5 1 4 EKKE~AI~D KRi3~EI~-TmEMER : Pharmakokinet ische Eigenschaften und Dosierung yon Chemotherapeutica Klinische Wochenschrift,

gewShnhchen Bedingungen aufgezogen, diese in gro~er Regelm~l~igkeit zwisehen dem dreil~igsten und ffinfund- dreil~igsten Tage nach dem Ausschlupf aufweisen. Ffi t tern mi t lebendem (E. coli Os6 ) wie unbelebtem (Meconinm) Blut- gruppen-B akt ivem Material f i ihrt zu einem hohen anti-B- Titer in ,,keimfreien" t t i ihnern. Aus diesen Versuchen wurde geschlossen 22, dal3 nachweisbare anti-Menschen Blutgruppen-B- Agglutinine in Weilten Leghornhfihnern frtihzeitig im Leben erworben werden und n icht ererbt sind.

Besonders seit der Entdeckung des Rhesusfaktors ist yon vielen Seiten eine Unterscheidung zwischen immunen und natfirl iehen AntikSrpern auf Grund ihres serologischen Ver- hal tens angestrebt worden (vgl.7). SorgfMtige Untersuehungen yon McDv~FIE und KA~±~ ~ haben aber ergebcn, dM~ indi- viduelle Unterschiede und Immunisierungsweg und -dauer darfiber best immen, wie hohe anti-A- und anti-B-AntikSrper- t i ter erreieht werden, und welche Proport ion der AntikSrper , , inkomplet ter" Na tu r ist. Es war diesen Autoren nicht mSg- lich zwisehen ,,n~tiirlichen" und , , immunen" anti-A- und ant i-B-AntikSrpern zu unterscheiden. Sparer wurden ahnliche Befunde yon MVSCHEL, OSAWA und McD~R~ow~ ~ erhoben. Auch diesen Autoren gelang es nicht , einen serologischen Untersehied zwischen pr~- und postimmunisatorischen Blut- gruppenant ik6rpern nachzuweisen.

Ebenso lie~ sich in den Seren Wei~er Leghornhi ihner keinerlei Unterschied in der W~rmeampli tude und im ,,Albu- min Agglut inat ionst i ter" der anti-B-Agglutinine aufzeigen. Agglutinine yon mi t Blutgruppen-B akt iven E. cell Os~ oder mi t B-Meconium immunisier ten ,,keimfreien" Hfihnern und gewShnliehen n icht wfllktirlieh immunisier ten VSgeln ver- hiel ten sieh in diesen Untersuchungen gleieh ~.

Die Auffassung ~°, dab die in normalen Seren nachweis- baron H~magglutinine nur antikSrper~hnliche Substanzen, aber keine Ant ik5rper scion, finder in den experimentellen Befunden keine Stfitze. Es weisen vielmehr alle Untersuchungen fiber den Ursprung der anti-A- und anti-B-H~magglutinine an, ,keim- freien" Hfihnern und solchen, die gleichzeitig unter norma]en Bedingungen aufgezogen wurden, sowie der Seren nachweislich immunisierter und n ieht willkfirlich immunisierter Menschen darauf bin, daI~ Blutgruppenh~magglut inine Ant ik6rper ira strengen Sinne der Definition sind ~, and dab dieselben - - wie sehon ausgeffihrt - - n ieht vererbt , sondernl friihzeitig im Leben erworben werden. Der Definition (vglY) entspreehend, sind zirkulierende, nachweisbare AntikSrper Globuline, die vom reifenden und reifen Organismus als Antwor t auf die Einffihrung antigener Substanzen im Empf~nger produziert oder modifiziert werden. Die F~ihig/ceit, Antik5rper zu bflden, stellt jedoch eine ererbte Eigensehaft dar ~s, ~. Das Ausmal~ der Antik5rperprodukt ion ist somit ,,abh~ngig yon der kon- st i tutionellen F~higkeit, AntikSrper unter dem EinfluI] des Stimulus zu bllden ~°". Hierbei ist zu beriicksichtigen, dab Ph~nomene der Immuntoleranz diese F~higkeit zeitlebens ffir diejenigen Antigene blockieren kSnnen, denen der Organismus bereits im Embryonals tad ium oder unmi t te lbar danach aus- gesetzt ist ~1, a~. Nur solche Substanzen vermSgen bei KSrper- tempera tur aktive Antik6rper hervorzurufen, die, ,zirkulations- f remd" a~ sind.

Zusammen/assung. In allen Studien mi t modernen Metho- den der keimfreien Forschung, der Serologic und der Genetik ha t sieh als die Ursaehc nachweisbarer , ,normaler" Hamag- glutinine immunogene Stimulation beweisen oder hochwahr- seheinlich machen lassen. Ererb t ist die Fahigkeit, AntikSrper zu bilden. Genetische Faktoren diirften bei der Indukt ion der AntikSrpersynthese durch Antigone bedeutungsvoll sein. Aueh ist naeh dem heutigen Stande des Wissens die primare Globulinstruktur genetisch bedingt.

Der Autor ist Herrn Dr. GEoI~o g . CERLINSKI und Herrn Dr. KAI~L]ZEI~Z STALnER, Universi ty of Pennsylvania, fiir kritisehe Diskussion des Manuskriptes zu Dank verpfliehtet.

