 1. Voraussetzung: Aufrechterhalten des tiefen molekularen Ansprechens für ≥ 1 Jahr. Innerhalb dieser Zeit darf in keiner RQ-PCR
Messung ein Ansprechen schlechter als MR4 erreicht werden (≤ 2 Bewertungen zwischen MR4 und MR4,5 sowie in der letzten Messung ein Ansprechen
von MR4,5 oder besser).
MR = tiefes molekulares Ansprechen; BID = zweimal täglich; QD = einmal täglich.
Modifiziert nach: Hochhaus A, et al. Impact of treatment with frontline nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) on sustained deep molecular response (MR) in
patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood 2015; 126, 2781 [abstract 2781].
6 Jahre nach Studieneintritt
0
20
40
60
Nilotinib 300 mg BID Imatinib 400 mg QD
37,9%
21,6%
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Novartis Oncology
ENESTfreedom: Studiendesign Erwachsene
Patienten mit
≥ 2 Jahren
Erstlinientherapie
Nilotinib
Erzielen einer MR4,5
unter Nilotinib
Typische BCR-ABL
Transkripte
TFR-Phase 1
TFR-Phase 2
Bis zu 3 Jahre
1 Jahr
RQ-PCR alle 12 Wochen
J2: RQ-PCR alle 4 Wochen
J3: RQ-PCR alle 6 Wochen
J4-5: RQ-PCR alle 12 Wochen
Erneute Behandlung
Definition eines
molekularen
Rezidivs:
Verlust der MMRNotwendiges
Ansprechen für
Absetzversuch
MR4,5 vor
Studieneintritt (durch
Zentrallabor bestätigt)
Anhaltende DMRa
während
Konsolidierungsphase
Anhaltende tiefe molekulare
Remission (DMR)a
Konsolidierungs-
phase
(300 mg BID)
Prolongations-
phaseb
Keine
anhaltende
DMRa
1 Jahr
4 Jahre
Ein
sc
hlu
ss
n = 215
DMR = Deep Molecular response, tiefes molekulares Ansprechen; RQ-PCR = real-time quantitative polymerase chain reaction, Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion;
TFR= Therapiefreie Remission.a Anhaltende DMR definiert als folgende Ergebnisse der letzten vier, alle drei Monate durchgeführten PCR-Messungen: MR4,5 als letztes Messung sowie kein
Messung schlechter als MR4 und nicht mehr als zwei Messungen zwischen MR4 und MR4,5.b Patienten ohne anhaltende DMR können nach diesem Zeitpunkt in der Prolongationsphase weiter Nilotinib bis zum Studienende erhalten.
Hochhaus A, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP)
treated with frontline nilotinib: Results from the ENESTFreedom study. Clin Oncol 2016; 34; [abstract 7001].
Anhaltende
DMRa
15
Novartis Oncology
Patienten unter Nilotinib weisen anhaltenden MR4,5 Raten auf
TFR = Therapiefreie-Remission.
1. Hochhaus A, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib:
Results from the ENESTFreedom study. J Clin Oncol. 2016;34 [abstract 7001]; 2. Hughes TP, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic
myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study. J Clin Oncol 2016;34 [abstract 7054].
Die mediane Vorbehandlungszeit in der
ENESTfreedom (Erstlinientherapie mit Nilotinib) lag
bei 3,6 Jahren1
in ENESTfreedom (n/N = 190/215)1
Von den Patienten, die
die Therapie absetzten,
verblieben 52% über 48
Wochen in einer TFR
Ein tiefes molekulares Ansprechen MR4,5 ist eine
Standardbedingung zum Eintritt in TFR-Studien1-3
88% der Patienten, die unter Erstlinientherapie mit
Nilotinib eine MR4,5 erreichten, hielten diese für ein
Jahr aufrecht1
99% von 86 Patienten in
der ENESTfreedom, die ihr
Ansprechen verloren,
erlangten nach einer
erneuten Therapie mit
Nilotinib wieder eine MMR
88% der Patienten, die die
Therapie erneut starteten
(n = 86) erzielten im
weiteren Verlauf eine MR4,5
16
Novartis Oncology
MMR = gutes molekulares Ansprechen, TFR = Therapiefreie Remission, TFS = therapiefreies Überleben.a TFS ist definiert als Zeit seit Beginn der TFR bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: MMR-Verlust, Wiederbehandlung mit Nilotinib aus
jedem Grund, Progress zur akzelerierten Phase/Blastenkrise oder Tod aus jedem Grund; b Am Datenstichtag hatte ein Patient einen MMR-Verlust
in Woche 120, zu diesem Zeitpunkt waren nur 8 Patienten unter Risiko, dies zeigte sich in dem Abfall am Ende der Kurve.
