Experimentelle Untersuchungen zur Kenntnis der Wirkung des Natrium salicylicum und des Aspirins auf das Gehörorgan

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Experimentelle Untersuchungen zur Kcnntnis der Wirknng des Natrium salicylicum nnd des Aspirins auf das Geh~r-

organ I). Yon

Privatdocent Dr. Heim, ieh ]taike~ [~erlin.

(Mit Tafel I,)

Die klinische Beobaehtung der Nebenwirkungen der Salieyl- s~ture auf das GehSrorgan fiihrte frtthzeitig zu experimentellen Untersuehungen tiber die Art ihrer Entstehung, well die klinisehen Untersuehungsmethoden einen g'enaueren Aufsehlul~ hier- fiber nieht zu bringen vermoohten, und anatomisehe Befunde zu erheben sich hSchst selten Gelegenheit fand. Klinisoh war bald naeh der Einfiihrung der Salicyls~ture festgestellt worden, dab bet versehieden grol~en Dosen und versehiedener Dauer der Verabreiehung die SalicyMture und das Natrium salieylieum 0hrger~tusehe~ SchwerhSrigkeit und Sehwindel verursaehen kSn- nen~ ftir die der otoskopische Befhnd keine Erkl~irung ergab, wohl aber die Untersuohung mittels Stimmgabeln, welche eine Verktirzung der Kopfknoehenleitung, und damit im allgemeinen eine Alteration des nervSsen Apparates anzeigte, ohne da~ die Art derselben kliniseh genauer h~tte festgestellt werden kSnnen.

Unter diesen Umstanden suchte man bald die kliirende Er- gi~nzung der klinischen Beobaehtung' dutch das Tierexperiment zu erlangen.

Die ersten Untersuehungen naeh dieser Riehtnng unternahm K i r e h n e r (2) 2), dessert Methodik aueh yon den ihm naehfolgen- den Untersuehern getibt wurde, und die deshalb ausflihrlieher

t) Nach einem in der Berliner otologischen Gesellschaft am 3. Mal 1904 gehaltenen Vortrage.

2) Die eingeklammerten Ziffern beziehen sich auf das Literaturverzeich- nis am Schtusse dieser Arbelt.

M]c]]iv f. Ohre~flleiltmllde B{LT.FIt[. Tafet

F i9 . I -

Fig. 2. Fig. 3 Eig. ~- Fig. 5.

Fi 9 . 6. ]719.7.

Fig.10.

~i9,8. Fig. 9.

2

Untersuchungen zur Kenntnis der Wirkung des ~atrium salicylicum usw. 79

bier angeftihrt werden mug, well ihre Ergebnisse bis heute far die Anschauung tiber dis Nebenwirkungen der Salicylsiiure auf das Ohr mal~gebend geblieben sind. Er braehte Kaninehen and Katzen 2 g, Hunden 3--5 g, Meerschweinchen und MSusen 0,5 g Natrium salieylieum pro die dutch Sehlundsonde oder subkutan bei, und die Tiere gingen naeh 1--2 Wochen gewShntieh unter Krampfen, Lithmungserscheinnngen und starker Dyspnoe zugrunde. Die Sektion ergab folgendes: Die Gefgl3e der Dura and Pin waren stark gefiillt, in der PaukenhShle fanden sieh punkt- fSrmige Blutungen an den versehiedensten Stellen der Schleim- hunt, nieht immer gleiehzeitig beiderseits. Line sp~tere Unter- suehung K i r e h n e r s (3) er#inzte die erste dureh mikroskopisehe Befunde; es fanden sich auger praller Ftitlung der Blutgefiige des Labyrinths Blutungen im perilymphatisehen Gewebe der hltu- tigen Bogengange und im Duetus coehlearis der Sehneeke.

Aus diesen Befunden sehlog Ki r c h n e r, dag die Salieyt- s~ure das GehSrorgan dadureh sehgdige, dag sic Hyperitmien and Blutungen in demsetben hervorrufe; die ersteren verursaeh- ten naeh seiner Ansieht vortibergehende, die letzteren kSnnten dauernde FunktionsstSrung zur Folge haben. Die Ohrgeriiusehe bei zu grogen Salicyl~aben und die SehwerhSrigkeit sehienen damit ebenso befriedigend erklart wie dauernde Taubheit, welche, wenn auch sehr vieI seltener, beobaehtet wird.

Doeh sehon bei tier ersten Bespreehung tier K i r c h n ersehen Arbeit (lurch J a c o b y (4) wurden Zweifel erhoben, die spater aueh yon G r a d e n i g o , Moos und P o l i t z e r geteilt warden, dug durch die Versuehsanordnung K i r e h n e r s nicht einwand- fl'ei erwiesen sei, dug die Salieylsaure and nieht etwa die agonale Suffokation die post mortem festgestellten Blutungen im Ge- hSrorgane verursaehe. Dutch diese Controverse sah sich Gru- ner t (5) veranlagt, eine Klitrung der Frage dadurch zu versuehen, dag er eine Maus and eine Taube dutch Strangulation tStete. Er fand danaeh Blutungen in den perilymphatisehen Riiumen des Labyrinths, in der Scala tympani, am runden Fenster and im Meatus auditorius internus and sehlog daraus, dug Erstiekung zwar Blutungen im GehSrorgan hervorrufen kSnne, dag abet die yon K i r e h n e r nach Salieyl unter anderem aueh im Duetus eoehlearis beobaehteten Blutungen bei der Erstiekung seiner Tiere nieht gefunden worden seien; an dieser funktionswiehtigsten Stelle abet riefen sic gerade die HSrstSrungen hervor, wahrend seine naeh Strangulation gefundenen Blutungen an belanglosen

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Stellen aufgetre~en ssien. Diesen Untersehied in der Lokali- sation der Blutungen sah G r u n e r t als mSglieherweise eh~rak- teristiseh ftlr die Einwirkung yon Erstiekung und Salieylsaure- vergiftung an und hielt deshalb sein Untersuehungsergebnis eher far eine Best~tigung der K i r e h n e r sehen Ansehauung. Indessen haben die Untersuehungen A l e x a n d e r s (10) an Tieren, die mit Chloroform getStet waren, es hSehst wahrseheinlieh gemaeht, daf~ aueh Blntungen in den endolymphatisehen Raum Folge- erseheinungen der Suffokation bezw. agonale Erscheinungen sein kSnnen. Doch ware aueh hierdureh die K i r e h n e r s e h e An- sehauung nieht widerlegt, zumal sis Wirkungen auf das GehSr- organ annahm yon der Art, wie sie auch sonst im KSrper dureh die toxisehe Einwirkung der Salieylsaurs -- im Gegensatz zum Chinin - - bekannt geworden sind, als Blutungsn aus dem Magen, dem Dann, der Gsbarmntter, tier Blase, den Nieren nnd der Nase (Lewin [7]). Aul~erdem sind fnr Ohrgeritusehe ttyper~mien des GshSrorgans naeh der heutigen Ansehauung die sehr oft beobaehtete Veranlassung.

So ist diese Lehre tiber dis Ursaehen der Nebenwirkungen der Salieylsiiurs his heute ziemlieh allgemein anerkannt geblieben.

Bei der Einftihrung des Aspirins nun wurde dessen geringere Giftigkeit gegentiber dem Natrium salieylieum betont, und dies legte mir seiner Zeit den Gedanken nahs, experimentell den Naehweis zu versueben, ob entspreehende Dosen Aspirin auch am GehSrorgan wsniger leicht StSrungen verursaehen, die sieh ja nieht blol~ dursh die MSgliehkeit sines dauernden Naehteils far das Organ, sondern aush dadureh unangenshm ftlhlbar maehen, daft sic den Arzt zum Anssetzen des im Augenbliek erwtinsehten Arzneimittels zwingen.

Die Ergebnisse meiner damaligen, naeh der Methode Kirch- n ers angestellten experimentellen Untersuehungen habe ieh in einer unter meiner Leitung auf der Ohrenldinik der KSnigliehen Charit6 dutch K o s t el j a n e t z (6) gefertigten Arbeit kurz mit- geteilt. Ieh land Zwar, daft die Tiere etwas litnger Aspirin als Salieyl his znm tSdliehen Ende vertragen, aber in Bezug auf den endgiltigen Einflufi auf alas Ohr, soweit er bei Tierexperimenten iiberhaupt fsstgestellt werden kann, da die klinisehen Ersehei- nungen nicht zuverlassig zu beobaehten sind, sah ieh keinen Untersehied gegentiber der Salieylsaure: Hyper~mien und kleine Blutungen in PaukenhShle und Labyrinth blieben auch bei As- pirin nieht aus.