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FUNKTIONALE BEZIEHUNGEN ZWISCHEN DEN PHARMAKOKINETISCHEN EIGENSCHAFTEN

1. Problemstel lung 2. Voraussetzungen 3. Dosierungsgleiehungen 4. Anwendung der Dosierungsgleichungen 5. Pharmakokinet ischer Versuch zur Best immung yon ~ , k 2

und Vg 6. Adsorptionsversuch zur Best immung yon ~ und/3 7. Bakteriologischer t i emmversueh zur Best immung v o n # 8. Tierversuch zur Best immung yon DSC95 % , DST95 % und a

Zusammenfassung Li tera tur

* Herrn Prof. Dr. GERI~ARO DOMAGK zum 25. Jahres tag der Entdeekung der Sulfanilamide gewidmet.

U N D D E R DOSIERUNG Y0N CHEMOTHERAPEUTICA* Von

EKKEIIARD KRSGER-THIEMER

Aus dem Tuberkulose-Forschungsinstitut Borstel (Direk~or: Prof. Dr. Dr. E. :FREERKSEN)

Inhalt 1. Problemstellung. Die chemotherapeutisehe Forschung arbei tet heute wie zur Zeit der Entdeekung der Sulfanilamide durch DOMAGK, des Peniclllins dureh FLEMING und des Strepto- mycins durch WAKSMAN mi t empirisehen Methoden. Fort- sehrit te sowohl in der 1%ichtung einer ehemotherapeutischen Strukturtheorie als auch in der Riehtung einer rationellen Methode zur klinischen Dosierungsermitt lung sind zu erwarten, wenn es gelingt, die funktionalen Beziehungen zwischen den Eigenschaften und der therapeutischen Wirkung der Chemo- therapeut ica zu kl~ren. B e i d e r Unterschiedlichkeit der beteiligten individuellen Wirte, Bakter ien und Chemothera- peutica kann man nieht mi t einfachen a]lgemeingfiltigen Beziehungen reehnen. Ergebnisse lassen sich nur erwarten, wenn man einfache Teilprobleme, isoliert vom komplizierten a]lgemeinen Problem, untersucht . Den vor]iegenden Unter-

J-g'l. 5uni38' Heft196011 EKKEHARD K R i ) ¢ ~ R - T m ~ : Pharmakokinetische Eigenschaften und Dosierung yon Chemotherapeutica 515

su~hungen wurden die Verh/~ltnisse bei den Sulfanilamiden zugrunde gelegt. Ob sieh hierbei erzielte Ergebnisse auf andere Chemotherapeutica iibertragen lassen, kann ohne experimentelle Untersuchungen nicht entschieden werden. Als wesentliehe Eigensehaft der Sulfanilamide, dureh die sie sieh yon anderen Chemotherapeutica wie Streptomycin ( F ~ n K - sn~ 1954) und Isoniazid unterscheiden, wird deren vollsti~ndig reversible bakteriostatisehe Wirkung angesehen; die Sulfanil- amide sind damit als Konzentrationsgifte im pharmakologi- schen Sirme charakterisiert.

Im folgenden wird gezeigt werden, dab sich funktionale Beziehungen zwischen einem in bestimmter Weise definierten Dosierungsschema und einigen biologisehen Eigenschaften der Chemotherapeutiea aus ftinf experimentell begriindeten Vor- aussetzungen ableiten lassen. Bei Kenntnis der die biologi- schen Eigensehaften charakterisierenden 7 Konstanten kann man mit Hilfe yon 2 Dosierungsgleiehungen- das therapeutiseh wirksame Dosierungssehema erreehnen. ~ber Versuehe dieser Art an neuen Sulfanilamidderivaten wird an anderer Ste]le be- richter werden ( B ~ ¢ ~ , DILLER, F~HR und KR?Y¢~R-T~I~nR 1960). Dabei zeigte sieh, dal~ die Ermittlung der Dosierungs- schemata fiir neue Chemotherapeutiea dutch diese Methode wesentlich vereinfacht wird. Naeh diesen Versuchen stellen die beiden Dosierungsgleiehungen eine wenigstens in erster N~herung ausreiehende quantitative Beschreibung des ehemo- therapeutischen Gesamtvorgangs bei der Sulfanilamidtherapie dar. Die 7 biologisehen Konstanten bieten sich a]s meBbare Zwisehenglieder in der Kausalkette zwisehen der chemischen Struktur und der therapeutisehen Wirkung an, wodureh die experimentelle Bearbeitung des Strukturproblems der chemo- therapeutischen Wirkung gefSrdert wird (SEYD~L, K R i ) ~ - T~In~n~ und W ~ 1960).

2. Voraussetzungen. Zwisehen der DosishShe und dem prozentualen Erfo]g einer Chemotherapie besteht kein linearer Zusammenhang (D~-CKR]~Y 1953). Es ist daher zweckm/~Big, einen bestimmten, z.B. 95%igen Therapieerfolg als Ver- gleichsgrSte zu w~hlen, wie es B~oc~: und G~KS (1951) und W.-H. WAG~¢~ (1953) empfohlen haben. Dutch diesen Therapieerfolg wird das wirksame Therapieschema definiert, das aus 4 GrSBen besteht: An/angsdosis D* (rag), Erhaltungs- dosen D (mg), Dosierungsintervall ~ (h) und Therapiedauer T (d). Diese GrSBen sind nieht voneinander unabh~ngig. In dem wirksamen Therapiesehema sollen sie gerade so auf- einander abgestimmt sein, daB sie einen charakteristischen Blutplasmakonzentrationsverlauf (Abb. 1) bewirken. ]-Iier- fiir ist erforderlich, da$ die therapeutisch wirksame Minimal- konzentration Cmin des Chemotherapeuticums im Blutplasma mSglichst schnell erreicht und w/~hrend der Therapiedauer T nieht wieder unterschritten wird. Dabei miissen toxisehe Konzentrationsbereiche vermieden werden.