Th
era
pie
-fre
ies
Üb
erl
eb
en
(TF
S)
%
Zeit seit Beginn der TFS, in Wochen
Patienten Ereignisse zensiert
190 94 96
I I I zensierte Beobachtungen
Modifiziert nach: Ross DM, et al. Durable treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in
chronic phase: ENESTfreedom 96-week update. Poster #P601 beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien.
Mehr als jeder 2. Patient lebte 2 Jahre nach Absetzen von Nilotinib therapiefreia,b
17
Novartis Oncology
0/88 42/88 81/88 85/88 86/88 87/88
0.0 47.7 92.0 96.6 97.7 98.9
Cumulative n/N
Cumulative %
0 6 12 18 24 30
Time since start of re-treatment (weeks)
0
10
20
30
40
50
60
70
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100
% w
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Pa
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n, d
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MR
wie
de
r-
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an
gt
ha
be
n, %
Zeit seit Beginn der Wiederbehandlung,
in Wochen
MMR = gutes molekulares Ansprechen; MR = molekulares Ansprechen.
Modifiziert nach: Ross DM, et al. Durable treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase:
ENESTfreedom 96-week update. Poster #P601 beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien.
0/88 0/88 25/88 69/88 76/88 77/88 79/88 80/88 80/88 81/88
0.0 0.0 28.4 78.4 86.4 87.5 89.8 90.9 90.9 92.0
Cumulative n/N
Cumulative %
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Time since start of re-treatment (weeks)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% w
ith M
R4.5
reg
ained
Pa
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n, d
ie M
R4,5
wie
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r-
erl
an
gt
ha
be
n %
Zeit seit Beginn der Wiederbehandlung,
in Wochen
Nach einer Wiederbehandlung mit Nilotinib erreichten fast alle Patienten erneut eine MMR oder MR4,5
87 von 88 Patienten
(98,9%) erreichten
wieder eine MMR
81 von 88 Patienten
(92,0%) erreichten
wieder eine MR4,5
18
Novartis Oncology
Nach dem Absetzen unter Nilotinib zeigten sich Unerwünschte Ereignisse (UE) von niedriger Intensität, die in der Regel gut handhabbar waren
In der ENESTfreedom traten bei 25% der Patienten milde
muskuloskelletale UE innerhalb der ersten 48 Wochen nach dem
Absetzen auf (vs. 16% der Patienten in der Konsolidierungsphase)1
Die Mehrzahl der muskuloskelletalen UE waren von niedriger Intensität
und traten innerhalb der ersten 24 Wochen nach dem Absetzen der
Therapie auf1
In der aktuellen 96-Wochen-Analyse beinhaltete das Sicherheitsprofil einer
Patientensubgruppe, die > 48 Wochen in einer TFR verblieb (n = 100)
– In der Subgruppe wiesen weniger Patienten UE während der zweiten 48 Wochen in TFR
auf (62,0%), verglichen mit den ersten 48 Wochen in TFR (76,0%) oder der einjährigen
Konsolidierungsphase (85,0%)
– Die Inzidenz muskuloskelletaler UE nahm in der TFR-Phase gegenüber der Konsolidierungsphase
zu, nahm jedoch mit zunehmender Dauer der TRF-Phase ab
UE = Unerwünschte Ereignisse; TFR = therapiefreie Remission.
1. Hochhaus A, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib:
Results from the ENESTFreedom study. J Clin Oncol 2016;34 [abstract 7001].