Untersuchungen zur Kenntnis der Wirkung des Natrium salicylicum usw. 81

Diese Untersuehungen yon neuem aufzunehmen im Zusammen- hange rnit Experimenten zur Klarstellung der Salieylsaurewirkung auf das GehSrorgan veranlal~te mieh, die vortreffliehe Arbeit yon W i t t m a a e k ( 8 ) , auf die mieh Herr Geh. Rat S e h w a b a e h fi'eundliehst aufmerksam maehte, der meine kurze Mitteilung tiber die frtiheren Aspirinversuehe kannte. W i t t m a a e k hatte die gleiehen Zweifel an der K i r e h n e r s e h e n Deutung yon Blutbe- funden am GehSrorg'an mit Chinin vergifteter Tiere zum Anla$ experimenteller Untersuehungen genommen. Er suehte zun~ehst den Einwand, dal~ bei Tieren, die mit Chiuin vergiftet waren~ im GehSrorgan gefundene Blutungen dureh Suffokation hervorgerufen seien, dadureh auf seine Bereehtigung zu prtifen, dab er die Tiere vet dem Eintritt des Exitus zu einer Zeit aber, we siehtlieh sehon die Giftwirkung sieh geltend gemaeht hatte, tStete. Zugleieh maehte er auf eine Tatsaehe aufmerksam~ die leieht zur MiBdeutung der Btutbefunde post mortem Anlaf$ geben kann: Bei der Herausnahme des Sehl~fenbeins aus dem Seh~del werden dureh die Trennung des Aeustieus veto Gehirn and durch die ErSffnung der PaukenhShle zu Fixierungszweeken kleinere und grSl~ere Blutgefiil~e durehsehnitten, welche am so- eben eingegangenen Tier noeh bluten; dabei kann es nieht aus- bleiben, dal~ in der Pauke wie im Meatus auditorius internus und yon hier ausgehend im Vestibulum, der Sehnecke und den Bogengi~ngen Blutungen gefunden werden, die man bei ~ieht- beaehtung" dieser Entstehun~smSgliehkeit leieht falseh deuten kann. Um dies zu verhindern, legte W i t t m a a e k mSgliehs~ den ganzen Sehi~del so lange in die Fixierungsfltissigkeit~ bis das nieht mehr flilssige Blut eine ungestSr~e Trennung des Sehl~tfen- beins yon seiner Umgebung zuliel~.

Ieh habe unter Beaehtung dieser Fehlerquellen die gleiehe Yersuehsanordnung angewandt und sic ftir racine Zweeke naeh mehreren Riehtungen erweitert.

Erstens semen es mir notwendig~ die Wirkung der Suffo- kation und der Krampfe auf das GehSrorgan nieht blo$ bei Sa- lieyltieren auszuseheiden dureh TSeung vor dem agonalen Sta- dium, sondern aueh dureh eine gesonderte Versuehsreihe die Erstiekungs- und Krampfwirkungen an sieh auf das Ohr rein zu studieren, andererseits bei den Salieyltieren die Dyspnoe tier Agone auszusehalten dutch ktinstliehe Respiration bis zum Exitus 7 was ieh mittelst eines Atmungsapparates~ der~ elektriseh betrieben, mit dem traeheotomierten Tier verbunden wurde, erreiehen konnte.

Archly L Ohrenheilkunde. LX]IL Bd. 6

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Ferner ergaben sieh im Laufe der Versuehe Befunde yon Blutungen und-Pigmentbildung in den verschiedensten Ab- sehnitten des Ohres~ deren Erklarung auf keine tier genannten nnd bisher allein angenommenen Ursaehen zuriiekzuFtihren war, so da$ die M@liehkeit geprUft werden muf~te, ob nieht aueh ohne diese experimentellen Einwirkungen auf andere Weise beira gesunden Tiere Blutungen ira GehSrorgan entstehen kSnnen, die eine Fehlerquelle bei der Deutung" pathologiseher Verh~Itnisse werden kSnnten. Deshalb tStete ieh eine Anzahl gesunder Tiere, Kaninehen, Meersehweinehen und ttunde, ohne jede medikaraen- tSse vorherige Beeinfiussung und unter Verraeidung aller dureh Dyspnoe und Krampfe hervorgerufenen Sehadigungen, dureh Decapitation, und untersuehte so 16 GehSrorgane auf etwaig'e zu unserera Thema in Beziehung stehende Ver~nderungen, vor allem auf Blutungen und Pigmentbildungen.

Unter Bertieksiehtigung aller oben erSrterter Erw@ungen babe ieh die Versuehe unter der naehstehend ausgefUhrten An- ordnung angestellt, um zu erweisen, ob das Salieyl dutch tiyper- amie und Blutungen dis StSrungen am GehSrorgan hervorrufe, eventuell wodureh es sonst seine seh~digende' Wirkung austibe.

Zugleieh babe ieh dutch Aspirinverabreiehung meine friiheren Versuehsergebnisse tiber dieses unter den angeftihrten Kautelen kontrolliert.

Die Versuche sind an Kaninehen, Meersehweinehen und Hunden, zusammen 40 Tieren, angestellt, yon denen 3 infolge intereurrenter Erkrankungen ausgesehieden werden raufiten, so dal~ 74 GehSrorgane yon 37 Tieren zur Untersuehung kamen; daftir fie1 eins fiir unsere Zweeke fort, well sieh in der Pauken- hShle eitriges Sekret infolge einer Otitis media land (Reihe IV, 8). Es waren grofie Untersuehungsreihen notwendig, weil individuelle Versehiedenheiten und Zuf~lligkeiten nur so raSgliehst sieher erkennbar werden konnten, welehe bei den bisherigen widerspreehenden Resultaten wohl eine Rolls gespielt haben konnten.

Die Salieyltiere sind tells dureh einmalige grol~e Dosen vergiftet worden, teils naeh Verabreiehung kleinerer Dosen tiber langere Zeit. Sic wurden kurz vor dera voraussichtlieh eintretenden Exitus dutch Decapitation crier Durehsehneidung der grogen ttalsgef~fie getStet, wenn sic nieht unbeobaehtet eingegangen waren (Reihe III). Als Mittel zur Untersuehnng der Einwirkung von Krampfen benutzte ich das Stryehnin (Reihe II).


MSgliehst sofort nach e ingetre tenem Tode wurde der Kopf~ nachdem das Gehirn yore Foramen magnum aus vorsichtig freigelegt w a r , mehrere Stunden in 20proz. Formal in gelegt und crst danach das Schlitfenbcin he rausgcnommen; bei einer Anzahl yon Tieren win'den die PaukenhShle und Sehneeke au f der einen Seite fl'isch erSffnet. 1)

Die P rapa ra te wurden nach der F ix ie rung in Formalin, in

Format in-Salpeters i iurelSsung ( 2 - - 5 proz.) en tka lk t und teils in Cetloidin~ teils in Paraffin cingebettet . Sie win 'den in Serien- sehnitte zerlegt and in H~tmatoxylin-Eosin oder in Carmin ge- fih'bt.

Die Einzelheiten der Versuche ergeben folgende Protokolle.

Reihe I. D u r c h D e c a p i t a t i o n get i i te te gesunde Tiere.

Von 3 Kaninchen, 3 Meerschweinchen und 2 Hunden zeigte sich nur bei einem Kaninchen eine punktf(irmige Blutung am Bodea der rechten Pauk% sonst war an diesen t6 gesunden GehSrorganen weder makroskopisch noch mikroskopiseh in der PaukenhShle oder im Labyrinth eine Blutung vorhanden. Pigment war in den Labyrinthen an allen Stellen, an denen es nor- malerweise gefunden wird (Nervus acasticus, Cristae acusticae~ im perilymphatischen und subepithelialen Gewebe der Bogenghnge, besonders der Am= pullen, im Sacculus und Utriculus, sowie in der Stria vascalaris) sichtbar, zu~veilen in besonders grol~er Menge und an Stellen, an denen es bisher noch nicht beobachtet worden ist, nhmlich im Ganglion spirale und im Cor- tischen Organ.

Reihe II . Du tch E r s t i c k u n g und S t r y c h n i n g e t S t e t e Tiere.

t. Kaninchen, 5 Wochen att, 280 g, durch Umsehniirung der freigelegten Trachea in 45 Sekunden getStet: PunktfSrmige Blutungen in tier rechten PaukenhShle, linke PaukenhShle frei, kleine Btutungen aus Knochengefhi~en des Modiolus der Schnecke.

2. Kaninchen, 1250 g, langsame Erstickung mittelst einer Hahnkanfile, welche nach der Tracheotomie eingelegt wurde. Tod in 20 Minuten. In der linken PaukenhShle unterhalb des Promontoriums streifenfSrmige Blutung, rechte Paukenhiihle frei. Im Labyrinth keine Blatung.

3. Kaninchen, 1200 g, getSte~ dutch Injektion yon 2 mg 8trychnin. Tod nach wenigen 8ekunden ohne Eintritt yon Kr~mpfen. Weder makroskopiseh noch mikroskopisch Blutungen.

1) Im allgemeinen babe ich, als sich im Verlauf der Untersuchung anf Blutungen weitergehende Untersuchungen des nervSsen Apparates nach anderer Richtung als notwendig herausstellten, je eia Schlhfenbein der hier- fttr in Betracht kommenden Versuchstiere (Reihe llI und IV) ftlr die Zwecke des zweiten Teiles dieser Arbeit mOglichst frisch naeh dem Tode in seinem nervSsen Apparat fixiert und dazu die Schnecke abtrennen uud erSffnen miissen, sodai~ diese Sehli~fenbeine zwar aueh far die Blutuntersuehung, aber ohne den Bogengangsapparat verwertet werdeI1 konnten und unter Be- riieksichtigung der Blutungen, welche dureh die Eriiffnung in frisehen Zu- stande eintreten kSnnen. Hierdurch warden sie andererseits wertvolle Ver- gleiehsobjekte mit den anders fixierten GehSrorganen.

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4. Kaninchen, 1150 g, getStet durch Injektion yon I mg Strychnin. Tod unter Kr~mpfen yon wenigen Minuten Dauer. Rechte PankenhShle frisch eriiffnet. In keiner der beiden PaukenhShlen Blutung. Mikroskopiseh: Blu- tungen rechts aus mehreren kleinen Knochengefh~en der Sehnecke, links im Lumen der Bogenghnge und im Meatus auditorius internus.

