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Möglichkeiten der Krebstherapie im Alter
mit zielgerichteten Wirkstoffen
Andreas Hochhaus
Weimar I 2.5.2018
Krebsinzidenz
Altersstandardisiert Absolut
Krebs in Deutschland 2011/2012, RKI 2015
Frorieps Notizen 1845; 36:151-156
Hämatologie – Was hat sich verändert?
Neue Technologien erschließen Tumorbiologie auf genetischer Ebene
fortschreitende Aufklärung molekularer Ursachen von Krankheiten
weitergehende Differenzierung von Krebserkrankungen und Patientengruppen
Dramatischer Anstieg identifizierter Angriffspunkte für Therapieansätze
Nowell & Hungerford, Science, 132:1960;1497
Philadelphia-Chromosom, 22q-
Chromosom 9Chromosom 22
ABL
BCR
5’
3’
1b
1a
a2
a3
a11
5’
3’
e1
e1’e2’
b1
b5
e19
m-bcr
M-bcr
m -bcr
e1a2
b2a2
b3a2
e19a2
p190bcr-abl
p210bcr-abl
p230bcr-abl
Genetik der chronischen myeloischen Leukämie
Das menschliche Kinom
Manning et al., Science 2002
FGFR1
Kit
FLT3
PDGFRa
PDGFRb
EGFR
Abl
Src
Aberrante Signalübertragung durch mutierte
Tyrosinkinasen
Fusionsproteine
P
P
P
P
P
P
P
P
OD
OD
Mutationen/Aminosäuresubstitutionen
PP
P
P
P
P
P
P
P
P
*
*
PP
Y = Tyrosin
P = Phosphat
BCR-ABL
ATP
Substrat
Imatinib
BCR-ABL
Substrat
PPP
P O
Imatinib = STI571 = Glivec
2-Phenylaminopyrimidin
Wirkungsmechanismus des
Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib
ABL
PDGFRA
PDGFRB
c-kit
German CML Study Group, update 2017
Prognose von CML-Patienten
Deutsche CML-Studiengruppe 1983-2017Su
rviv
al p
rob
abili
ty
Years after diagnosis
n = 3682
Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV)5-year survival 90%10-year survival 83%
IFN or SCT, 1997 – 2004 (CML IIIA) 5-year survival 71%10-year survival 61%
IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III)5-year survival 63%10-year survival 48%
IFN, ± HU, 1986 – 1994 5-year survival 53%10-year survival 27%
Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5 yr surv. 44%, 10 yr surv. 18%
Busulfan, 1983 – 1994, 5-year survival 38%, 10-year survival 11%
(CML I, II)
(CML IV)
(CML IIIA)
(CML III)
Effects of a selective inihibitor of the
Abl tyrosine kinase on the growth of
Bcr-Abl positive cells.
Druker BJ et al.
Nat Med. 1996 May;2(5):561-6.
1. Public Health Agency of Canada: Cancer Suveilance Online. Available at: http://www.cancer.ca, Accessed July 2006
2. Canadian Cancer Society. Chronic Myeloid Luekemia Statistic. Available at: http://infor.cancer.ca, Accessed July 2006
CML-Inzidenz nach Alter
http://www.cancer.ca/http://infor.cancer.ca/
0
50000
100000
150000
200000
250000
300000
350000
400000
2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050
Pre
va
len
ce
Year
Incidence: 1/100.000
Incidence: 1,5/100.000
Incidence: 2/100.000
Steigende Prävalenz der CML in Europa bis 2050
Assumptions: Population 500 million, mortality 2% per year, incidence constant.
Courtesy to Hasford and Pfirrmann.
1:2000
Überleben von CML-Patienten nach Begleiterkrankungen
(Charlson Index – ohne Alter)
Charlson Index 5+Charlson Index 4Charlson Index 3Charlson Index 2
Saussele et al. Blood. 2015;126(1):42-9.