Die Anfangsdosis, die Erhaltungsdosen und das Dosie- rungsintervall h~ngen iiberwiegend yon den Wechselwirkungen zwisehen dem Chemotherapeuticum und den Bakterien bzw. zwischen dem Chemotherapeuticum und dem Wirt ab, w~hrend die Therapiedauer offenbar haupts/~chhch yon den Wechsel- wirkungen zwisehen dem Wirt und den Bakterien bestimmt wird. Diese Wechselwirkungen lassen sieh zur Zeit noch nicht quantitativ besehreiben, so dab sich die folgende Behandlung des Therapieschemas auf die Anfangsdosis D*, die Erhaltungs- dosen D und das Dosierungsintervall ~ beschr/~nkt.

Die quantitative Besehreibung der Chemotherapie setzt die Kenntnis versehiedener biologiseher Eigensehaften des Chemotherapeuticums voraus, auf die die genannten Wechsel- wirkungen zuriiekgeffihrt .werden kSnnen. Diese Eigen- schaften miissen in der Form yon biologisehen Konstanten des Chemotherapeuticums meBbar sein. Fiir die Definition dieser biologischen KonstantCn diirfen nur zweiseitige Be- ziehungen benutzt werden, die auf mSglichst einfaehen bio- chemischen Grundvorgangen beruhen. Klinisehe und tier- experimentelle Therapieergebnisse beruhen auf dem Zusammen- spiel aller genannten Wechselwirkungen; sie kSnnen daher, solange nieht ganz spezielle Normierungen der Versuchsteehnik eingehalten werden, nicht den Charakter yon biologisehen Konstanten haben.

Das vorliegende Problem l~I~t sieh in der hier angestrebten ersten N~herung 15sen, wenn man die folgenden fiinf experi- mente11 begriindeten Voraussetzungen zugrunde legt, dureh :lie die hier erforderlichen biologisehen Konstanten des Chemo- therapeutieums definiert werden.

1. Die chemotherapeutisehe Wirkung ist dosisabh~Lngig wegen der Konzentrationsabhi~ngigkeit der antibakteriellen in vitro- und in vivo-Wirkung (Dl~tlCXl~ny 1953). Der Thera-

pieerfolg ist an die Aufreehterhaltung einer Minimalkonzen- tration Cmi n /rei gel6ster Substanz im Plasmawasser und in allen yon Bakterien befallenen K5rperfliissigkeiten gebunden (DAvis 1942, 1943). Ein vermindertes c~r,i n lal~t sieh nicht durch ein erhShtes T kompensieren, emi n ist der minimalen in vitro-Hemmkonzentration # proportional:

t

%~n = #" ~- (1)

Der Froportionaht~Ltsfaktor ~r, den man Therapiesieherheits- /aktor nennen kSnnte, wird durch die Definition der tteilungs- quote bei Anwendung des Therapieschemas, den Gehalt der KSrpeffliissigkeiten an Antagonisten, die Standardisierung des bakteriologischen Hemmversnches und wahrscheinlich anch durch den Wirkungseharakter des Chemotherapeutieums beeinfhBt (vgl. Abschnitte 7 und 8).

2. 57ach Untersuehungen yon DAvis (1942) und WITZGALL (1953) wird angenommen, da$ naeh der Einstellung des Vertellungsgleichgewiehts die Konzentrationen des freigelSsten Chemotherapeuticums im Gewebs- und Zellwasser aller Tell-

I 0

Abb. 1. Blutplasmakonzentrationsverlauf bei Einhaltung eines wirksamen Therapieschemas mit der Anfangsdosis D*, den Erhaltungsdosen D, dem Dosierungsintervall z und der Therapiedauer T. cr~ax = Maximalkonzen- tration des Chemotherapeuticums im Plasma, emin = Minimalkonzentration im Plasma wfihrend der Therapiedauer, c~in = Mininmlkonzentration im

Plasmawasser w~hrend der Therapiedauer

r/~ume des KSrpers, in die das Chemotherapeuticum per- meieren kann, gleich der Konzentration im Plasmawasser ist:

c ' = c~ = ~ = c~ . . . . . ( 2 )

In allen diesen Teilr/~umen des K5rpers mfissen danach die Bedingungen fiir die Wirksamkeit des Chemotherapeuti- cures identisch sein, unabh~ngig yon den unterschiedlichen Gesamtkonzentrationen, die auf verschiedener chemischer Akkumulation in den einzelnen Teilr~umen beruhen.

3. Bei allen Chemotherapeutica, bei denen die fiblichen chemisehen oder mikrobiologischen Bestimmungsmethoden nicht die Konzentration c" im Plasmawasser, sondern die Gesamtkonzentration c i m Plasma liefern (z. B. bei den Sulf- anilamiden; vgl. K ~ a l G 1938, D~u~¥ und O n S T ~ E L D 1942), ist die Kenntnis der Beziehung zwischen diesen beiden GrSBen notwendig, t i ler wird angenommen, dab diese Be- ziehung mit ausreichender Genauigkeit dureh die aus dem Massenwirkungsgesetz abgeleitete Langmuirsche Adsorptions- isotherme (LA~G~v~ 1917; vgl. N n T T ~ 1959, S. 226) besehrieben wird, die hier in folgender Form erscheint:

c - - w ' c ' - - ~ ' p ' c " ~ -~- c' (3)

ist die Konzentration (#mol/1) des Chemotherapeuticums im Plasmawasser bei Adsorptionshalbsdittigung, fl ist die spezi/ische maximale S~ittigungsmenge (#mol/g) des Chemotherapeuticums an den adsorbierenden Proteinen, bezogen auf die Gesamt- proteinkonzentration p (g/l) des Blutplasmas, w ist der Wasser- gehalt des Plasmas (ml/ml).