5. Kaninchen9 ]000 g, getStet durch Injektion yon 1/2 mg Strychnin. Tod nach i5 Minuten unter sebr heftigen Kr~mpfen. In der linken Pauke unterhalb des Promontoriums punktf6rmi~e Blutung, rechte Pauke fl'ei. Mikro- skopisch Blutungen im Meatus auditorius internus, auf tier Innenfihche der Membrana tympani und im Lumen einer Ampulla.

6. Kaninchen~ 1150 g, getStet durch ]njektlon yon l/~ mg Strychnin. Tod in 20 Minuten unter sehr hcftigen Kr~mpfen. Beide Paukenhiihlen frei. Mikroskopiseh beiderseits kleine Blutungen im perilympbatiscben Gewebe der Bogeng~nge und der Stria vascularis der Schnecke.

Reihe III. D u t c h N a t r i u m sa l i cy l i cum in grol]en Dosen e i n g e g a n g e n e oder

n a c h l ~ n g e r e r Z u f u h r k l e i n e r Desert ge t0 te te Tiere . 1. Kaninchen, 1200 g, 2 Tage je 2 g Natr. sal. subkutan, am 3. Ver-

suchstage tot aufgefunden. Befund: Blutungen in der Pin, der Convexiti~t und der Basis. In der rechten Pauke punktfiirmige Blutung, Gefii~e der Schnecke prall gefiillt, Bogengange frei.

2. Kanincben, i550 g, 3 Tage je I g Natr. sal. in 10 g Wasser subkutan, am 4. Tage tot aufgefunden. Befund: Gefai~e der Dura und Pia stark injiciert~ auf tier Dura des Schlafenbeins Blutung. Ausgedehnte Blutung in der Schleimhaut der PaukenhShle und in der Haut dos GehSrgangs. Mikrosko- pisch Btutung im Meatus auditorins internus und in der Scala tympani.

3. Kaninchen, 150~ g, am i. Tage subkutan 0,5 g Natr. sal, am 2. Tage 2real 0~5 g. Wegen Unlust zum Fressen am 3. und 4. Tage ausgesetzt; am 5. Versuchstage 2 real 0,5 g, am 6. und 7. Tage je i g, am 8. Tage tot aufgefunden.

Befnnd: Blatungen in der Pia des Kleinhirns und auf der Dura der mitfleren Seh~tdelgrube~ Paukenhiihlen und Labyrinth frei.

4. Kaninchen~ 1400 g, 5 g Natr. sal. subkntani nach 12 Minuten kurze Krhmpfe, 3 Minuten sphter tot.

Befund: In den PaukenhShlen keine Blutung. Mikroskopisch kleine Blutungen im perilymphatischen Gewebe der Ampullen und am Boden des Vestibulums reehts. Gleich nach eingetretenem Tode waren die mit dem anliegenden Hirnteile yore Sch~del entfernten Schl~fenbeine in 20 proz. For- malin getegt worden naeh Durchstol~ung tier Trommelfelle.

5. Kaninchen, 1100 g, subkutan 3 g Natr. sah Nach vorgenommener Tracheotomie wird das Tier mittelst Kantile und Atmungsapparat bis zum Exitus, der nach 1 Stunde 3 ±Minuten eintrat~ unter kiinstlicher Atmung gehalten~ keine Krhmpfe.

Befund: Piagef~i~e m~I~ig stark injiciert. Mikroskopisch weder im La- byrinth, noeh in der Paukenhiihle Blutung.

6. Kaninchen, 930 g~ 3 g Natr. sal. subkatan; Ted nach ! Stunde 13 Mi- nuten unter Kr~mpfen und Dyspnoe.

Befund: Rechts punktf~irmige Blutung in der Paukenh(ihle, linke Pau- kenh0hle frei, mikroskopiseh links der h~utige Geh6rgang zeigt ziemtich ausgedehnte Blutungen.

7. Meerschweinehen~ t g Natr. sal. subkutan; nach 4 Stunden sebr heftige Krampfe, nach 5 Stunden tot.

Befund: Links Blutnng anf der lateralen Wand der PaukenhShle; die ganze Sehneckenkapsel stark hyperhmisch. Mikroskopisch kleine Blutungen aus den Knochengef~d]en des reehten Modiolns.

8. Kaninchen, I320 g, 3 g Natr. sal. per Schlundsond% Tod naeh 25 Stunden unter Krhmpfen und :Lahmungserseheinungen.

Befund: Mikroskopiseh kleine Blutung in den Daetus cochlearis. 9. Kaninchen~ 1000 g, 8 Tage t~.glich 1 g Natr. sal. subkutan, am 9. und

|0. Tage je 2 g; am Abend des 10. Tages Krhmpfe; durch Decapitation getStet.


Befund: Gehirngef~e wenlg injiciert, kleine Blutungen in beiden Pauken- hShlen, mikroskopisch im Labyrinth keine Blutun~en.

10. Hund, 2300g, 7 Tage 2real 0,5 g Natr.sal,~ 21 Tage 2real I g, 2 Tage 2 real lJ/2 g; 1 Tag 3 g. Da die Frel~lust aufh6rt, wird die weltere Verfiltterun~ des Mittels ausgesetzt nnd 8 Tage nach der letzten Verabrel- chung das Tier get6tet.

Befund: Weder in den Paukenhithlen, noch mikroskopisch in den La- byrinthen Btutung.

l i . Kaninchen, 950 g, subkutan 3 g unter ktinstlicher Atmung, Tod nach 2i/2 Stunden unter heftigen Kr~mpfen.

Befund: Er~iffnun~ der einen Pauke und Schnecke gleich nach dem Exitus. Stecknadelkopfgrol3e Blutungen in beiden Paukenh6hlen. 3~ikro- skopisch Blutung im Meatus auditorius internus, auf der Membrana tympani secundaria and der Scala tympani des friscb erSfl'neten Schl~fenbeins. Im anderen Labyrinth keine Blutun~.

]2. Kaninchen, it50 g, 9 Tage subkutan je i g. 7 Tage je 2 g, am 17. Versuchstage durch Decapitation getStet.

Befund: Blutgefiit]e der Hirnhfiute nicht injiciert, weder in den Pauken- hShlen, noch mikroskopisch in den Labyrinthen Blutungen.

13. Meerschweinchen, subkutan 4 Tage je 0,2 g Natr. sal., 3 Tage je 0,5, am 8. Versuchstage get6tet

Befund: Weder in den PaukenhShlen, noch mikroskopisch in den La- byrinthen Blutungen.

t4. Meerschweinchen, subkutan 8 Tage je 0,2 g Natr. sal., 8 Tage je 0,3 g, am i7. Versuch~ta~e decapitiert. Am linken Scht£fenbein wircl gleich nacb dem Tode die Paukenh6hle uad die Schneckenspindel durch Abtragung der Kapsei freigelegt

Befund Linke Paukenh(ihle frei, in tier rechten Paukenh(ihle punkt- fSrmige Blutung an der medialen Wand unterhalb der Schnecke. Mikro- skopisch links in der Scala vestibuli und Scala tympani grol]e Blutung, rechtes Labyrinth frei.

i5 Kaninchen, 1(150 ~, 3 Tage je 2 g Natr. sal. per Schlundsonde, am 4. Versuchstage KrAmpfe und Lhhmungserscheinungen, get(itet.

Befund: Kleine t31utung in Schnecke and Bogeng~tngen.

Reihe IV. Durch A s p i r i n in grof~er Dosis e i n g e g a n g e n e ode r nach l ~ n g e r e r

V e r a b r e i c h n n g des M i t t e l s g e t S t e t e Tiere . 1. Kaninchen, 5 Wochen alt, 450 g, 2 Tage je 0,I g Aspirin subkutan,

erkrankt, am 3. Versuchstage get6tet. Befund: Weder in den Paukenh(ihlen, noch mlkroskopisch in den La-

byrinthen Blutung. 2. Kaninchen, 5 Wochen alt, 370 g, 0,5 g Aspirin subkutan, nach einer

Stunde Tod unter kurzer Dyspnoe. Befund: Starke Injektion der Piagef~l~e an der Hirnbasis. 3. Kaninchen, i 100 g, 4 Tage jo 2 g per Schlundsonde, nach der letzten

Dosis Exitus unter heftigsten Krampfen. Er6ffnung der rechten Pauken- hShle and Schnecke gleich nach dem Tode.

Befund: Hirngef~Be sehr stark injiciert, punktf6rmige Blutungen in beiden Paukenhiihlen. Mikroskopisch Blutung im rechten Vestibulum und in der linken Schnecke zwischen den BIAttern der Lamina spiralis ossea

4. Kaninchen, 1300g. Am 1 .Tage lg , dann 3Tage je 2g, am 5. Ver- suchstage tot gefunden.

Befund: M~l~ige Injektion der Piagef~l~e, streifenfSrmige Blatungen in beiden Paukenh6hlen, mikroskopisch in den Labyrinthen keine Blutung.