Einfluß zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen
auf das Überleben unter Imatinib-Therapie
(+8, +Ph, iso(17))
Fabarius et al., Blood. 2011
Klonale Evolution
1010
>1012
106
108
Leukämie-Zellen
Zytogenetische Remission
Molekulare Remission
Nicht nachweisbarer Bereich
Hämatologische Remission
Ziele der CML-Therapie
Rezidivrisiko: 18-Monats-Landmark-Analyse
86%
95%
62%
58%
P = 0,01
BCR-ABL % (IS)BCR-ABL-Last
0,1-1%>1-10%>10%
% e
reig
nis
frei
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Monate nach Therapiebeginn
0 12 24 36 48 60 72 84
Hughes T, Hochhaus A et al., Blood 2010
Apperley, Lancet Oncol 2007
BCR-ABL-Punktmutationen
Glu255Lys/Val (IC50 6,7 μM):
Verlust der H-Brückenbindung
zu Tyr257 & Lys247
G A G = Glu
G T G = Val
Hochhaus et al., Science 2001
Nilotinib
(n=10+8)
E450G (n=1)
T315I (n=3)
M244V (n=4)
M351T (n=2)
F359C/I/V (n=4)
G250E (n=1)
H396R (n=1)Y253H (n=2)
Y253H (n=3+2)
D276G (n=2)
Imatinib
(n=20)
BCR-ABL
2 BCR-ABL mutations each had 3 patients on Nilotinib 300 mg BID,
2 patients on nilotinib 400 mg BID and 3 patients on imatinib.
BCR-ABL-Mutationen bei Resistenz
E355G (n=1)
E459K
(n=2)
G250E (n=1)
Q252H (n=1)
E255K/V (n=1+3)
F359V (n=4+2)E459K (n=1)
T315I (n=3+2)
SH2
domainP-loop A-loop
SH3
domain
Hochhaus et al., ASH 2010
P-loop T315I M351T A-loop others
0
10
20
30
40M
onth
s
Median (mo): 2.8 6.3 10.8 2.9 8.7
Interval-Positive D-HPLC:
Hematologic Relapse
0
T315I M351T A-loop Others
10
20
30
40
P-loop
Mo
nth
s
Ernst et al., Haematologica 2008
www.cellsignal.com
Selektivität der TKI
Imatinib PDGFR > Kit > Bcr-Abl > Src
(Phos. IC50) 72 nM 99 nM 192 nM >1000 nM
Nilotinib Bcr-Abl > PDGFR > Kit > Src
(Phos. IC50) 19 nM 75 nM 209 nM >1000 nM
Dasatinib Src > Bcr-Abl > PDGFR > Kit
(Phos. IC50) 0.1 nM 1.8 nM 2.9 nM 18 nM
Bosutinib Bcr-Abl > Src > Kit > PDGFRa
(Phos. IC50) 0.5 nM 1.0 nM 6300 nM >10 µM
Zielprofile von Erst- und Zweitgenerations-TKI
Rational konstruierter BCR-ABL-Inhibitor
Aktiv gegen T315I
• Bindet inaktive (geschlossene)
ABL-Konformation
Breites Aktivitätsspektrum gegen alle
bekannten BCR-ABL-Variante
Multi-targeted Kinase-Inhibitor
• Tyrosinkinasen, einschl. VEGF-, FGF-,
und PDGF-Rezeptoren, KIT, FLT3
und SRC
1x täglich, oral; 15-45 mg/Tag
Ponatinib – Pan-BCR-ABL-Inhibitor
O’Hare et al. Cancer Cell 2009;16:401-12
umgeht T315I
Ile315
Ponatinib
Imatinib
Ponatinib
Asciminib (ABL001) ist ein potenter BCR-ABL-Inhibitor mit einem spezifischen Wirkmechanismus
KCL-22 CML Xenograft
Allosterische Inhibition von BCR-ABL
Potenter BCR-ABL-Inhibitor mit
neuartigem allosterischem
Wirkmechanismus
Potente Kombination mit
ATP-kompetitiven TKIs
Potente Kombinationstherapie mit
konventionellen katalytischen TKIs
SH2SH2 SH2
INACTIVE ACTIVE
SH3
Kinase
SH3
Myristoylated
N-terminus
Autoinhibition von ABL durch die
Myristoyl-Bindungsstelle
Kinase
Wylie A, et al. Blood. 2014; 124 (21): [abstract 398].
Ottmann O, et al. Blood. 2015; 126(23): [abstract 138].
SH2
SH3
BCR
ACTIVE
ABL001 (Asciminib) inhibiert die
BCR-ABL-Kinase-Aktivität allosterisch
Kinase
ABL001
t(9;22)BCR
SH2SH2
SH3
Kinase
INACTIVE
ABL001
Wylie A, et al. Blood. 2014; 124 (21): [abstract 398].