4. Nach DosT (1953) ]/~6t sich der Konzentrationsverlauf im Plasma naeh einmaliger extravasaler Applikation der Dosis D des Chemotherapeutieums mit hinreichender Genauig- keit durch folgende G]eichung beschreiben:

C o" k 1 . (e-k~t e-k~t) c = ~ _ ~ - . ( 4 )

Diese Gleiehung ergibt sich durch Integration des folgenden linearen Differentialgleichungssystems erster Ordnung mittels

35*

516 EKX~A~D K ~ c f f ~ - T m ~ : Pharmakokinetische Eigenschaften und Dosierang yon Chemotherapeutica Klinisehe Woehenschrif~

l~eduktion der Ordnung und Anwendung der Lagrangesehen iV[ethode der Variation der Konstanten:

d-~ dc dt -- --kz. ~, d---t = k~ . -5 - -k s • c. (4a)

Durch diese Gleiehungen sind die Invasionskonstante k~(h-X), die Eliminationskonstante k~(h -~) bzw. die Eliminationshalb- wertszeit t50% = In 2/k~ = 0,6931/k~ (h) und die ]iktive An]angs- k~)nzentration C o (/~mot/1) definiert, k~ besehreibt naeh Dos~ (1953, S. 36) die Gesamtheit der Absorptions- und Vertei- lungsvorg~nge des Chemotherapeuticums; k~, das erstmals yon WIDYfARK und TA~DBEI~O (1924) benutzt wurde, be- sehreibt naeh DosT (1953, S. 37) zusammenfassend folgende Vorg~nge: Ausseheidung dutch Nieren, Magen, Darm, Driisen, Lunge usw., ehemiseher Abbau und Umbau zu nich$ anti- bakteriell wirksamen ~etaboliten, endgiiltige ~ixation im Gewebe und auch die l~iickdiffusion aus dem Gewebe in das Blur; Co ist die Anfangskonzentration, die sich im Plasma ergeben wiirde, wean sieh nach der Applikation der Dosis D das Verteilungsgleichgewieht momentan einstelten wiirde; t ist die seit der Applikation abgelaufene Zeit (h); e ist die

Blutplusma" //zterst/Y/km Gewebezellen

~ble,¢e

/n/'~,4t/bn

Abb. 2.

Pede/'ne o o o ,qe/m !C* I

. . . . . . -?/ q . . . . . .

Prde/be C~

X

__ .~/ge/u~o-.,,_ _ l/Yen

Prote/oe FJ] o°o Weim IC'l

.__~ Z/et~bo- l/Yen

" " . . . . #vrch/~ be~ehr/ebeze Invas/bn f~'krehbn .... #vreh IQ he~ohe/ehene fh~/hahbn

Chemo~herapeutisehe I£onzentrationsabl~ufe (modifiziert nach ALBE~T, 1960)

Basis der natiirlichen Logarithmen (2,71828 ...); 8 ist die Konzentration des Chemotherapeuticums in dem applizierten Depot (Magendarmtrakt, Subeutan- oder Muskelgewebe; vgL Abb. 2).

5. Nach Dos~ (1953, S. 35 und 132) ist die fiktive Anfangs- konzentration C o yon der a.pplizierten Dosis D abb~ngig. Der Quotient dieser beiden Gr6Ben ergibt mit einem yore MaBsystem und dem K5rpergewicht G (kg) abh~ngigen ~aktor das relative Verteilungsvolumen (ml/g; vgl. auch B o x ~ u. a. 1948):

D 1000 Va- On G-M (5)

Darin ist M das Molekulargewieht (g/tool) des Chemothera- peutieums. Experimentell hat sich zeigen ]assen (Bi3:~'~n, D~Ln]~, ~ m ~ und X r d ~ ¢ ~ . - T m E ~ 1960), dab das relative Verteilungsvolumen Vd bei einigen Sulfanilamiden in weitem Bereich yon der Dosis D unabh~ngig ist. Bei m~nchen Stoffen ist V d yore Lebensalter der Versuehsperson abh~ngig (DosT 1953, S. 134).

, Diese 5 Voraussetzungen kSnnen nur eine angen~therte Beschreibung der wahren Verh/iltnisse liefern. Man vergleiche hiermit die wesentlich detailiertere Behandhmg des Problems der Verteilang des Inulins in den extracellul/~ren Fliissigkeits- phasen dureh Mna~z und Es~Lsr~ (1959) in dieser Zeitsehrift.

Aueh bei Sulfanilamiden liel~en sich in Versuchen am nieren- losen ttund zwei unterschiedliehe exponentielle Abstr6m- geschwindigkeiten aus dem Blur erkennen (LANGEOKER 1953). Ira Sinne tier Behandlung pbarmakokinetischer Problems dutch Dose: (1953) wird bier keine m6glichst exakte, sondern sine praktisch ausreichende Bescbreibung der Vorg~nge ange- strebt. Dabei soll jede benutzte Konstante mSglichst auch beim Menschen experimentell bestimmbar sein. Die in den 5 Voraussetzungen behandelten Vorg~nge sind in der Abb. 2 scbemabiseh veranschauliebt (modifiziert nach ALnEt~T 1960). Als reversible Metabolitenbildung sind in das Schema die Vorg~nge eingetragen, die zur reversiblen chemischen Akku- mulation des Chemotherapeuticums in einzelnen Teilr~umen fiibren, wobei anzunehmen ist, dab diese Met~boliten nicht dutch die benacbbarten Grenzfl/~eben permeieren kSnnen.