5. Kaninchen, 1450 g. 3 Tage je 2 g, am 4. Versuchstage tot gefunden Befund: Gefal~e der Hirnh~ute m~Big in~iciert, punktf0rmige Blutungen

in beiden PaukenhShlen auf dem Promontoriam. Mikroskopisch kleine Blu- tang im Vestibulum und im Utriculus

6. Hund, 3000 g. 4 Tage je 2real 0,5 verfiittert, 8 Tage je eine einmalige Dosis yon 1 g; 20 Tage 2real taglich l g, 4 Tage je 3 g. Befinden

86 VII. HAIKE

gut, in den nachsten 7 Tagen wird das Aspirin ausgesetzt, am 44. Versuchs- tage wird der Hund geti/tet.

Befund: Keine Blutungen in den PaukenhShlen und in den Labyrinthen. 7. Kaninchen, 800 g. 11 Tage je 1 g Aspirin, am 11. Tage Kr~mpfe~

L~hmung der Extremitaten, getStet. Befund: Gefh~e der Hirnhfmte injiciert, in beiden PaukenhShlen unter-

halb des Promontoriums streifenf(irmige Blutungen. Mikroskopisch kleine Blutungen in der rechten Scala tympani.

8. Kaninchen, 950 g. 9 Tage je l g, am 10. Versuchstage heftige Krampfe. Getftet.

Befund: Gef~e der Hirnhaute wenig injiciert, in der linkea Pauken- hShle eitriges Sekret, in der rechten punktfSrmige Blutungen. Mikroskopisch keine B]utungen in den Labyrinthen.

Wit ersehen zunachst aus dem Verlauf der Versuehe die individuell versehiedene Widerstandsftihigkeit der Tiere gegea Salieylsaure. Die einen gehen sehon naeh 3 Tagen bei I g tag- lieh ein, withrend andere yon etwa gleichem Gewieht dieselbe Dosis bis zu 16 Tagen (IIL 12) gut vertrageu, eine Erseheinung, die mit den klinisehen Erfahrungen am Mense~en, soweit Ver- giftungserseheinungen und Wirkungen auf das GehSrorgan in Betraeht kommen~ iibereinstimmen. Wahrend nach L e w i n (7) vom Nail'. sal. 5 g pro dosi und 15 ~ pro die gegeben werdea dtirfen, hat S e h w a b a e h (15) bei einem Pa~ienten, der nut l g pro dosi und 3 g pro die, mit Unterbreehungen in 14 Tagen 30 g" bekommen hat~ eine dauernde Sehadigung des Ohres~ sehr heftige Ohrgerausehe zurtiekbleiben sehen, und ieh selbst sah eiaen 10jahrigen Knaben naeh zweitagigem Gebraueh yon zusammen 3 g l~atr, sal., die sieh auf 6 Dosen verteilten, vSllig ertauben.

Im allgemeinen wirkte die s u b k u t a n e Einverleibung des Salieyls viet intensiver: wir sehen bei 3 g Natr. sat. Kaninehen subkutan applieiert, den Tod naeh 1--2 Stunden eintreten (III~ 5~ 6~ 11), w~hrend die dureh Sehlundsonde zugefllhrte gleiehe Dosis in dem einen Falls (II[~ 8) erst naeh 23 Stundea tStete.

Fib- die weiteren Betraehtungen bemerkenswert sind die vor dem Exitus gewShnlieh auftretenden, zuweilen aufierordenflieh heftigen allgemeinen Krampfe, sowohl bei den akut wie bei den ehroniseh vergiftetea Tieren~ wahrend die Dyspnoe nieht in allen Fallen beobaehtet wurde~ mehr bei Meersehweinchen als bei Kaninehen.

Die mikroskopisehe Untersuchung der in Sehnittserien zer- legten Sehlafenbeine zeigte Veranderungen~ die nach Art und Sitz sieh folgendermagen verhielten : Im G e h 5 r g a n g e wurde nur 2 mal eine Blutun~ neben hoehgradiger ttyperamie bei den Versuehstieren III, 6 und III, 2 gefunden.

In der Schleimhaut der P a u k e n h S h l e sahen wir meist nur


punktfSrmige oder streifenfdrmige Blutungen in geringer Menge; ein Mal eine grSBere Blutung auf die Oberflaehe. Der Sitz der kleinen Blutanstritte war gewShnlieh die mediale Wand oder der PaukenhShlenboden, nut in 2 Fallen die hintere Wand.

Die Blutungen im L a b y r i n t h variierten yon minimalen Blutaustritten, besonders aus den Knochengefafien und kleinen Blutungen zwisehen den Blattern der Lamina spiralis ossea, im perilymphafisehen Gewebe der Bogengange, besonders der Am- pullen, unter den l~ervenendstellen, sowie im Duetus eochlearis bis zu grSf~eren Blutergtissen im Meatus auditorius internus, ge- w6hnlich zwisehen Iqerv und kn6eherner Wand, seltener in dem Stamm des l~erven selbst, an tier Durehtrittsstelle der Lamina eribrosa, ferner in der Scala tympani wie in der Scala vestibuli; im Vestibnlum, auf der Membrana tympani secundaria, in den Bogengitngen, sowohl in ihrem Lumen, wie im perilymphatischen Gewebe.

Die grSl~eren Blutungen, auf deren irrttimliehe Deutung bei Labyrinthbefunden sehon W i t t m a a c k (8) hingewiesen hat, haben sieh aueh bei mir in allan Fallen als Folge yon Dureh- sehneidung oder Verletzung der Arteria auditiva interna, bei der Trennung des Aeustieus vom Gehirn oder kleinerer Gefa6e bei ErSffnung der Sehneeke yore Promontorium aus feststellen lassen; ein Verfolgen der Serie zeigte mir z. B. die groBe Blutung, welche in der Scala vestibuli und Scala tympani des Versuehs- tieres III, 13 zu sehen war, dutch die Abtragung der Schnecken- kapsel znr Freilegung und Fixierung der Spindel entsCanden. Diese Blutung erwies sich wie andere Blutungen in das Lumen tier Bogengange an mehreren GehSrorganen auch dadureh als aufgelagert, daft die Blutmasse mitten im Lumen lag~ die Wand gar nieht bertihrte und yon dieser, wie es seheint, durch die ge- ronnene Endolymphe getrennt ist (siehe Fig. i). In diesem Pra- parat wird die Herkunft der Blutung besonders eklatant dadurch erwiesen, daf~ in der Mitre derselben ein Knochensplitterehen, alas beim Abtragen der dtinnen Schneekenkapsel offenbar mit hinein gespalt worden ist, als EinsehluB siehtbar ist (s. Fig. 1 I/).

Solche grSBere Blutungen sind denn aueh in keinem der Pr~para~e zu finden, welehe Versuehstieren entstammen, deren Kopf als Gauzes in 20proz. FormalinlSsung far mehrereStunden gelegt worden war, ehe die Sehlafenbeine herausgenommen und erSffnet wurden, zu einer Zeit, wo das Blut also nieht mehr flussig war. Sie sind deshalb bei Praparaten aus den versehie.

88 VlI. HAIKE

denen Versuchsreihen anzutreffcn, wcnn das Blut nicht vor der weiteren Behandlung durch Einlegen in Formalin fixiert worden war, ganz unabh[tngig davon, ob es sieh um Salicylticre oder gesunde handelt, und seheiden demnach bei Beurteilung der Salieylwirkungen aus.

An den S a l i e y l t i e r e n nun sind dis Befunde kleiner Btut- austritte gleichartig bei den akut vergifteten~ den naeh l~ngerer Zufilhrnng der Substanz eingegangenen and denjenigen Tieren, welche nach Eintretcn yon Kr~mpfen oder Dyspnoe getStet worden sind. Diese Bcfuade sind Injektion der GefiiBe der ttirn- hiiute, auch Blutungen in dieselben~ punkt- oder streifenfSrmige B!utnngen in dis Schleimhaut der Pauke and ins Labyrinth. Diese Befunde fehlen ganzlieh bci den Tieren derselben Versuchs- reihe, welche naeh 1/ingerer Darreiehung des Mittels ungefiihr zn der Zeit, we der Exitus bei den anderen einzutreten pflegte, vor Eintritt yon Kri~mpfen, Dyspnoe- oder L~hmungserscheinungen, getStet warden, mit Ausnahme eines einzigen Meerschwein- ehens (III, 14), welches 8 Tage 0,1 g, 3 Tage 0,2 g, 5 Tage 0,3 g Natr. sal. subkutan bekommen hatte nnd am 17. Versuchstage, damit es nicht unbeobaehtet eingehen kSnne, bei bestem Befin- den had ohne dab Krampfe an ibm beobaohtet worden waren, decapitiert wurde. Auf diesen Befund komme ich noch zurUek. Ferner fehlte jede Blutung bei dam Kaninchen III, 5, welches akut vergiftet, unter ktinstlicher Atmung ohne Krlimpfe and Dyspnoe eingegangen war.

