Therapie

Fallbeispiele

Christian Muschitz

II. Med. Abteilung – KH Barmherzige Schwestern Wien

Medizinische Universität Wien

Agenda 2016

Medikamentöse Behandlung:

• Vitamin D ± Kalzium

• Antikatabole Therapie: Bisphosphonate, Denosumab

• Anabole Therapie: rhPTH 1-34

Mythen & Fakten zu MRONJ, AFF

Therapiealgorithmus

Beispiele

C. Muschitz Zicksee 2016

Vitamin D

Kalzium

C. Muschitz Zicksee 2016

Vitamin D – Physiologische Aspekte

Aufrechterhaltung des extrazellulären Calcium- Ionen - Spiegel

Essentiell für viele metabolische Prozesse und neuromuskuläre

Funktionen

Kontrolle der Absorption von Calcium im Darm!

Bouillon R et al. Endocrine Reviews 2008; 29(6):726-776

Holick M et al. Diabetes Obes. 2002

25-OH Vitamin D3

Vitamin D Rezeptor

Vitamin D – Welcher Spiegel? Arznei und Vernunft 2010 – aktuell gültige Fassung

30

– 7

0 n

g/m

l

“…on the basis of the current guidelines

we suggest a threshold for sufficiency of

20 or 30 ng per milliliter (26. Nov. 2013)

Muschitz C et al. Osteoporoseforum St. Wolfgang 2014

Vitamin D in Österreich

n = 16.412

Muschitz C et al. Wien Klin Wochenschr. 2015

Antikatabole Therapie:

Bisphosphonate,

Denosumab

C. Muschitz Zicksee 2016

Treatment options for osteoporosis

Imbalance in

bone remodeling

Anticatabolic

drugs

Anabolic

drugs

Bisphosphonates

SERMs

Denosumab

Teriparatide

[rhPTH 1-34]

(PTH 1-84)

Target populations – increased fragility fracture risk:

Postmenopausal patients

Male patients

Patients with unsatisfactory clinical response: New fragility fractures, BMD loss

Special populations: Osteogenesis imperfecta, idiopathic osteoporosis,

gestational osteoporosis, iuvenile osteoporosis, GIO, M. Paget, etc.

1 Ominsky M et al. J Bone Miner Res. 2015 2 Ma YL et al. Bone. 2014

1 2

(Strontium ranelate)

1

0

1

2

3

4

5

6

10 15 20 25 30 FR

EQ

UE

NC

Y [

% B

.Ar]

CALCIUM CONCENTRATION [WEIGHT %]

0

1

2

3

4

5

6

10 15 20 25 30 CALCIUM CONCENTRATION [WEIGHT %]

FR

EQ

UE

NC

Y [

% B

.Ar]

Cancellous BMDD

Cortical BMDD

baseline IBN

baseline IBN

MIO – Ibandronate increases mineralization

Misof B, Patsch JM, Roschger P, Muschitz C et al. J Bone Miner Res. 2014

Paired transiliac bone biopsy

BMDD – bone mineral density distribution

Results: Bone biomechanics, BMD, TBS

Muschitz C et al. Calcif Tissue Int. 2015

TBS: BL 1.158

TBS: Follow up 1.306 1

Finite element analysis

BL - month 24: +16% DXA hip: aBMD +7%

Finite element analysis

BL - month 24: +17%

DXA spine: aBMD +8%

1 Muschitz C et al. Bone. 2015

Results: Circulating bone turnover marker

Muschitz C et al. Calcif Tissue Int. 2015

*p<0.0001 vs. baseline, #p<0.001 vs. baseline, †p<0.005 vs. baseline

Sclerostin Dickkopf-1

CTX PINP

BV/TV hip: -0.66, p=0.0003

BV/TV vert: -0.68, p=0.0002

BV/TV hip: -0.73, p<0.0001

BV/TV vert: -0.42, p=0.036

Key Inclusion Criteria for the Extension:

• Completed the FREEDOM study (completed the 3-year visit, did not

discontinue investigational product, and did not miss > 1 dose)

• Not receiving any other osteoporosis medications

FREEDOM Extension

1 2 3 Year 0 5 6 7 4 8 9 10

1 2 3 0 6 7 4 Year

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

Denosumab 60 mg

SC Q6M

(N = 3902)