Ottmann O, et al. Blood. 2015; 126(23): [abstract 138].
Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse unter
Nilotinib (ENESTnd-Studie)
Hochhaus et al. Leukemia 2016
„SCORE“:
Systematic
COronary
Risk
Evaluation
Project
www.escardio.org
CML-Stammzellen sind resistent gegenüber
Tyrosinkinase-Inhibitoren
Graham et al., Blood 2002
+ Imatinib
CD
34-P
E
CFSE
- ImatinibImatinib/GF-insensitive
CML-Stammzellen
Reversibler G1-Arrest
antiproliferativer Effect
“Akkumulation”
10 µM 10 x IC50+/- GFs
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
EURO-SKI: Überleben ohne
molekulares Rezidiv (n=750)
Monat MolRFS
%
95%-KI
6 62 59-67
12 56 52-59
24 52 48-56
36 49 44-53
Ereignisse:
Molekulares Rezidiv: n = 348
Verstorben in Remission: n = 5
Mediane Zeit für
Wiederaufnahme der
Therapie nach Verlust des
Ansprechens 4,1 Monate.
Verlängerte Imatinib-Therapie (optimal ≥ 5,8 Jahre) korreliert mit höherer
Wahrscheinlichkeit eines rezidivfreien Überlebens nach 6 Monaten.
Monate nach Absetzen des TKI
Üb
erl
eb
en
oh
ne m
ole
ku
lare
s R
ezid
iv, %
Richter et al. Haematologica 2016; S145
(TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)
R
Nilotinib 2x300mg/d
PEG-IFNa2b 30mg/W.
Nilotinib weiter
PEG-IFNa2b 50mg/W.
Nilotinib 2x300mg/d ---
---
Bestätigte MMR
nach ≥18 MonatenMR4 über ≥12 Monate
Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie
Optimierte Induktion,
deeskalierte Erhaltung,
Absetzen (Heilung?)
Mehrschritt-Pathogenese der CML?
„Prä BCR-ABL
Ereignis?“
Klonale Hämatopoese
BCR-ABL Translokation
CML
Systematische Suche nach einer molekularen Mutation, die der
BCR-ABL-Translokation möglicherweise vorangeht
Stammzelle
Ph negative KlonePh-negative cells with CCA
CML at CCyR after TKI
(N=15)
Ph-positive cells
CML-CP at diagnosis
(N=3)
#3 EZH2
#4 ZRSR2
#5 TP53
#6 RUNX1
#7 TET2
U2AF1
#9 DNMT3A
1
69
0
14
48
47
37
40
48
17
42
38
3
41
8
41
0
0
0
0
0
16
#19 RUNX1
#21 DNMT3A
#23 RUNX1
TET2
#26 ASXL1
#30 DNMT3A (Mutationsanteil in %)Schmidt et al., Leukemia 2014
Ph-positive cells
CML-CP at diagnosis
(N=15)
Ph-negative cells w/o CCA
CML at CCyR after TKI
(N=15)
Biologie klonaler Hämatopoese im Alter:
Prävalenz klonaler Hämatopoese nach Alter
Genovese et al., NEJM 2014Jaiswal et al., NEJM 2014
Klonale Hämatopoese bei älteren,
hämatologisch gesunden Probanden
Nachweis von 16 somatischen Leukämie-assoziierten
Genmutationen bei 13/50 (26%) gesunden älteren Probanden
>80 Jahre!