19
Novartis Oncology
ENESTfreedom: Zusammenfassung
Unter Erstlinientherapie mit Nilotinib (300 mg BID) kann ein hoher
Prozentsatz der Patienten eine tiefe und anhaltende molekulare Remission
erzielen1,2
Nach vergleichsweise kurzer Vorbehandlungszeit mit Nilotinib (≈ 3,6 Jahre)
erreicht über die Hälfte der Patienten (51,6%) in der ENESTfreedom-Studie
eine anhaltende TFR2
Fast alle Patienten in der ENESTfreedom, die ihr Ansprechen während der
TFR verloren, konnten kurz nach der erneuten Aufnahme der Nilotinib-
Behandlung wieder ein tiefes molekulares Ansprechen erzielen2
BID = zweimal täglich; TFR = therapiefreie Remission.
1. Hochhaus A, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the
randomized ENESTnd trial. Leukemia. Mai 2016;30(5):1044–54. 2. Hochhaus A, et al. Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid
leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib: Results from the ENESTFreedom study.
J Clin Oncol 2016;34 [abstract 7001].
20
Novartis Oncology
Einschluss-
kriterien:
Ph+ CML-CP
≥ 2 Jahre
Vorbehandlung
mit Imatinib
CCyR
nachweisbares
BCR-ABLa
Nilotinib 400 mg BID (n = 104)
Fortsetzung derselben Imatinib-Dosis (n = 103)
Nilotinib 400 mg BID (n = 46)
R
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
Tb
21
ENESTcmr: Studiendesign
Behandlungsdauer in der Studie: 4 Jahre
Crossoverc
≥ 2 Jahre Imatinib
400-600 mg QD
CCyR = komplette zytogenetische Response; Ph+ = Philadelphia-Chromosom–positiv; QD = einmal täglich; BID = zweimal täglicha Messung mit Real-time Quantitativer Polymerasekettenrreaktion (RQ-PCR) mit einer Sensitivität ≥ 4,5 logb Randomisierung: Stratifizierung nach Dauer der Imatinib-Vorbehandlung (≤ 36 Monate oder > 36 Monate) und Interferon-Vorbehandlung (keine, ≤ 12 Monate
oder > 12 Monate)c Crossover von Nilotinib auf Imatinib war gemäß Studienprotokoll nicht erlaubt
Hughes TP, et al. ENESTcmr 4-y results: patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and residual disease more likely to achieve deep
molecular response following switch to nilotinib (NIL). Haematologica 2015; 100:[abstract P229].
ENESTcmr: 4-Jahres-Ergebnisse
21
Novartis Oncology
Im Nilotinib-Arm betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des tiefen Ansprechens
(MR4,5) 24 Monate
Dieser Wert wurde unter Imatinib auch nach 48 Monaten noch nicht erreicht
22
Hughes TP, et al. ENESTcmr 4-y results: patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and residual disease more likely to achieve deep
molecular response following switch to nilotinib (NIL). Haematologica 2015; 100:[abstract P229].
Nach Umstellung auf Nilotinib erreichen doppelt so viele Patienten eine MR4,5
im Vergleich zu ImatinibNilotinib
Imatinib (einschließlich Ansprechen nach Crossover auf Nilotinib)
Zensierte Beobachtungen
Imatinib (Ansprechen ohne Crossover)
Zeit seit Randomisierung (Monate)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
An
teil
de
r P
ati
en
ten
mit
MR
4,5
, %
≥ 2 Jahre Imatinib
ENESTcmr:
4-Jahres Ergebnisse
22
Novartis Oncology
ENESTop: Studiendesign & Zusammenfassung
Ergebnisse: Erreichtes Ansprechen mit MR4,5 nach Wechsel von Imatinib auf Nilotinib waren in den meisten Fällen
anhaltend:
o 126 von 163 Patienten (77,3%) waren für die TFR-Phase geeignet.
Der primäre Endpunkt – Verbleiben in einer TFR über 48 Wochen – wurde von 57,9% der Patienten
erreicht (95% KI, 48,8%-66,7%).
Während des Beobachtungszeitraums erzielten 98,0%, 94,1%, und 92,2% der Patienten, die nach
Verlust des Ansprechens wieder Nilotinib erhielten, eine MMR oder besser, bzw. eine MR4 oder MR4,5.
Erwachsene mit CML-CP
≥ 3 Jahre TKI-Therapie
(> 4 Wochen Imatinib,
≥ 2 Jahre Nilotinib)
Keine MR4,5 zum
Zeitpunkt des Wechsels
auf Nilotinib
MR4,5 unter Nilotinib
TFR-Phase 1
1 Jahr 4 Jahre
Ein
sc
hlu
ss Kein bestätigter Verlust
einer MR4,5Konsolidierungs-
phase
n = 163
(Rekrutierung vollständig)
TFR = Therapiefreie Remission; MMR = gutes molekulares Ansprechen.