Placebo

SC Q6M

(N = 3906)

Long-term

Denosumab

Treatment

Cross-over

Denosumab

Treatment

Denosumab 60 mg

SC Q6M

(N = 2343)

Denosumab 60 mg

SC Q6M

(N = 2207)

Calcium and Vitamin D

FREEDOM Extension Study Design

5

Bone HG et al. J Bone Miner Res. 2015 (Suppl 1)

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

fro

m B

as

eli

ne

Study Year

Placebo Continued Denosumab Cross-over Denosumab

Lumbar Spine BMD† Total Hip BMD†

Bone HG et al. J Bone Miner Res 2015; 30(Suppl 1):S471;LB1157

BMD: bone mineral density

†Compared with FREEDOM baseline, extension baseline, and previous measurement. All values all P < 0.0001.

-2

0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Study Year

FREEDOM Extension

Study

FREEDOM Extension

Study

21.6%

16.3% 7.3%

9.1%

FREEDOM Extension: BMD Effects

Bone HG et al. J Bone Miner Res 2015; 30(Suppl 1):S471;LB1157

BMD: bone mineral density

†Compared with FREEDOM baseline, extension baseline, and previous measurement. All values all P < 0.0001.

FREEDOM Extension: BTM Effects

Extension FREEDOM

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Extension FREEDOM

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Placebo Cross-over Denosumab Long-term Denosumab

sCTX P1NP

ng

/mL

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Study Year Study Year

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

μg

/L

FREEDOM – 10 Jahre Denosumab

KH BHS Wien – Ambulatorium KLIMAX Wien

Bianchi, Osteoporos Int 2012

0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5

DIVA DIVA LTE

Ibandronate iv 2 mg q2m

Ibandronate iv 3 mg q3m

Time (Years)

Me

an

Cha

ng

e f

rom

Ba

selin

e (

%)

–1

0

1

2

3

4

5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time (Years)

Me

an

Cha

ng

e f

rom

Ba

selin

e (

%)

Start of extension trial

ALN po 5 mg qd for 2 years, then po 10 mg qd/ Placebo

ALN po 5 mg qd for 2 years, then po 10 mg qd/

ALN po 5 and 10 mg qd, pooled

Black, JAMA 2006

Miller, Osteoporos Int 2012

Me

an

Cha

ng

e f

rom

Ba

selin

e (

%)

0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5

Time (Years)

MOBILE MOBILE LTE

Ibandronate po 150 mg qm

Ibandronate po 100 mg qm

Start of extension trial

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 Time (Years)

+4.3%

+2.8%

ZOL iv 5 mg once yearly

ZOL iv 5 mg once yearly/ Placebo

Me

an

Ch

an

ge

fro

m

Ba

se

line

(%

)

Black, J Bone Miner Res 2012

Bisphosphonates: BMD total hip/femoral neck

BPH pretreatment – Effects on BMD

Pannacciulli J et al. J Bone Miner Res. 2015 (Suppl 1)

12 month, multicenter, randomized, double-blind trial

Pmp women mean 69 ys, mean BMD T-score -2.7, CTX ≤ 0.5 ng/ml

Mean duration of prior oral BP: 6.3 (± 3.8) ys

321 Denosumab, 322 zoledronic acid

No ONJ, 3 AFF (2 DMAb, vs 1ZOL)

Anabole Therapie mit

rhPTH 1-34 - Teriparatid

C. Muschitz Zicksee 2016

PTH – Parathyroid hormone

MSC HSC

Pericyte

Canopy

Macrophage

T-cell

Osteoblasts

OC precursor

Osteocytes

Silva B et al. Curr Opin Pharmacol. 2015

Continous = catabolic ↔ intermittent = anabolic

Anabolic effects of PTH:

Intermittent PTH treatment (teriparatide) → ↑ bone turnover

The „anabolic window“ : Early stimulation on bone formation without bone

resorption = bone modeling effect

Modeling based bone formation by PTH also in areas of remodeling

Overfilling of bone resorption pits with extension of bone formation beyond

the margins of the resorption cavity

Intermittent PTH → direct actions on osteoblasts

↑ Osteoblastogenesis

↓ Osteoblast apoptosis

↑ Osteoblast differentiation = main mechanism

Expression of proteins that typically

signal bone formation:

BMP signaling

↓

RUNX2, osteocalcin, alkaline

phosphatase, COL1A1

TPTD vs DMab

Dempster D et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016

Denosumab Teriparatid

69 pmp women with osteoporosis

Biopsy month 3

BTMs 6 month data

PTH 1-34: Circulating bone turnover marker

Muschitz C et al. J Bone Miner Res. 2014

Mean ± SEM; a p<0.001 ALN vs. RAL combination and TPTD monotherapy , b p<0.001 RAL combination vs. TPTD monotherapy between group changes in

the extension phase; c p<0.001, d p<0.01 within-group changes in the extension phase, e p<0.05 within-group changes in the extension phase.

PINP

concentrations

CTX

concentrations

Anabolic therapy – cortical thickening

Pool K et al. PLoS One. 2011

Baseline Month 24

Statistical Significance Maps

Subset EUROFORS study, n = 69

TPTD 24 months

TPTD/DMAb: HR-pQCT – microarchitecture

KH BHS Wien

RADIUS Baseline Monat 36 Δ change

(%)

BV/TV [1] 0.076 0.086 +12

Tb.N [1/mm] 1.59 1.91 +20

Tb.Th [mm] 0.040 0.054 +17

Tb.Sp [mm] 0.575 0.483 -16

Ct.Th [mm] 0.20 0.33 +29

TIBIA Baseline Monat 36 Δ change

(%)

BV/TV [1] 0.092 0.100 +8.2

Tb.N [1/mm] 1.39 1.57 +12

Tb.Th [mm] 0.064 0.066 +4.2

Tb.Sp [mm] 0.655 0.571 +14.5

Ct.Th [mm] 0.44 0.61 +27

Off-label: Overlap TPTD & DMAb

Ref: Muschitz C et al. J Bone Miner Res. 2015

ONJ Medication related

osteonecrosis of the jaw

AFF Atypische Femurfrakturen

C. Muschitz Zicksee 2016

MRONJ

Svejda B, Muschitz C et al. Wien Med Wochenschr. 2016

80 jähriger Patient

Plasmozytom,

5 Jahre BPH

Die atypische Femurfraktur

Lokalisation zwischen Trochanter minor bis knapp proximal der

supracondylären Region

Mit minimalem oder gar keinem Trauma assoziiert

Frakturlinie quer verlaufend oder kurz schräg

Keine Bruchfragmente

Komplette Frakturen involvieren sowohl den lateralen als auch

den medialen Cortex; manchmal medialer Knochenspieß

Inkomplette Frakturen involvieren nur den lateralen Cortex

Spezifische Merkmale – ALLE müssen vorhanden sein

Shane E et al. J Bone Miner Res 2015 HPD

Atypische Femurfrakturen und BPH

Muschitz C et al. J Clin Densitom. 2015

Genehmigung der Ethikkommissionen

(AUVA und BHS)

Datenquelle: UKH Meidling (AUVA

Zentralserver, Interne Audits)

Patientinnen und Patienten mit rezenter

niedrig-traumatischer Femurfraktur (ICD-10)

Zeitraum: 01/2000 bis 12/2013: 14 Jahre

Röntgenbilder vorhanden – zwei verblindete

Radiologen

Kontakt niedergelassener Bereich für die

komplette Krankengeschichte

AFF: Risikofaktoren und Überleben

Parameter Odds ratio

95% CI P value

Age 0.99 0.94 – 1.04 0.613

Gender 1.86 0.54 – 6.36 0.324

Hypothyreosis 2.82 1.02 – 7.81 0.046

Chronic kidney disease

III/IV

4.22 1.67 – 10.67 0.002

Furosemide 5.92 2.29 – 15.28 0.001

Sulfonylurea 3.19 0.93 – 11.00 0.066

Phenprocoumon 5.59 1.86 – 16.85 0.002

Tricyclic antidepressants 4.96 1.42 – 17.37 0.012

Adjusted Odds ratios (after bias correction) from the

multivariable logistic regression model for

patients with atypical femoral fractures

Muschitz C et al. J Clin Densitom. 2015

Therapiemonitoring

C. Muschitz Zicksee 2016

Antikatabole Therapie:

Bisphosphonate, Denosumab, (SERM)