• 10/16 (63%) Mutationen in epigenetischen Regulatorgenen
(DNMT3A, n=8; TET2, n=1; IDH2, n=1)
• 2 Probanden mit zwei, 1 Proband mit drei unterschiedlichen
Mutationen
• 2 Gene mehrfach betroffen: DNMT3A (n=7), SRSF2 (n=2)
Mutationskinetik (3 Jahre)
# Patienten ID
Exon 11 (70%)
Exon 9 (15%)
Exon 13 (1%)
Exon 17 (1%)
Exon 12 (1%)
Exon 18 (5%)
Exon 14 (1%)
KIT- und PDGFRA-Mutationen
PDGFR-αc-kit
HERV-K19q13
CNTRL9q33
ZMYM213q12
FGFR1OP212p11
TRIM247q34
N=14
FGFR18p11
PCM18p21
LRRFIP12q37
JAK29p34
FLT313q12
SYK9q22
LYN8q12
SPTBN12p16
MYO18A17q11
RABEP117p13
PDE4DIP1q22
WDR483p22
BIN212q13
HIP17q11
GOLGA43p22
CCDC610q21
TRIP1114q32
CCDC88C14q32
GIT212q24
GPIAP111p13
PRKG24q21
TPM31q21
NIN14q24
SPECC117p11
TP53BP115q22
NDE116p13
N=32
N=8
ERC112p13
SART312q23
DTD120p11
PDGFRB5q33
PDGFRA4q12
ABL9q34
Tyrosinkinase-Fusionen bei eosinophilerMyeloproliferation
October 2016: 71 tyrosine kinase fusion genes; NCP Cross
ETV612p13
BCR22q11
CDK5RAP29q33
FIP1L14q12
KIF5B10p11
STRN2p24
KANK19p24
CUX17q22
KIT4q12
RPN13q21
RANBP22q13
ALK2p23
CEP85L6q22
FOXP13p14
NTRK315q25
TPR11q25
RET10q11
FGFR1OP6q27
GOLGB113q12
MPRIP17p11
CPSF612q15
GOLGB13q12
SQSTM15q35
TNIP15q33
FLT313q12
TNKS210q23
SPDR2q32
DIAPH15q31
Modifiziert nach Andrae et al., Genes Dev 2008
Amplifikation Deletion
Punktmutation Translokation
Glioblastom Hypereosinophiles Syndrome/CEL
Myeloische Leukämien
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
PDGFR als Onkogen
4q12 PDGFRA5q33 PDGFRB9q34 ABL8p11 FGFR19p24 JAK2
Imatinib sensitive
Imatinib resistant
Trigger für die Entdecklung seltener Fusionen:
Zytogenetik
Rauchen und Lungenkrebs
130659 Amerikaner sterben durchschnittlich jedes
Jahr an Lungenkrebs durch Rauchen
Zigarettenrauchen ist die Hauptursache bei 90% aller
Lungenkrebsfälle
70% der Raucher wollen aufhören
80% beginnen innerhalb eines Monats wieder mit dem
Rauchen
40% sagen sie haben wenigstens 1 Tag mit dem
Rauchen aufgehört
Nur 3% hören erfolgreich pro Jahr auf
Anteil Raucher vs. Zigarettensteuer
Progressionsfreie Zeit von Lungenkrebspatienten
mit EGFR-Mutation unter Gefitinib gegenüber
Standardmedikation verdoppelt.
GefitinibStandard
Personalisierte Medizin zum Nutzen der Patienten
in der Lungenkrebstherapie
N Engl J Med 2010; 362: 2380-2388
Zeit (Monate)
Wah
rsch
ein
lic
hk
eit
PF
S (
%)
Jamal-Hanjani M et al. N Engl J Med 2017;376:2109-2121
Phylogenetische Bäume mit Evolution
von Treibermutationen
Darwin Tree of Life 1837
„It is not the strongest of the
species that survive, or the
most intelligent.
It is the one most adaptable to
change.“
Paradigmen-Wechsel in der Onkologie
Gestern
Tumor definiert durch Lokalisation
und Gewebspathologie
Mammakarzinom
Bronchialkarzinom
Pankreaskarzinom
usw.
Therapie durch Stahl, Strahl,
Chemotherapie
Heute
Tumor definiert durch molekulare
Signatur
„RAS-Typ“
„AKT/PTEN“-Typ
EGFR-Mutation
„p53“-Typ
Array an Mutationen
usw.
Molekulare Behandlung
Ambulant
Personalisiert
Basiert auf vertieftem Verständnis der
Pathogenese
Geringe Nebenwirkungen
Die Immunonkologie als neues therapeutisches
Behandlungskonzept
• Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor
gerichtet.
• Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen
Immunsystems genutzt, den Krebs zu bekämpfen.
1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41.
Immun-
onko-
logie
Operation Strahlen-
therapie
Chemo- & zielgerichtete
Therapien
?
DIE ZEIT 7. JANUAR 2016
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Glivec 400 mg 112,32 €ORIGINAL
Median 26,38 €Generika 21,45 €
Kosten Imatinib 400 mg Tagesdosis