3. Dosierungsgleichungen. Nach Vorarbeiten yon Wn)- ~ARK und TA~DBERG (1924), BOX~, JELI3CEK, DuBom und Emso~ (1948) nnd D~UCK~EY und K i~PF~ttLL~a (1949) hat DosT (1953) die Gleichungen fiir den kumulativen Plasma- konzentra$ionsverlauf nach wiederbolter Applikation der Dosis D mit den DosierungsintervMlen v (ohne h6here An. fangsdosis !) aufgestellt. ~iir das Grenzminimum cmin, das nach sehr (theoretisch unendlieh) haufiger Applikation vor Therapieende nieht mehr unterschritten wird, erhielt DosT (1953, S. 255) folgende Gleicbtmg, die sieh aus der G1. (4) ableiten l~Bt:

C°" kl "1 I - - e - ~ C~n-- 4 - - 4 " - - e - ~ ~ - (6)

Einen Plasmakonzentrationsverlauf im Sinne der Abb. 1 erh~lt man dadurch, dab man die Therapie mit einer hSheren' Anfangsdosis D* beginnt; diese muB so bemessen sein, dab die Plasmakonzentration c nach der Zeit t = ~, d.h. zum Zeitpunkt der Apphkation der ersten Erhaltungsdosis D, gleich Cmin ist. Gem~.B G]. (6) ruff dann jede zum Zeitptmkt t = z . n applizierte Erhaltungsdosis D zur Zeit t = z- (n + 1) wieder die Plasmakonzentration Cmin hervor. Hiermit ist die Ar~angsdosis D* Ms sine yon D und z abh~ngige Gr6Be definiert, Im fo]genden wird anstetle der Anfangsdosis D* nut noch das DosisverMiltnis D*/D, das sieh aIs die interessan- tere Gr6Be erwiesen hat, und anstelle yon D die auf das K6rper- gewich~ G bezogene relative Erhaltungsdosis DiG verwendet.

Aus den 5 Voraussetzungen [Gln. (1) his (5)] ergeben sieh znsammen mit der G1. (6) auf mathematischem Wege, der im einzelnen an anderer Stel]e besehrieben wird (K~iY~ER- T H ~ E ~ 1960), 2 Dosierungsgleichungen (7a) und (8a) fiir den Zusammenhang zwischen den drei pharmakokinetischen Konstanten k~, k~ und Vd, den 2Adsorptionskonstanten undfl, der minimalen Hemmkonzentration # und dem Therapie- sieherheitsfaktor a einerseits und dem wirksamen Therapie- schema in der Form yon D*/D, DiG und ~ anderseits fiir per- orMe oder sonstige extravasale Applikation (Tabelle). Dureh den Grenziibergang k~-->oc ergeben sieh hieraus die Gln. (Yb) und (8b) fiir die intraven6se Applikatien. Dureh den weiteren Grenziibergang ~-*0 erh/~lt man naeh Einfiihrung des Dosis- stroms D/t anstelle der ErhaItungsdosis D die Dosierungs- gleichungen (7c) und (8e) fiir die intraven6se Dauerin~usion mit erhShter Anfangsdosis D*, die sine yon Therapiebeginn an konstante Plasmakonzentration Cmin gew/~brleistet. Der GI. (8c) anMoge Gleiehungen fiir den Endzustand naeh intra- venSser Dauerinfnsion ohne erh6bte Anf~ngsdosis haben schon T~O~Ln (1937), DOST (1953, S. 251 und 262--268) und M~RTZ und EP~n~l~ (1959, G1. Nr. IX) errechnet.

~. Anwendung der Dosierungsfleichungen. In der folgenden Diskussion der mathemat~schen Eigensehaften der ~nkt ionen

Tabelle. Dosierungsgleichungen /iir verschiedene Applikationsarten

Applika£ionsar t Dosisverh~iltnis ~elative :Erhaltungsdosls

PerorM Rectal

Subcutan Intramuskul~r IntraperitoneM

IntravenSs (intermittierend)

lntraven6s als D~uerinfusion

/el-> on ; T : 0

D* 1 D

D* 1

D* 1 Dlt 4

(7a)

(7b)

(Te)

= 1 ~ 0 0 - - ~ e -k-~ - e-k~ *

D _ M.#.a ( w d f l ' P ) . V ~ . ( e + ~ ' 0 ~ - 1 ) G 1000 c¢ + ~t • a

D M't,'a ( P'P ).V~'4 G- t 10oo w + ~ + ~ .---j

(8a)

(8b)

(8e)

Jg. 88, Heft 11 EKKEKAR:D KR~GEI~-TmEMER: Pharmakokinet isehe Eigensehaften und Dosierung yon Chemotherapeutica 5 1 7 1. 5uni 1960