1. Mahon FX, et al. Treatment-free remission (TFR) following nilotinib (NIL) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP):
ENESTfreedom, ENESTop, ENESTgoal, and ENESTpath. J Clin Oncol 2014; 32(5s); [abstract TPS7124]. 2. Hughes T, et al Treatment-free remission (TFR) in
patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study.
J Clin Oncol 2016; 34; [abstract 7054].
23
Novartis Oncology
Nach Wechsel von Imatinib auf Nilotinib erreicht einer Vielzahl von Patienten die Voraussetzung zum Absetzen der Therapie
77% der Patienten, die nach dem Wechsel
auf Nilotinib eine MR4,5 erzielten, konnten
das Ansprechen über 1 Jahr aufrecht
erhalten.
TFR: therapiefreie Remission; MMR = gutes molekulares Ansprechen; MR = molekulares Ansprechen.
Hughes T, et al Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase
(CML-CP) treated with second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study.
J Clin Oncol 2016; 34; [abstract 7054].
In der ENESTop verblieben etwa ein Jahr nach dem Absetzen von Nilotinib fast
6 von 10 Patienten in einer TFR
in ENESTop (n/N = 126/163)
Von 126 Patienten, die die
Therapie absetzten,
verblieben 59% nach 48
Wochen in einer TFR
98% von 51 Patienten
in der ENESTop, die ihr
Ansprechen verloren,
konnten unter erneuter
Therapie mit Nilotinib
wieder eine MMR
erlangen
92% der Patienten, die
mit der Therapie erneut
starteten (n = 51),
erzielten im weiteren
Verlauf eine MR4,5
24
Novartis Oncology
Kaplan-Meier-Analyse des TFS zeigte nach 24 Wochen ein Plateau der Kurve.
Die mediane Dauer des TFS wurde bis zum Data-Cut-Off nicht erreicht
TFS = therapiefreies Überlebena TFS wurde definiert als die Zeit von Beginn der TFR bis zu dem frühesten der folgenden Ereignisse: Verlust der MMR, bestätigter Verlust der MR4,
Wiederbehandlung mit Nilotinib aus beliebigen Gründen, Progression einer beschleunigten Phase/Blastenkrise oder Tod durch jeglichen Grund.
Modifiziert nach Hughes TP, et al. Durable treatment-free remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase:
ENESTop 96-week update. Poster #P257 beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien.
% B
eh
an
dlu
ng
sfr
eie
s Ü
berl
eb
en
(T
FS
)
Zeit seit TFS, Wochen
Zensierte Beobachtungen
Patienten Ereignisse Zensiert
126 57 69
Mehr als jeder 2. Patient lebte 2 Jahre nach Absetzen von Nilotinib therapiefreia
Mediane Dauer der TKI-Therapie vor TFR:
87,7 Monate
Mediane Dauer der Nilotinib-Therapie vor
TFR: 53,0 Monate
25
Novartis Oncology
ENESTop Ergebnisse
Über 75% der eingeschlossenen Patienten (126 von 163) wiesen
die Voraussetzungen zum Absetzen der Therapie auf
Zum Zeitpunkt 48 Wochen nach Start der TFR-Phase verblieben 73 von 126
Patienten (57,9%; 95% KI, 48,8% - 66,7%) in einer TFR
– Primärer Endpunkt wurde erreicht (Unteres 95% KI > 10%)
Von 53 Patienten mit Verlust des Ansprechens innerhalb der ersten 48 Wochen
der TFR Phase, starteten 51 die erneute Behandlung
– Verlust der MMR: 34
– Bestätigter Verlust der MR4: 17
Die beiden restlichen 2 Patienten traten aus der Studie aus
– 1 Patient mit bestätigtem Verlust der MR4 startete aufgrund der Prüfarztentscheidung
keine erneute Therapie
– 1 Patient wies atypische BCR-ABL1 Transkripte auf
26
Hughes TP, et al. Durable treatment-free remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase:
ENESTop 96-week update. Poster #P257 beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien.