Nach 3 (5) Jahren

neu evaluieren

BPH-Unverträglichkeit

oder CNI:

Denosumab

Low Risk Patient

BMD initial ↓, 1 CRF

FRAX ≥ 20%/5%

Keine FX

BMD nach BPH ↑

Basistherapie mit Ca/Vit D

Für 3 Jahre weiter

S-CTX nach 3 Jahren

BMD nach 3 Jahren

BMD ↓

S-CTX ↑

High Risk Patient

Osteoporotische FX

≥ 2 CRF

BMD nach antires. Th. ↓ ↔

S-CTX evaluieren

Teriparatid [PTH 1-34]

Fraktur unter

antiresorptiver Therapie

(>2 Jahre) oder GIOP

Osteologische Therapie1

Nach 24 Monaten Therapie

S-CTX ↓

Therapie

fortführen

3 Jahre

S-CTX ↑

Therapie

ändern

3 Jahre

1 Gilt für postmenopausale Frauen und gleichaltrige Männer

neue

osteoporot.

Fraktur

Nach 3 – 6 Monaten

CTX evaluieren

ggf 1x/Jahr

Kasuistik 1

C. Muschitz Zicksee 2016

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Erkrankungen:

art. Hypertonie

T2DM – HbA1c 7,4mg%

St.p. CHE

Chronische Lumboischialgie

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Familien - Anamnese:

Mutter: Diabetes

Vater: MCI

Bruder: art. Hypertonie

Genußmittel - Anamnese:

Nikotin: 20 Zigaretten/Tag (60 py)

Alkohol: selten

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Fraktur – Anamnese:

Keine Frakturen

Fraktur – Anamnese Verwandtschaft:

Mutter: fragliche Radius-Fraktur

Vater: Hüftfraktur

Bruder: nicht erinnerlich

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Jetzige Erkrankung:

Plötzlich aufgetretene Schmerzen in der LWS seit

etwa 14 Tagen ohne Ausstrahlung in die Beine

Starke Einschränkung der Mobilität aufgrund

Lumboischialgie

Geringgradige Belastungsdyspnoe

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Untersuchter Parameter

(Referenzwert)

Base-

line

S-Ca²+ (2,10-2,58 mmol/l) 2,39

TSH (0,4 – 4 U/l) 1,17

PTH (11,1-79,5 pg/ml) 92,4

25OH-VitD3 (>30 ng/ml) 6,90

Crosslaps (<0,6 ng/ml) 0,299

P1NP (16-74 µg/ml) 34,9

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Kasuistik 1

Pat. A. S. weiblich, Alter 78 Jahre, 168 cm, 85 kg

Diagnostik??

Therapie??

Kasuistik 2

C. Muschitz Zicksee 2016

Kasuistik 2

Pat. G. P. männlich, Alter 67 Jahre, 182 cm, 70 kg

Erkrankungen:

COPD – Gold III

Art. Hypertonie

KHK – PTCA mit DES 2009

pAVK

WK-FX Th11, L2 (Sturz)

Kasuistik 2

Symptome & Behandlung:

Aufnahme im Spital wg massiver Dyspnoe bei

Exazerbation der COPD (keine Pneumonie)

3-fach Spray-Kombination – kein systemisches

Kortison

So 1 Packung Zigaretten/Tag

Durchuntersuchung – neue WK-FX L3

Opo-Therapie: irgendwas mal in die Vene……

Tropfen 1 -2x/Woche

Pat. G. P. männlich, Alter 67 Jahre, 182 cm, 70 kg

Kasuistik 2

Pat. G. P. männlich, Alter 67 Jahre, 182 cm, 70 kg

Parameter

(Reference)

Wert

S-Ca²+ (2.10-2.58 mmol/l) 2.33

S-Ph²+ (0.60-1.55 mmol/l) 1.3

PTH (11.1-79.5 pg/ml) 60.1

25OH-VitD3 (30 - 70 ng/ml) 24

Crosslaps (<0.6 ng/ml) 0.15

P1NP (16-74 µg/l) 26

Parameter

(Reference)

Wert

Testosteron (3.0-8.0ng/ml) 4.48

TSH (0.3-4.0 mU/l) 2.3

Kreatinin (0.84-1.25 mg/dl) 1.92

AP (<129 IU) 124