(7) und (8) im II inbliek auf mSgliehe praktische Anwendtmgen wird vorausgesetzt, dug die sieben biologischen Kons tan ten des Chemotherapeuticums mi t tIilfe der in den Abschni~ten 5 his 8 besehriebenen Methoden bes t immt worden shad. Fiir einige Sehlugfolgerungen werden auch experimentelI ge- wonnene MeBwerte dieser Xons tan ten herangezogen, die an

anderer Stelle ira einzelnen mitgeteil t werden ( B O g ~ g , D~LL~R, F~JH~ und K~/d~t~r¢-T~y~]~ 1960). -I

Die 2Dosiertmgsgleieh~mgen (7a) a n d (8a) fiir extra- 75 vasale Applikation enthal ten 3 Variable D*, D und z. Mit diesen beiden Gleiehungen kann man daher nur dann zwei 7 ~ j ) ~ yon diesen Variablen erreetmen, wenn man die dri t te als unabh~ngige, d.h. frei w~hlbare Variable auffaBt. Es ist

~ - /

7-

4¢-

7 8 4 ~ 8 70 ,zO ~ 60 80700 , k./~..

Jbb. 3. Nomogramm ffir das Dosisverh~ltnis D*/D als Funktion yon kg~ und e = ~:/tso % entsprechend G1. (7a)

mathemat isch zweckmagig und entspricht den klinischen Ver- haltnissen, das Dosierungsintervall w als unabhangige Variable zu wghlen.

Verschiedene Versuchsergebnisse legten es nahe, die Do- sierungsg.Mchungen (7 a) und (8 a) dureh folgende Subst i tut ion zu normleren:

~ : ~ s - t s o % oder ~ = ~ _ ~-k~ tso % ln2 ' (9)

d.h. dab die Eliminationshalbwertszei t tso % als ~IaBeinheit des Dosierungsinterva}]s ~ eingefiihrt wird~. Diese Normierung ermSglichte die AuL 3oo stellung der Nomogramme Abb. 3 a n d 4, die in ~g0- Verbindung mi t dem Adsorpt ionsnomogramm Abb. 5 die reehnerische Auswertung der GL (7 a)

700-_ ersetzen bzw. der GI. (8a) au~ die Multiplikation ~g_ einiger Faktoren reduzieren. Von diesen Nomo- t~o ~ grammen sind die Ausschnitte dargestellt, die cgZ fiir die Sulfanilamide, bei denen/c~ stets gr6Ber als k2 gefunden wurde, ben6tigt werden. Das f o - Dosisverh/~ltnis D * / D l~$t sieh umni t te lbar aus A-w dem Nomogramm Abb. 3 ablesen. Die relative 7~= Erhaltungsdosis erreehnet sieh mi t Hilfe ider 8 - Nomogramme Abb. 4 and 5, aus denen ~der ~ - ph~rm~kokinetisehe F a k t o r ~ ~-

( i -- k~)" (1--2-~k~/~) " ( I - - 2 - ~ )

¢~(k~/4; s) 2 -~ _ 2 -~ ~ /~ . (10) 7

und der Adsorptionsfaktor A

A = w 4 /~'P (11)

abzulesen sind, nach folgender vereSffaehten Form der G1. (8a):

D Nr G - - 1000 /~" ~" A . Vd' ~ . (12)

Fiir versehiedene bisher bearbeitete Sulfanilamidderivate ergaben sieh folgende Bereiche der einzelnen Faktoren : /~ bei Escherichia coil auf Sauton-Nahrfliissigkeit zwischen 0,5 und 128#mol/1, A zwischen I a n d 100, Vd zwisehen 0,15 und 1,$; fiir a liegt bisher nur ein Seh~tzwert yon 2 vor. Entsprechend dem Nomogramm Abb. 4 ist q)haupts~ehlieh yon e abh~ngig; wenn dieses yon 0,25 auf 1,0 und 4,0 stelgt, so erh5ht sieh q~ yon 0,t8 auf 1,0 mad 15,0 ftir groBe Werte yon k~/k,., die bei Sulfanilamiden meist gefunden warden. W-enn man, wie es

Dieselbe Normierung verwendeten FRosT und Sc~rw~ER (1952), KL]~I~¢ und FAeLmr (1954) und WXDEqVlST (1955) fiir verwandte Gleiehungen aus der ehemisehen Reaktions- kinetik.

vielfaeh iiblich ist ( L ~ w ~ c E und F~,~ClS 1953, WhLT]~ und H ~ L ~ E ¥ ] ~ 1954), das DosLsverh~ltnis D * / D gleieh 2,0 w~hlt, so ergibt sich flit ~k~/k~ > 7 (Abb. 3) ein s-Wert yon 1,0, d .h . dab das Dosierungsintervall ~ in diesem Fatte gMch der Etiminationshalbwertszeit tso % wird. Dem entspr icht dann nach Abb. 4 ein ~-Wer~ zwischen 0,87 an d 1,0. ]~ei dieser

~=~,0

3,o

~ _ oz. . . . .

zl

9 , Z . . . . . ~£___

t I I I l l l l I I I [ J , I l l ~ 1 4~ 7 z ~ ~ 8 70 zo ~0 8o ~ozgo mokTf lkz~

Abb. 4. Nomogramm der Funktion ¢ in Abh~ngigkeit yon kl/k2 und e = z/tso % entsprechend GL (10)

zweekm~gigen Wahl des Dosierungsintervalls T ist danach der Einflug der Pharmakokinet ik au~ die relative Erhaltungs- dosis DIG versehwindend gering. Damit wird deutlieh, daB die best immende Gr5Be flit die relative Erhaltungsdosis DIG die minimale Hemmkonzent ra t ion # in Kombhl~t ion mi t dem Therapiesieherheitsfaktor a ist, worauf die Verteilung des Chemotherapeuticums im Organismus mi t den beiden Fak- toren A an d V d einwirkt. I n den bisher untersuehten F~llen entspricht einem groBen Wer t yon A stets eiu kleiner Wer t

Ot +p..6

Abb. 5. Nomogramm ffir den Adsorp~ionsfak~or A als Funktion yon tt. a, oc, fl, p und w entsprechend GL (11). :Eingezeichnetes Beispiel: Sulfapyrirnidtn (nach Adsorptions- messtmgen yon DXVIS~ 1942) ~ = 764/zmol/1, fl = 19,2/~mol/g, ~ ~ 70 g/l, w = 0,95;/~ = 1/~mol/l,

a=2 ; A~2,7

yon V~, so dab sieh der GesamteinfluB der Verteilung auf die Dosish6he etwas reduziert.