Ein Vergleieh dieser Befunde lfil~t uns zu folgenden Sohliissen kommen: Uberall dort, we das Gift bei einmaliger groBer Dosis oder bei lange gereichten kleineren Mengen seine tSdliohe Wir- kung iibte, kam es zu Krampfen oder Dyspnoe, and alle diese Tiere zeigen Blutungen am GehSrorgan, in Pauke and Laby- rinth, wie in den Hirnhauten oder an einer dieser Stellen, auch diejenigen, welehe zwar vor dem Exitus get(itet warden, aber erst naehdem sich Kr~mpfe gezeigt hatten (III~ 9, 14~ 15). Dar- aus kann zun~chst zweierlei gefolgert werden: entweder sind die Blutungen im GehSrorgan der Ausdruck der Giftwirkung an sich~ die sehliel~lich den Ted herbeiftihrt~ oder sic sind die FoIge yon Dyspnoe und Kriimpfen~ welche die Agone gewShnlieh be- gleiten. Filr die Richtigkeit des letzteren Schlusses sprechen zwei Tatsaehen: erstens sind bei dem Tier III, 5, welches dureh eine Dosis yon 3 g ~Natr. sal. akut vergiftet, aber bis zum Exitus nnter ktinstlichcr Atmung gehalten worden ist, bei dem aueh


Kr~mpfe ausblieben, wiihrend das Gift uabeeinfluf~t bis zu Ende wirken konnte, nirgends Blutungen gefunden worden, wahrend das zweite unter ganz gleichen Verhiiltnissen (3 g Natr. sal., kiinstliehe Atmung) getStete Tier III, 11 steeknadelkopfgroge Blu- tungen in beiden PaukenhShlen zeigte, da es unter Kr~mpfen geendet hatte; zweitens sehen wir bei dan Tieren, die ohne Sa- licylsiiure dureh Erstiekung (II, 1, 2) oder dureh Stryehnin (II, 4, 5) getStet wurden, dieselben Blutungen am GehSrorgan oder an den Hirnh~aten, wodureh der Beweis erbraeht ist, dal~ nieht das Natr. sal., sondera Dyspnoe und Kriimpfe die Ursaehen dieser am Ohr erhobenen Blutbefnnde sind, ein Beweis, weleher des weiteren dadureh gesttitzt wird, da6 das eine StlTehnintier (II, 3) nirgends Blutungen zeigte, well keiue Kriimpfe eingetre- ten waren, da es der sehr grogen Dosis yon 2 mg sehon wenige Sekunden naeh der Injektion erlag.

Das Natr. sal. wirkt also aueh in vergiftendea Desert n ieht d u r e h l : Iervorrufung yon Blu tunf fen auf das GehSrorgan ; we diese bei Versuehen mit jener Substanz gefunden worden sind~ waren sie W i r k u n g e n der agonal eintretenden Krifmpfe and Dyspnoe~ wenn sie nieht post mortem bei der Priiparation a r t i f i e i e l I zustande ~ekommen sind.

Eines Befundes mug ieh noah Erw~hnung tun~ der naeh dem bisher Ausgefilhrten keine gentigende Erkliirung findet. Bei einem Meersehweinehen (III~ 14)~ alas 8 Tage je 0~1 if7 3 Tage je 0~2 g~ 5 Tage je 0~3 g Iqatr. sal. subkutan erhalten hatte und am 17. Versuehstage~ ohne dab vorher Kr~impfe eing'etreten waren~ deeapitiert wurde, fand sich in der fi'iseh erSffneten PaukenhShle unterhalb der Sehneeke eine punktfSrmige Blutung. Bei der Er- 5ffnung der Bulla konnte ieh diese Stetle unmSglieh getroffen haben, da ieh selbst bei weit oftener Pauke die Spitze der Seherenbranehe nieht an diesen Punkt bringen konnte~ da die Sehneeke des Meersehweinehens ja in ihrer ganzen Li~nge tiber die mediale Paukenwand herausragt. Ftir diesen Befund mug ieh eine bestimmte Erkliirung sehuldig bleiben, doeh dag er, wenn aueh als einziger Fall in sehr geringem Mage, die bisherige Be- weisftihrung irgendwie ersehtitterte, ist dadureh sehon ausge- sehlossen, dag aueh unter den normalen ohne jegliehe vorherige Beeinflussung getSteten Tieren (I) eins mit einer punktfSrmig'en Blutnng in der PaukenhShle ohne naehweisbare Ursaehe sieh fand

Diese Befunde weisen nur auf die Msgtiehkeit hin, daft viel- leieht aueh bei geringfiigigen Ursaehen, z. B. einen Sto6 gegen

90 VII. HAIKE

den Seh~tdel, oder sonstigen Seh~digungen, denen die Tiere all- t~tglieh ausgesetzt sind, Blutungen hervorgerufen werden kSnnen, eine Beobaehtung, welehe bei der noeh sehwebenden Frage naeh der Herkunft des Labyrinthpigments wird beaehtet werder~ mttssen.

Ieh babe zum Sehlusse noeh die Vergleiehsversuehe (Reihe IV} zu bespreehen, welehe dartun sotlten, eb des AspMn, die Aee- tylsalieyls~ture, entspreehend der Mlgemein anerkannten gerin- geren Giftigkeit aueh weniger unangenehme Nebenwirkungea als des Natr. sal. auf des Ohr entfalte. Meine fi'aher daraufhin angestelIten Versuehe (s. bei K o s t e l j a n e t z [6]), die ieh obel~ erwahnt habe, hatten die Riehtigkeit der Ki rehnersehen An- sehauung tiber Blutungen als Wirkungen des Natr. sal. zur Yor- ausetzung, deren Befunde des Vergleiehsmoment abgeben sollten. Naeh den Ergebnissen der obea mitgeteilten Versuehe aber is* ein soleher Vergleieh zun~tchst gegenstandlos geworden, und k~nn erst im Ansehlul~ an die Feststellung der wirkliehen Ur- saehen der St5rungen am GehSrorgan dureh des Salieyl, yea welehen der zweite Teil dieser Arbeit handeln sell, zur ErSrte- rung kommen.

Naehdem nun dureh die mitgeteilten Versuehe bewiesen wet- den ist, dal~ die Salieyls~ure nicht dureh Hypergmie der Blu- tungen die kliniseh beob~ehteten Erseheinungen am GehSrorgan hervorruft, ist die Frage zu beantworten, weleher Art denn die pathologischen Vorg~nge sind, die jenen klinisehen Symptomen, die wir in den nervSsen Apparat verlegen mtissen, zugrunde liegen.

Unsere Kenntnis yon der Pathologie des inneren Ohres is* noch vielfaeh ungekl~trt, besonders we es sieh nicht um dauernde schwere Ver~nderungen, welehe dureh die Sektion ihre anatomisehe Begrtindung erfahren kSnnen, sondern um vort~bergehende leichtere StSrungen handelt. Wit h~ben ferner noeh keine hin- reichenden Untersuchungsmethoden zur Feststelhmg tier Diffe- renti~ldiagnose zwisehen einer Affektion des Nerven selbst und seiner Endausbreifungen im Labyrinth~ und kSnnen deshalb aueh rein kliniseh die Nebenwirkungen des Salieyls nut Mlge- mein als StSrungen des nervSsen Apparates im Geh5rorgan er. kennen.

Zur Beantwortung unserer Frage war deshMb eine Unter- suehung nieht nur des Nervenendapparates, sondern aueh des Aeustieusstammes notwendig. So fi'isehe und voraussiehtlieh ge-

Untersuehungen zur Kenntnis der Wirkung des Natrium salicylicum usw. 91

tinge Veriinderungen, wie sie bet unseren Salieylversuchen zu erwarten waren: wiirden sieh nun sehwerlieh an dan letzten marklosen Nervenendfiideheu im Cortisehen Organ haben fast- stel]en lassen, doeh dm'ften wir erwarten, am Stamm des Nerven wie an seinen Ganglien, dem Ganglion vestibulare und dem Ganglion spirale, Veri~nderungen naehweisen zu kSnnen. Beson- ders im Hinbliok auf die oben sehon erw/ihnteu Untersuchungs- ergebnisse Wi t t m a a o k s naeh Chiniadarreiehung.

Der Gang der Experimente war hier zuniiehst gleieh dem der frtlheren.

Aul~erdem habe ieh, um aueh Analoga fiir die klinisehen Vorgitnge, in denen naeh Aussetzen des Mittels die GehSrstSrnn- gen gewShnlieh zuriiekgehen, zu sehaffen~ bet einigen Tieren nach litngerer Applikation des Mittels eine Erholungspause yon mehreren Tagen his zur TStung eintreten lassen: um so das Ge. hSrorgan aueh auf eine mSgliehe Restitution der path01ogisehen Veranderungen untersuehen zu kSnnen.

Die Sehl~tfenbeine warden mSgliehst sogleieh naeh dem Tode der Tiere herausgenommen und die Sehneeke vom Promontorium aus erSffnet, sodann ftir 1--2 Tage in 20proz. FormalinlSsung gelegt. Erst nach dieser Fixation babe ieh den Nervenstamm abgetrennt und zur Behandlung naeh M a r c h i in Mtillersehe Fltissigkeit gebraeht, damit nieht dureh Quetsehungen am frisehea Nerven pathologisehe Veriinderungen vorgetiiuseht werden konnten. Da aber naeh S e h a f f e r (11) Markzerfall im allerersten Beginn dureh die gewShnliche Methode M a r e h is nieht erkennbar wird, babe ieh naeh seiner Vorsehrift die Pr~tparate veto Nervenstamm m e h r e r e W o c h e n in Mtillerseher LSsung ge- hitrtet, ehe ioh sie in Osmiumsaure braohte. Die isolierte Sohneekenspindel wnrde naeh den bekannten Proceduren wetter behandelt bis zur Einbettung in Paraffin; die Sehnitte warden naeh mehreren anderen F~rbungsversuehen in Tolluidinblau gefiirbt. Znr Kontrolle ftir reich selbst fiirbte ieh zugleieh Sehnitte in Cresylviolett~ das bekanntlioh dem Tolluidinblau entsprechend allein die ehromatische Substanz der Ganglienzellen tingiert~ und konnte dadnreh etwa dnreh die Dauer oder Intensitiit der F~rbung~ nieht dm'eh pathologisehe Vorg~tnge bedingte Verande- rungen der Aquivalentbilder der Ganglienzellen (N i s sl) leichter erkennen 1).

l) Die Beschreibung der Zellea im folgenden bezieht sich ausschliefi- lich auf Tolluidinblaufarbung.