26
Novartis Oncology
Die häufigste UE in der Konsolidierungsphase der ENESTop-Studie war Bluthochdruck;
Arthralgien traten meist in der TFR Phase auf1
Milde muskuloskelletale UE wurden bei 42% der Patienten in den ersten 48 Wochen
nach dem Absetzen beobachtet (vs 14% bei Patienten in der Konsolidierungsphase)1,a
– Muskuloskelletale UE waren in der Regel von niedriger Intensität und traten zumeist
innerhalb der ersten 6 Monate nach Therapiestopp auf
ENESTop 96-Wochen-Update: Die Gesamtinzidenz aller UE war in den zweiten
48 Wochen nach Absetzen niedriger als in den ersten 48 Wochen nach dem Absetzen
(63,0% vs 82,2%)2
Die Inzidenz muskuloskelletaler-Schmerz-bedingter UE nahm von 47,9% innerhalb der
ersten 48 Wochen in der TFR ab auf 15,1% in den zweiten 48 Wochen der TFR-wobei
die Raten ähnlich zu denen in der Konsolidierungsphase waren (13,7%)
– Diese Beobachtungen legen nahe, dass muskuloskelletale-Schmerz-bedingte UE, die auch nach
Absetzen von Imatinib beobachtet wurden,1,2 vorrübergehend und handhabbar sind.
UE = Unerwünschtes Ereignis; TFR = therapiefreie Remissiona Von 126 Patienten in der TFR Phase und 163 Patienten in der Konsolidierungsphase.
1. Hughes T, et al Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with
second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study. J Clin Oncol 2016; 34; [Abstract 7054]; 2. Hughes TP, et al. Durable treatment-free
remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTop 96-week update.
Poster #P257 beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien.
Nach dem Absetzen unter Nilotinib zeigten sich Unerwünschte Ereignisse (UE) von niedriger Intensität, die in der Regel gut handhabbar waren
27
Novartis Oncology
MR = molekulares Ansprechen
Modifiziert nach Hughes TP, et al. Durable treatment-free remission after stopping second-line nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronicphase: ENESTop 96-week update. Poster #P257 beim 22nd EHA Congress, 22.-25.6.2017, Madrid, Spanien
0/56 5/56 19/56 43/56 48/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 51/56 52/56
0.0 8.9 33.9 76.8 85.7 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 91.1 92.9
(2) Cumulative n/N:Cumulative %:
0/56 10/56 30/56 50/56 51/56 51/56 51/56 51/56 52/56
0.0 17.9 53.6 89.3 91.1 91.1 91.1 91.1 92.9
(1) Cumulative n/N:Cumulative %:
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102
Time since start of re-treatment (weeks)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% p
atie
nts
reg
ain M
R4/ M
R4.5
(2) MR4.5 52
(1) MR4 52
Patients regain
% d
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Pati
en
ten
,
die
ein
e M
R4/M
R4
,5w
ied
er
erl
an
gte
n
Zeit seit Beginn der Wiederbehandlung, Wochen
Patienten
mit wieder-
erlangter MR
MR4
MR4,5
Nach einer Wiederbehandlung mit Nilotinib erreichten fast alle Patienten erneut eine MR4
oder MR4,5
Der mediane Zeitraum bis zum Wiedererreichen einer MR4 bzw. MR4,5 betrug 12,0 bzw. 13,1 Wochen
Von den 4 Patienten, die keine MR4 wiedererlangten:
- befanden sich 2 Patienten noch in der Wiederbehandlungs-Phase (jeweilige Dauer von 87,9 und 6,9 Wochen)
- brachen 2 Patienten die Studie vor Erreichen der 48 Wochen ab (1 wegen Nicht-Wiedererlangen der MMR nach 20 Wochen Wiederbehandlung und 1 wegen eines unerwünschten Ereignisses nach Wiedererlangen einer MMR)
52/56 Patienten (92,9%)
erreichten wieder eine MR4 und MR4,5
28
Novartis Oncology
Von 4 Patienten, die eine erneute Therapie starteten, aber keine MR4,5
erreichten:
– 2 Patienten verblieben in der Studie
o 1 Patient mit dem besten Ansprechen einer MMR zum Data-Cut-Off
(Therapiedauer 37,4 Wochen)
o 1 Patient mit dem besten Ansprechen einer MR4 zum Data-Cut-Off
(Therapiedauer 47,7 Wochen)
– 2 Patienten brachen die Studie ab
– 1 Patient aufgrund einer UE nach Erlangen einer MMR (Nekrose des rechten
Unterschenkels nach einer peripheren arteriellen Verschlusserkrankung)
– 1 Patienten, der keine MMR erlangen konnte
o Der Patient wies zu Beginn der Nilotinib-Therapie einen BCR-ABL1IS Wert von
62,2% und beim Ausscheiden aus der Studie einen BCR-ABL1IS Wert von 9,8%
auf (Dauer der erneuten Behandlung: 20 Wochen)
MMR = gutes molekulares Ansprechen; MR = molekulares Ansprechen.