Wegen der Toxicit~t des Chemotherapeuticums ist das DosierungsintervM1 ~ nieht beliebig lung w~hlbar. Etwas ansehaulieher als in den Nomogrammen Abb. 3 mad 4 is t der EinfluB der Wahl des Dosierungsintervalls ~ auf das Dosisverh/~ltnis D * / D , die relative Aaffangsdosis D*/G, die relative Erha]tungsdosis D/G und den Plasmakonzentrat ions- verlauf an einem Modellbeispiel in der Abb. 6 erkennbar, wobei die Kons tau ten etwa denen yon Sulfai~thylthiadiazol entspreehen. N a n sieht daraus ferner, was sich auch mathe- matiseh beweisen laBt, dab das erste Kurvenmaximum bei Applikation gem~B den Dosierungsgleiehungen (7) und (8) stets niedriger ist als die folgenden Kurgenmaxima.

518 EKKV,~At~D KI~G~;~-TmE~E]~: Pharmakokinetisehe Eigenschaften und Dosierung yon Chemotherapeutica Klinische Wochenschri ft

Aus den Dosierungsgleiehungen (7) und (8) las-seu sieh folgende Dosierungsregeln ab]ei~en:

I. Je toxischer ein Chemotherapeuticum ist, mit um so kleinerem Dosierungsintervall ~ mul~ es appliziert werden. Bei gleieher Wirksamkeit ist die intravenSse Dauerinfusion ( ~ = 0 h) die Applikationsweise mit der geringsten Toxieitgt.

2. W~hlt man als Dosierungsintervatt ~ den Wert aus der Zahlenreihe: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 oder 24 h, der mtgtichst dicht bei der Eliminationshalbwertszeit ts0 % des Chemotherapeuti- cures liegt, so ergibt sieh das entsprechende Dosisverhgltnis D * / D als etwa 2,0 aus dem Nomogramm Abb. 3 und der pharmakokinetische Faktor q~ als etwa 1,0 aus dem Nomo- gramm Abb. 4.

3. Wahlt man das Dosierungsintervall ~ gemal~ t~egel 2, so ist die HShe der relativen Erhaltungsdosis DIG nur noch yon der Yerteihmg des Chemotherapeuticums im Organismus (MeBwert Vd und Adsorptionsfaktor A aus dem Nomogramm

I " IS

: k #

: / "x -',<

",4 "4

. - ~z i ~o ea ~s~ zg r

0 g t[ 6 8 70 7~ 7~ lg 78 i 0 2Z Y#~b g

Abb. 6. Einflul~ der Wahl des Dosierungsintervalls v auf des Dosisver- hgltnis D*/D, die relative ]~rhaltungsdosis D/G und den Plasmakonzen- %rationsverlauf des Chemotherapeuticums in einem ]VIodellbeispiel mit ~_den Konstanten k, = 1,0 h -~, k~ = 0~1 h -~, 15o % = 6,93 h, V~ = 0,2 mug,

Cmi n = 150 ttg/ml

Abb. 5), der minima]en Hemmkonzentrat ion/t , dem Therapie- sicherheits:[aktor a und dem Molekulargewicht M abhgngig lot . (12)].

Aus der Abb. 6 ist ]eicht abzulesen, wie man verfahren muB, wenn man ein Chemotherapeuticum tagsiiber h~ufiger und nach~s seltener applizie~n will. Ein solehes Dosierungs- schema hgtte z.B. so auszusehen:

1. Tag, 8 h: An:[angsdosis 49 mg/kg 14 h: Tagerhaltungsdosis 22 mgjkg 20 h: Nachterhaltungsdosis 63 mg/kg

2. Tag, 8 h: Tagerhaltungsdosis 22 mg/kg 14 h: Tagerhaltungsdosis 22 mg/kg 20 h: Naehterhaltungsdosis 63 mg/kg usw.

In den folgenden Abschnitten werden nur die reehneri- schen Methoden zm' Bestimmung der biologisehen Konstanten der Chemotherapeutica beschrieben. Die graphisehen Me- thoden, die an anderer Stelle dargestellt werden (KRtt~R- TInniER 1960), sind yon geringerer wissenschaftlieher Be- deutung, da mit ihnen keine Standardabweiehungen ermittelt werden kSnnen.