92 VII. HA1KE

Ftir die Unte r suehung des Nervens tammes konn t e n hier nu r

fl-ische Degenera t ionse r sehe inungen in Befraeht komm.en~ die

nach M a r e h i mit der oben angefl ihr ten Modifikation yon

S e h a f f e r zur Dars te l lung zu b r ingen waren .

Das Wesent l iehe der Versuche ergeben folgende Protokolle.

Reihe I.

Mit groBen Dosen Natr . sat. a k u t v e r g i f t e t e T ie re .

I. Kaninchen, 950 g, subkutan 3 g, Tod nach 25/2 Stunden unter heftigen Krltmpfen. Die Nisslk6rperchen sind blag gefhrbt, haben aber ihre Lage und Form nicht veriimdert; Kern und Kernk6rperchen haben die Farbe gut angenommen tsiehe Fig. 8). Am Nervenstamm sind nach March i keine Ver- fmderungen sichtbar.

2. Kaninchen, 1320g, 3 g Natr. sal. per Schlundsonde, Tod naeh 25 Stunden unter KrKmpfen nnd L~hmungserscheinungen.

Befand: Form der Nisslkfrperehen erhalten, Fhrbung, auch tier Zwisehensubstanz, bei vlelen Zellen auffaUend dunkel und sehr viel schwerer als bei den normalen dutch die Differenzierungsfliissigkeit auszuziehen. Der nach Mareh i gefhrbte Nerv. acnst, zeigt eine kleine Anzahl schwarz ge- f~rbter Scholleu.

3. Kaninchen, I400 g, 3 g Natr. sal. subkutan; nach 12 ]}[inuten kurze Krhmpfe, 3 Minuten sp~ter tot.

Befund: Weder an den Ganglienzellen, noch an den Nerven sind pa- thologische Ver~nderungen nachweisbar.

4. Kaninchen, II00 g, subkutan 3 g Natr. sal Ted naeh 1 Stunde ohne nennenswerte Krg~mpfe.

Befund: Zetlteib etwas diffus und dunkel gef~rbt. Kern und Kernkbr- perchen normal wie der Nerv.

5. Kaninchen, 930 g, 3 g Natr. sal. subkutan. Tod nach l Stunde 13 Mi- nuten unter Kr~mpfen und Dyspnoe.

Befund an den GanglienzelIen und am Nerven wie in Nr. 4. 6. Meerschweinchen, 1 g Natr. sal. subkntan. Nach 4 Stunden sehr hef-

tige Kr~mpfe, nach 5 Stunden tot. Befund: Zellleib diffus gef~rbt, Nisslk6rperchen nicht zu sehen, an

ihrer Stelle gleiehmiitlig fein sfaubartig aussehende Masse. Kern geschrumpft, Kernk5rperchen scheint in mehrere Teile zertkllen Is. Fig. 9). Am Acusticus schwarze Schollen.

Reihe II.

D u r c h l~ngere Ze i t v e r a b r e i c h t e k l e i n e r e Dosen yon Natr . sal. v e r g i f t e t e oder vor dem E x i t u s ge t i i te te Tie re .

1. Kaninchea, 1200 g, 2 Tage je 2g Natr. sM. subkutan, am 3. Ver- suehstage tot gefunden.

Befund : Ni s s I kSrperchen nicht scharf begrenzt, Farbung wie normal. Am Nerv. acust, niehts Pathologisches festzustellen.

2. Kaninchen, i550 g, 3 Tage je l g Natr. sal. in 10 g Wasser subkutan, am 4. Tage tot gefunden.

Befand: Die Ganglienzellen ff~rben sich dunkler als in der ~orm und geben die Farbe bei der Differenzierung schwerer als daneben tiegende Zellen ab. Am Nerv. acust, nichts Pathologisches.

3. Kaninchen, 1500g, am 1. Tage snbkutan 0,5 g Natr sal, am 2. Tage 2 real 0,5 g. Wegen Unlust zum Fressen am 3. und 4. Tage ausgesetzt, am 5.¥ersuehstage 2real 0,5 ~., am 6. und 7. je I g, am 8. Tage tot gefunden.

Befund wie bei Nr. 2. 4. Kaninchen, 1000 g, 8 Tage_ t~lich~ l g Natr. sal. subkntan, am 9. und

10. Tage je 2g, am Abend des 10. Tages Krampfe. Dnrch Decapitation getStet.


Befund: Diffuse Fhrbuag des Zellleibs, in dem einzelne NisslkSrper- chert nicht mehr erkennbar stud, sie scheinen in kleinste K(irnchen zerfatlen. Kern sehr dunkei. Am Nerv. acust, naeh March i dunkle Schollen.

5. Hund, 2300 g, 7 Tage 2 real 0,Sg Natr. sal., 21 Tage 2 real ! g, 2 Tage 2real i~/2 g, i Tag 3 g. Da die Fret]lust aufhSrt, wird die weitere Verfiitte- rung des Mittels ausgesetzt und 8 Tage nach der letzten Verabreichung das Tier getStet.

Befund: Neben normalen Zelibildern sieht man in vielen die Ni s s l - kSrperchen auffallend klein und rundlicb, den Rand in gr~iJ~erer Ausdehnung als normal ungeffirbt (s. Fig. 10). Nerv. acust, normal.

6. Kaninchen, 950 g~ 9 Tage subkutan j e i g, 7 Tage je 2 g, am 17.Ver- suchstage durch Decapitation get~itet.

Befund: Zell]eib diffus gefarbt, bet sear starker Vergriil]erung staub- fSrmige K(irnung sichtbar. Am Nerv. acust, nach March i schwarze kleine Schollen.

7. Meerschweinchen~ subkutan 4 Tage je 0,2 g Natr. sal., 3 Tage je 0,5 g, am 8. Versuchstage getStet.

Befund wie bet Nr. 5. 8. Meerschweinchen, subkutan 8 Tage je 0,2 g Natr. sal., 8 Tage je

0~3 g, am i7. Versuchstage decapitiert. Befund: Die Grenzen der NisslkSrperchen sind weniger seharf als

normal. Am Nervenstamm nichts Pathoiogisches siehtbar. 9. I~aninchen, 1050 g~ 3 Tage je 2 g Natr. sal. per Schlundsonde~ am

4. Versuchstage Krhmpfe nnd Lhhmungserscheinungen, getStet. Befund: Die NisslkSrperchen erscheinen an einem Tell der Zellen

normal, in anderen sind die Grenze, n abgerundet; die gesamte concentrische Anerdnung ist nicht deutlich. Am Nerv. acust, nichts Pathologisches sichtbar,

Reihe III.

D u r c h A s p i r i n in grol~en Dosen e i n g e g a n g e n e oder n a c h l ~ n g e r e r ¥ e r a b r e i c h u n g des Mi t t e l s ge t ( i te te Tie re .

1. Kaninchen, 5 Wochen alt, 450 g, 2 Tage je 0~1 g Aspirin subkutan, am 3. Yersuchstage erkrankt und getiitet.

Befund: An Ganglienzellen und Nerven keine pathologischen Ver- anderungen.

2. Kaninchen, 5 Wochen alt, 370 g, 0~5 g Aspirin subkutan, nach ether Stunde Tod unter kurzer Dyspnoe.

Befund: Keine pathologischen Ver~nderungen an den Ganglienzellen oder am Nerv. acust.

3. Kaninchen, iI0 g, 4 Tage je 2 g per Schlundsonde. Nach der letzten Dosis Exitus unter heftigsten Krhmpfen.

Befund: Die NisslkSrperchen zeigen eine besonders intensive Tink- tionsf~,higkeit, und auch die Zwischensubstanz erscheint gefhrbt. Am Nerv. acust, nichts Pathologisches.

4. Kaninchen~ l~0Ug, am I. Tage l g , dana 3 Tage je 2~ am 5. Ver- sachstage tot gefunden.

Befund wie bet Nr. 3. 5. Kaninchen, 1450 g, 3 Tage je 2 g, am 4. Versuchstage tot gefunden. Befund wie bet Nr. 3. 6. Hund, 3000 g, 4 Tage je 2real 0,5 g verftittert, 8 Tage je eine ein-

malige Dosis yon 1 g. 20 Tage 2 real tg, glich t g, 4 Tage je ~ g. Befinden gut, in den n~chsten 7 Tagen wird alas Aspirin ausgesetzt, am 44. Yersuehs- tage wird der Hund get(itet.

Befund: Neben einzelnen normalen GanglienzeIien zeigen sich mannig- fach ver~nderte:

a) Zellen, die sonst normal aussehen, an deren Rande aber die N i s s l - k(irperchen in feine KSrnehen zerfallen erscheinen (s. Fig. 2).

b) Zellen, in denen nur ein kleiner Rest der Nisslki/rperchen in nor- maler Form und Farbe erhalten ist, wahrend der tlbrige Teil des ZeU- leibes als feines Netzwerk erscheint (s. Taf. IlI, Fig. 4 und 5).

94 VII. HAIKE

c) Zellen, die ganz blal~, d} Zellen in demseiben Pri~parat, die tief dunkel gefiirbt sind.