ENESTop Ergebnisse
29
Novartis Oncology
Nilotinib ist der einzige TKI mit Absetzkonzept in der Fachinformation
Fachinformation Tasigna® 150 mg und 200 mg Hartkapseln
Nilotinib ist seit Mai 2017 der einzige
Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der für ein Absetzen
der TKI-Therapie bei CML-Patienten zugelassen ist
Bei geeigneten CML-Patienten kann bei Erreichen
der in der Fachinformation beschriebenen
Voraussetzungen ein Absetzen von Nilotinib in
Erwägung gezogen werden
Die Zulassung erfolgte durch die EU Kommission
auf Grundlage der Nilotinib Absetzstudien
ENESTfreedom und ENESTop und gilt sowohl in
der ersten als auch in der zweiten Therapielinie
Die aktuelle Version der Fachinformationen ist
verfügbar auf www.fachinfo.de
30
Novartis Oncology
Welche Nilotinib Patienten kommen für ein Absetzen der Therapie in Frage?
Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver(Ph+)-CML in der Erst-
und Zweitlinie, die
≥ 3 Jahre mit Nilotinib behandelt wurden und
≥ 1 Jahr eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) haben
Hinweis:
Das Absetzen sollte nur bei Patienten durchgeführt werden mit den BCR-ABL-Transkripten e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2. Die Patienten müssen diese typischen Transkripte aufweisen, damit diese zur genauen Überwachung nach dem Absetzen quantifiziert werden können
Eine Überwachung der BCRABL-Transkript-Mengen muss mit einem quantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCRABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) validiert sein.
MR4,5-zertifizierte Labore im Fachkreise-Bereich auf www.leben-mit-cml.de/fachkreise
Fachinformation Tasigna® 150 mg und 200 mg Hartkapseln
31
Novartis Oncology
Nach Absetzen der CML-Therapie ist ein engmaschiges Monitoring in einem validierten Labor für die Sicherheit der Patienten bedeutend
MMR
(BCR-ABLIS ≤ 0,1%)
alle 3 Monate alle 3-6 Monate
PCyR = Partielles zytogenetisches Ansprechen; CCyR =Komplettes zytogenetisches Ansprechen; MMR = gutes molekulares Ansprechen;
BCR = Breakpoint Cluster Region; ABL = Abelson Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog
1. Modifiziert nach Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;
122:872-84; 2. Fachinformation Tasigna® 150 mg und 200 mg Hartkapseln
BCR-ABL Monitoring nach Absetzen von Nilotinib gemäß Fachinformation2
BCR-ABL Monitoring während TKI-Therapie, Empfehlung gemäß ELN 20131
PCyR / CCyR
(BCR-ABLIS > 0,1%)
Hinweis bei Erstlinientherapie:
Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 mehr zeigen, jedoch noch eine MMR aufweisen, sind die
BCR-ABL-Transkript-Mengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen
MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen die BCR-ABL-Werte bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen
zwischen MMR und MR4 bleiben, kann zum ursprünglichen Zeitplan für die Überwachung zurückgekehrt werden.
32
Novartis Oncology
Wiederbehandlung und NebenwirkungenWiederbehandlung
In folgenden Fällen muss die Therapie mit Nilotinib innerhalb von 4 Wochen wieder
aufgenommen werden.
Erstlinien-Patienten:
Verlust von MMR
Zweitlinien-Patienten:
Verlust von MMR oder
Bestätigter Verlust von MR4
(zwei aufeinanderfolgende Messungen in mindestens 4-wöchigem Abstand)
Mögliche Nebenwirkungen in der TFR-Phase
Bei Patienten können nach dem Absetzen der Nilotinib-Therapie häufiger als vor dem
Absetzen der Behandlung muskuloskeletale Symptome auftreten, wie z.B. Myalgie,
Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Schmerzen an der
Wirbelsäule oder muskuloskeletale Schmerzen.1 Diese sind in der Regel gut behandelbar
und nehmen im Allgemeinen mit der Dauer der TFR-Phase ab.2,3
1. Fachinformation Tasigna® 150 mg und 200 mg Hartkapseln; 2. Ross D, et al. Durable treatment-free remission (TFR) following frontline Nilotinib (NIL) in
patients (PTS) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTfreedom 96-wk update. Poster P601 präsentiert auf dem 22. Kongress der
EHA, Madrid/Spanien, 22.–25.06.2017. 3. Hughes T, et al. Durable treatment-free remission (TFR) after stopping second- line Nilotinib (NIL) in patients (PTS)
with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTop 96-wk update. Poster P257 präsentiert auf dem
22. Kongress der EHA, Madrid/Spanien, 22.–25.06.2017.
33
Novartis Oncology
Empfehlungen zum Absetzen nach ESMO Guidelines 2017
IS = International Scale; TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor; CML = Chronische Myeloische Leukämie; CP = Chronische Phase.
Hochhaus A, et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2017; 28 (suppl_4):41-51.
Neuer Meilenstein für das optimale Ansprechen nach 18 Monaten für Patienten mit TFR als
Therapieziel: MR4 (<0,01% BCR-ABL)
Infrastrukturelle Voraussetzungen zum sicheren Monitoring der TFR Verfügbarkeit von IS-standardisierter, sensitiver RQ-PCR
Schnelle (≤ 4 Wochen) Durchsatzmöglichkeit und Option, RQ-PCR Tests bei Bedarf alle 4 bis 6 Wochen durchzuführen
Etablierung eines strukturierten Follow-up-Monitorings zur zeitnahen Intervention im Falle steigender BCR-ABL-Transkript-Werte
Kriterien, die eine TFR unterstützen Oben genannte Kriterien
CML in CP ohne hohen Sokal-Risk-Score zum Zeitpunkt der Diagnose mit typischen b2a2 oder b3a2 BCR-ABL1 Transkripten (oder atypische Transkripte, wenn eine Quantifizierung über eine 4,5-log dynamische Bandbreite möglich ist)
TKI Therapie Dauer > 5 Jahre, optimales Ansprechen auf Erstlinientherapie, Erzielen einer MR4,5 sowie ein anhaltendes tiefes Ansprechen > 2 Jahre (MR4 oder MR4,5 gemäß IS-zertifiziertem Labor)
34
Novartis Oncology
Fazit Die TFR-Raten der Studien ENESTfreedom und ENESTop nach 48 Wochen bewegten
sich nach kürzerer Therapiedauer (Median 3,6 Jahre) im gleichen Rahmen (~40-60%)
wie die TRF-Raten der Imatinib-Absetzstudien
Die Ergebnisse der ENESTnd verdeutlichen, dass unter Nilotinib mehr Patienten als
unter Imatinib die Voraussetzungen zur Teilnahme an Absetzstudien erreichen:
– In der ENESTnd erzielten 37,9% und 21,6% der Patienten unter Nilotinib
(300 mg BID) bzw. Imatinib 400 mg QD ein tiefes molekulares Ansprechen
(entsprechend ENESTfreedom-Kriterien)
Die Durchführbarkeit des TFR-Konzepts ist durch eine Vielzahl von Studien belegt;
diese unterscheiden sich jedoch anhand ihrer Kriterien und Protokolle
Ein längeres Follow-up der TFR-Studien zeichnet sich ab; die so gewonnenen
Erkenntnisse könnten zur Entwicklung von Empfehlungen und Leitlinien führen
Nach Ergänzung der Nilotinib Fachinformationen im Juni 2017 finden sich zunehmend
Empfehlungen zu TFR auch in den Richtlinien der Fachkreise wieder (z.B. ESMO
Guidelines 2017, Hochhaus et al.)
TFR = Transmissionsfreie Remission; QD = einmal täglich
35
Thank youVielen Dank!