Am Nerv. acust, sind nach Marchi viele kieine sehwarzeSchotlen siehtbar. 7. Kaninchen, 800 g, 11 Tage je i g Aspirin, am 11. Tage Krampfe,

L~hmung der Extremit~ten~ getStet. Befund: Diffuse Farbung des Zellleibes, in dem N i s s I kSrperchen nicht

mehr erkennbar sind, Kerne sehr dunkel. Der Nerv. acust, zeigt nach Marchi eine gro~e Mange kleiner sehwarzer Schollen.

8. Kaninchen, 950 g, 9 Tage je I g, am 10. Versuchstage heftige Krhmpfe. Befund: Besonders intensive Tinktionsfahigkeit der Nis slkSrperchen ;

aueh die Zwischensubstanz ist etwas gefarbt. Am Nerv. acust, keine Ver- hnderungen.

Die Ver~tnderungen an den Ganglienzellen bei einem Teile nnserer Versuehstiere betreffen zunfiehst den Zellleib, und hier vor allsm die ehromatisshe Substanz. Diesslbe Erseheinung haben alle anderen Vergiftungsversuehe ergeben (Nissl, Gold- s s h e i d e r und F l a t a u u. a.), nur dab die Wirkungen beroiseher Gifte, z. B. des Stryehnins oder des Arsens sehr vial waiter grei- fends Verlinderungen hervorrufen, als die Salieylsliure in un- saran Versuehen, welehe so weir als mSg'lich die beim Mensehen zu beobaehtenden Verh~tltnisse wiederspiegeln solltsn. DiG experimentell herbeigeftihrte akute Yergiftung mit grol~en Desert war nur dazn bestimmt, uns die ausgesproehenste Form der- jenigsn Veriinderungen zu zeigen, auf welehe zu aehten sei, wenn sie bei sehwfi.cherer Einwirkung etwa nur angedeutet w~ren.

Die Art der Veritnderungen betraf zuniiehst die Fi~rbbar~ k e i t dsr ehromatisehen Substanz, dann ihre F o r m und zuletzt ihre vollst~ndige A u f l S s u n g ; nur bei den sehwsrsten Giftwir- kungen wurde aueh der Kern wesentlieh alteriert.

Offenbar steht, wie wit schon im ersten Tail dieser Arbeit gesehsn haben, night immer der Grad der pathologisehen ger- i~nderungen in direktem Vsrhi~ltnis zur Dosis des Salicyls nnd zur Dauer der Verabreichung, sondern wie deft wurde diescs Verh~ltnis dureh individuelle Eigentiimlishkeit bseinflugt.

Aueh naeh sehr grol~en Dosen finden wir Nervenstamm und Ganglienzellen ohne jade Veriinderung, wenn der Ted sehr schnell eintrat, in 15 Minuten bis zu einer Stunde bei den Kanin- then Reihe I, 3--5, und das Gift die Funktion der lebenswieh- tigen Centren aufhob, ehe es eine Einwirkung auf den nervSsen Apparat des GehSrorgans austiben konnte.

Die geringsten Veri~nderungen sehen wir bei der Verabrei- ehung kleinerer Desert aueh bei langer Dauer. Wir finden danaeh sinen Teil der Ganglienzellen vSllig normal, wlihrend sieh andere der Tolluidinblaufarbung" gegeniiber yon der Norm ab- weiehend verhalten. Das gibt sieh in der Weise zu erkennen,


dal~ bei der gewShnlichsn Differenzierung ein Teil der Zellen in seiner ehromatisshen Substanz tief dunkel gef~trbt blcibt. Setzen wir die Differenzierung fort, so blassen die normal gs- bliebenen ZelIea vSllig ab, w~hrend erst jetzt die pathologiseh beeinfluSten den normalen F~rbungsg.rad erreiehen.

Eine solehc g e s t e i g e r t e F ~ r b b a r k e i t der ehromatisehen Substanz hat N i s s l (14) and naeh ihm viele andere Autoren bai Reizung. van Nervenzellen dutch den elektrischan Strom gesehan. Danach dtirfen wir in unseren Pr~paraten dis arhShtc Tingier- barkeit wohl als Ausdruek eines Rcizzustandes der Zelle, hervorgerufen dutch die beg.innende Giftwirkung., ansehen (siehe Reiha I, 2, II, 2, III, 3 und 8). In diesen F~tllen ist am :Nerven- stature eine Deg.eneration nach M a r e h i - S c h a f f e r nicht nach- zuweisen gcwescn, auger bei einem Kaninehen (Reihe I, 2), dessen Acusticus eine kleine Zahl sehwarzer Sehollen erkennan lieS.

Der n~ichste Grad scheint die Ver~nderung dar Form der • isslkSrperehen zu sein, die ihre oft eekig.e Umgrenzung ver- lieren, mehr rundlich werden and g.e~en die Umgebung. niaht mehr scharf abgegranzt sind, so dal~ sic die Vorstufe nines Zer- falls zu sein seheinen. Far dissa Deutung. sprieht die Beobach- tang. an den Zellbildern, welehe Fi~. 4~ 5 und 10 wiederffeben, die yon zwei Huudea herrtthren, die 39 resp. 44 Tage im Ver- such gastanden haben (Raihe II, 5 and III, 6), und walche nach Darreiehung. m~tfiig, g.rof~er ansteig.ender Dosen und einer sieben- t~tgig-en Erholung.spause getStet wurden, ttier finden wir dan ffrSl~eren Teil der chromatischen Substanz geschwundcn, sin kleincr Rest besteht noe h in Form yon niaht mahr scharf be- g.renzten Sehollen.

Als ein Zwischenstadium zwisehen diesen beiden zulatzt ge- nannteu Ver~ndernng.en kSnnan wir vielleicht den dursh Fig. 3 wiedergeg.abenen Zustand auffassen, in dam man den teilweisan Zcrfall der bTisslkSrperchen besonders nach der Peripheria zu beobaehten kann. Diese Zelle stammt yon demselben gunde (Reihe III, 6)~ der verschiedane Grade yon VerKnderungen der Ganglienzellen nebeneinander und zugleich zahlreiehe kleine Degenerationsherde am hTervenstamm zeigt.

Dsr schwerstc Grad pathologiseher Ver~tnderung.en~ welohe wir bei unseren Versuchstieren gefunden haben~ scheint der vollst~ndiga Zerfall der gesamteu ehromatisohen Substanz zu sein (s. Fig.. 7 und 9). Das erste Bild zeig.t uns die Gan~lienzelle eines Kaninehens~ das 8 Tag.a lung jc 1 ~, 2 Tage je 2 g. Natr.

96 VII. HAIKE

sal. erhielt (Reihe II, 4) und am Abend naeh der letzten Dosis unter heftigsten Kr~impfen getStet win'de; Fig. 10 gibt eine Zelle wieder yon einem akut vergifteten Meersehweinchen (Reihe I, 6), das 5 Stundea naeh der Injektion von I g Natr. saL einging. Hier hatte im Gegensatz zu den frtiher erw$ihnten a k u t e n Ver- giftungen das Salieyl gentigend Zeit zur Wirkung auf den ner- vSsen Apparat des Ohres. Dal~ die bier vorhandene diffuse Far- bung tier Zelle nieht etwa ein zufitlliges Ergebnis der Behand- lung des Pr~parates ist, wie sie zuweilen bei langem Aufenthalt in Miillerseher LSsung beobaehtet wird, sondern der Ausdruek hoehgradiger pathologiseher Vedinderungen, dafllr ist die gleieh- zeitige Sehrumpfung des Kernes, tier bei Meerschweinehen be- senders grofi zu sein pflegt (s. Fig. 7), und der Zerfall seines KernkSrperehens wohl ein hinreichender Beweis, ferner die aus- gesproehenen Degenerationserseheinungen an den Aeustiei bei- der Tiere.

Daft ein Teil dieser besehriebenen Zellveri~nderungen einer Restitution fghig ist, geht aus dem Befunde an einem Hunde hervor (Reihe III, 6), der erst 7 Tage naeh Aussetzen des 37 Tage in steigender Dosis gefntterten Aspirins getStet wurde. Wir finden in den Aeustieusganglien dieses Tieres vSllig normale Zellen (s. Fig. 4) neben den versehiedensten Graden pathologiseher Al- teration (Fig. 3, 5, 6), was wohl als Ausdruek einer teilweisen oder vSlligen Erholung yon teiehteren Veranderungen angesehen werden kann.

Wit mUssen uns fi-eilieh hier, wie bei der ganzen Beurtei- lung der ~NisslkSrperehen nnd ihrer Veranderungen, des Hypo- ~hetisehen ihrer Deutung bewul~t bleiben und nach MSgliehkeit eine Kontrolle far diese suehen. Neben anderen Kontrollbefun- den, die ieh sehon mehrfaeh angeftihrt habe, sehe ieh einen solehen aueh darin, daft die Degenerationserseheinungen am Nervus aeustieus fast immer gleiehzeitig mit denjenigen Zellver- ~nderungen aufg'etreten sind, die wir als sehwerere glaubten ansehen zu mtissen, w~thrend bei den naeh nnserer Annahme leieh- teren tier Nerv normal wa, r 7 u n d e s seheint danach, daf~ dieser nieht so leicht wie seine GanglienzelIen yon der Salicytwirkung betroffen wird.

Die vergleiehenden Untersuehungen mit Aspirin haben eine Versehiedenheit yon tier Wirkung des Natr. sat. nieht erkennen lassen; wenn eine solohe vorhanden sein sollte: so ist sie zu gering, um bei dem individuell versehiedenen Verhalten der Tiere gegen

Untersuchungen zur Kenntnis der Wirkung des l~atrium salicylicum usw. 97

das Salieyl ilberhaupt an den pathologisehen Vorg~ngen der Ganglienzellen naehgewiesen werden zu kSnnen.

Betraebten wir nun die experimentellen Untersuehungs- ergebnisse am nervSsen Apparat des GehSrorgans im Hinbliek auf die kliaisehen Beobaehtungen yon Salieylnebenwirknngen am Mensehen, so haben wir einen der klinisehen Diagnose der ,Labyrinthaffektion" entspreehenden und diese erg/~nzenden ana- tomisehen Befund an dutch SalieylsKure vergifteten Tieren feststellen kSnnen. Wir dUrfen auf Grand unserer Befunde der An- sehauung W i t t m a a e k s bei den analogen Befunden naeh Chinin- darreiehung beipfliehten, dal~ dem gewShnlich als erstes Symptom auftretenden Ohrensausen ein Reizzustand der Zellen des Gan- glion spirale zu entspreehen soheint, waleher bel fortsehreitenden ¥erKnderungen zur SehwerhSrigkeit and dureh Affektion des den Bogengangsapparat versorgenden Ganglion vestibulare zu Sehwin- del ftibrt. Mit einer Restitution dieser Zust/~nde in den Gan- glien, die auf Grund unserer Versuehe mSglieh erseheinL wfirde das Versehwinden der am Mensehen beobachteten Symptome zusammenfallen, w/thrend eine nieht reparable ZerstSrung in den Ganglienzellen wie im Nervus aeusticus als anatomisehes Sub- strat die naeh Salieyl zuweilen beobaehteten unheilbaren Ertau- bungsf/~lle vSllig zu erkl~ren imstande ist.

Wean die Deutung des ersten Stadiums als Reizzustand riehtig ist, w~tre ein t h e r a p e u t i s c h e r V e r s u e h mit B r o m p r ~ - p a r a t e n hier angezeigt, wodureh wit vielleicht das uner- wi~nsehte Aussetzen des Salieyls vermeiden kSnnten.

Uber das ftir unsere Untersnehungen zun/~ehst abgegrenzte Gebiat der Salieylwirkung hinaus seheinen mir die erhaltenen Resultate geeignet, in das dunkelste Gebiet dar Labyrinthpatho- logie, n/~mlieh das der entotisehen Ger~tusehe, einen Einblick zu gew/thren.

F[ir die Atiologie dieses in so mannigfaeherForm auftretenden, aber den Patienten immer sehwer qu~tlenden Leidens haben wir bisher wenig siehere allgemeine and filr den Einzelfall fast niemals bestimmte Anhaltspunkte. Wir wissen, dal~ bei starken Hyper/~miea, wie bei AnStmien Ohrensausen entstehen kann, und nennen as oft, we jeder/ttiologische Anhalt fehlt, ,nervSs '~, aber den Sitz des l~bels vermSgen wir nur in den al]erseltensten F~tllen naher zu bastimmen. Nunmehr dtirfen wit annebmen, dal~ ein Teil der entotisehen Ger/iusehe, wia das Sausen naeh Salieyl- gebraneh, seine direkte Ursaehe in einem Reizzustand des Gan-

Archiv f. Ohrenheilkunde. L X H L Bfl. 7

98 VII. HAIKE

gl ion aeus t icum hat, und we rden yon dieser E r k e n n t n i s aus vie l -

le ieht Aufsehl i isse f i be r / i hn l i ehe E r sehe inungen im Ohre sehaffen

kSnnen. 1)

L i t e r a t u r .

1) M c B r i d e , Contrib. of the pat. of the ear. Journ. of Anat. an Phys. ¥ol. IV. cir. bei W i t t m a a c k, Beitr~ge zur Kenntnis der Wirkung des Chinins auf das GehOrorgan. Arch. f. d. ges. Physiologie. Bd. VC. S. 213.

2) K i r c h n e r , Berliner klin. Wochensehr. 1881. :Nr. 49. 3) I ) e r s e l b e , Monatssehr. f. Ohrenheiik, Bd. ¥. 1883. 4) Jacoby~ Arch. f. Ohronheilk. Bd. XVIII. S. 305, 5) G r u n e r t , Arch. f. Ohrenheilk. Bd. VL. S. 161. 6) K o s t e l j a n e t z , ~ber die Beziehungen der Erkrankungen des Ohres za

denen der Nase und des Nasenrachenraumes. St. Petersburger reed. Wochenschr. 1903. Nr. 13.

7) L e w i n , Nebenwirkungen der ArzneimitteI. II. Aufl. S. 496. 8) W i t tm a a e k , Beitrage zur Kenntnis der Wirkang des Chinins auf das

GehSrorgan. Arch. f. d. ges. Physiologic. Bd. VC. 9) 1~ioos, Zeitschrift i: Ohrenheilk. Bd. IX.

10) A l e x a n d e r , Arch. f. Ohrenheilk. Bd. LIX. S. 13. 11) S c h a f f e r , cit. yon S c h m o r l , Die pathologisch-histologischen Unter-

suchungsmethoden. Leipzig 190i. S. 196. 12) W i t t m a a c k , BeitrRge zur Kenntnis der Wirkung des Chinins. Arch.

f. d. ges. Physiologic. Bd. VC. 13) S c h w a l b % Lehrbuch der Anatomle des Ohres. 1887. S. 329. 14) Ni$ l , Die Beziehungen der Nervenzellensubstanzcn zu den t~tigen,

ruhenden und ermtideten Zetlzust~nden. Neurol. Zentraibl. 1886. S. 59. 15) S c h w a b a c h , Jber bleibende Stfirungen im Gehfrorgan nach Chinin-

und Salicyls~uregebrauch. D. reed. Woehensehr. 1884. Nr. 11.

E r k l / ~ r u n g e n d e r T a f e l a b b i l d u n g e n .

Fig. 1. Darchsehnitt durch Meerschweinehenschneeke. Bt.----Blutung in der Scala tympani; By. ~ Blutung in der Scala vestibuli mit einge- schlossenem Knochensplitter (K). ¥ergr. ZeiB Obj. t6,0 ram, Comp.-Oc. 2.

Fig. 2. Normale Ganglienzelle aus dem Ganglion spirale eines Kanin- chens. Vergr. Zeil] Immersion 2) Comp.-Oc. 6.

Fg. 3. Ganglienzelle yon einem Hund, der, nach mehrw6chentlicher Ftitterung mit Aspirin und einer sicbent~gigen darauf folgenden Erholungs- pause get6tet wurde; die Nil~l-K6rperchen sind in der Peripherie in feine K/irner zerfallen. Vergr. Zei!~ Immersion Comp.-Oc. 4.

Fig. 4. Normale Ganglienzelle aus dem Ganglion spirale desselben Ilundes. Vergr. Zeil] Immersion Comp.-Oc. t~.

Fig. 5 und Fig. 6. Ganglienzellen yon demselben Hunde, in denen nut eia kleiner Rest der Nil~l-Ktirperchen erhalten ist, w~hrend der ttbrigo Tell des Zellleibes als feiues Notzwerk erscheint.

Fig. 7. Normale Gangtienzelle aus dem Ganglion spirale eines Meer- schweinchens. Vergr. Zeit~ Immersion. Comp.-Oe. 6.

Fig. 8. Ganglienzelle aus dem Ganglion spirale eines Kaninchens. welches nach zehnt~igiger Applikation yon Natr. sal. in steigender Dosis get6tet wurde. Diffuse F/~rbung des Zelleibes, in dem Nil~l-K6rperchen nicht mehr erkennbar sind, Vergr, Zeil; Immersion Comp--Oc. 6.

1) Ein des gleiche Thema beha.adetnder Vortrag, den B tau auf der Yersammlung der Naturforschcr und _A_rzte in Kassel 1903 gehalten hat, ist erst nach Fertigstellung dieser hrbeit zu meiner Kenntnis gekommen.

2)~ Apochromat. 2,0 ram, Aport. 1,30.

Untersuehungen zur Kenntnis der Wirkung des Natriam salieylieum usw. 99

Fig. 9. Ganglienzelle ~on einem Kaninchen, das nach Injektion yon 3 g Natr. sah in 21# Stundeu eingegangen ist. Die Nit~l-K0rperchen sind nur blab gefarbt, haben aber ihre Lage und Form nicht ver~ndert. Vergr. Zei~ Immersion Comp.-0c. 4.

Fig. 10. Ganglienzelle yon einem Meerscbwelnchen, das nach Injektion yon 1 g Natr. sal. nach 5 Stunden starb. Zellleib diffus gefarbt, Nii~l- Kiirperchen nicht sichtbar, Kern geschrnmpft, KernkOrperchen zerfallen. Vergr. Zei$ Immersion Comp-Oc. 4.

Fig. i l. Ganglienzetle yon einem Hund, wetcher vier Wochen mit stelgenden Dosen yon Natr. sal. geffittert und nach achtt~gigem Aussetzen des Mittels getStet wurde. Die NiI~l K~irperchen kleiner and abgerundet, der Rand in grSl~erer Ausdehnuug als normal ungef~rbt. Vergr. Zeil~ Immersion Comp -Oc. 4.

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Experimentelle Untersuchungen zur Kenntnis der Wirkung des Natrium salicylicum und des Aspirins auf das Gehörorgan