5. Pharma~o~inetischer Fersuch zur Best immunf f von ~ , lc~ und V d. Die Invasionskonstante k~, die Eliminations- konstante ]c~ und des relative Verteilungsvolumen V d lessen sich aus einer einzigen Plasmakonzentrationskurve nach per- oraler Applikation tier Dosis D reehneriseh bestimmen, wenn die Kurve dutch eine nieht zu kleine Zahl (5 odor mehr) von Mei~punkten Q, c~ gegeben ist. Die Kenntnis des Pa- tientengewiehts G i s t dafiir notwendig. Da - - wie sehon er- wahnt wurde -- V d altersabh~ngig sein kann (DosT 1953), sollte stets aueh des ]?atientenalter angegeben werden. Es empfiehlt sich, ve t der rechnerischen Auswertung dis Plasma- konzentrationskurve im semflogarithmischen Koordinaten- system zu zeiehnen, damit ungew5hnlich stark herausfallende Me[~werte erkannt und :[ortgelassen werden kSnnen.

Die Eliminationskonstante k s (und damit auch die Eli- minationshalbwertszeit t~0%) erreehnet sich mit ihrer Stan- dardabweiehung aus :[olgenden Gteiehungen, in die nur die

n s MeBpm~kte yon den insgesamt n Punkten einzusetzen sind, die sich im semilogarithmisehen Koordinatensystem der ab- fallenden Geraden hinter dem Kurvenmaximum anpassen:

1 t

/~ = 2,3026- (13) Et -z s 1

~ (igor) - ~ - s " (Zlg~OS _ k~ . (14) %-"= n~----"2-" 5,3020. • 12 " _ 1 t V t . ~

Bei allen Summenzeichen ist yon i = n - n s + 1 bis i == n zu summieren. Diese beiden Gleichungen stellen die Steigung der Regressionsgeraden dureh die Punkteschar im semi- logarithmisehen Koordinatensystem und die Standardabwei- ehung dieser Steigung dar (M~TaER 1946; 1954, S. 180). Dabei ist angenommen worden, dab der EinfluB yon k 1 auf den abfallenden Kurvenast so gering ist, dab dieser als reine Exponentialfunktion mit dem Exponenten - - k s t aufgelal~t werden kann.

Fiir die Erreehnung der beiden anderen pharmakokineti- schen Konstanten k 1 und ~ eignet sieh eine kiirzlieh yon DosT (1958) entdeckte Beziehung zwisehen k2, der flktiven Anfangskonzentration C o und der Flgche F, die yon der Abszissenachse und der gesamten Plasmakonzentrationskurve des Chemotherapeutieums begrenzt wird:

co = F . k~. (i5)

Diese Gleiehung gilt flit jede beliebige Applikationsart, da sie von k i unabhingig ist (vgl. auch Jv~G 1959); sie ist zur Erreehnung yon C O jedoch nur dann unmittelbar geeignet, wenn die letzte gemessene Blasmakonzentration cn verschwin- dend klein ist. Oft hat jedoch der letzte Kurvenpunkt eine Ordinate cn, die aul]erhalb der Naehweisbarkeitsgrenze der Bestimmmigsmethode liegt. Dann lil~t sieh die gauze Fl~ohe F nieht ohne weiteres dutch rechnerische Integration ermitteln. Wmm man -- wie oben fiir G1. (13) -- annimmt, dal~ der abfallende Kurvenast eine y o n / q unbeeinfiul~te Exponential- funktion ist, so lgBt sich die Restflgehe F '~ als cn/]% erreehnen und man erh,~It:

Co = ~e- ~ = (F' + F " ) - ~ = F " k~ + c,~. 06)

Die Teilfi~ehe F" ergibt sich, wenn die Ftasmakonzentrations- kurve (lurch geniigend zahtreiche Mei~punkte gegeben ist, mit ausreichender Genauigkeit aus der Trapezsummenformel:

i = n t7" = ½ ~ (c i + c i_ l ) . (ti - - t i _ l ) . (17)

i = 1

Damit ta8t sich nach G1. (16) die fiktive Anfangskonzentration C o und sehlieSlich naeh GL (5) des relative Verteitungsvolumen Vd erreehnen.

Fiir die Invasionskonst~nte /q l~Bt sich keine beffiedi- gende explizite Gleiehung angeben. Durch Reihenentwieklung yon G1. (4) erhaltene Naherungsformeln erwiesen sieh als unzureiehend und lieferten keine besseren Ergebnisse als die Methode yon DOST (1953, S. 122), die die Kenntnis des Zeit- punkts des Kurvenmaximums voraussetzt. Es wird hier des- halb die folgende nomographisehe Methode vorgesehlagen (Abb. 7), fiir die man die G1. (4) mit G1. (9) normiert. Zur Ermitt lung yon k~ geht man unter Benutzung der ersten Werte- paare c i , ti mit den Werten ci/C s nnd ti/tso % in des Nomogramm Abb. 7 ein und Iiest den Wert yon /q//c s ab, tier nseh Multi- plikation mit /c~ die Invasionskonstante /q liefert. Es emp- fiehlt sich, diese Methode auf die ersten Kurvenpunkte bis zum Maximum einsch]iei3Iich anzuwenden und aus den l%esultaten den ~[ittelwert zu bilden*.

Die mit den besehriebenen Methoden errechneten phar- makokinetisehen Konstanten k 1, k s und F~ gelten zun~ehst nur :[fir den ~Jirtsorganismus, an dem die Plasmmkonzen- trationskurve aufgenommen worden ist. Eine -~'bertragung yon k~ auf andere Sgugetierart~n ist mit Sieherheit nieht g e n e r e l l m t g l i c h (FI%EEI~KS~N, KtC~GEI~-THIE~ER u n d I=~OSEN- ~]~LD 1959); fiir einige Chemotherapeutica sind aueh betrgeht-

A n m e r k u n g bei der Korrektur:: Inzwisehen hat D I L L ~ eine bessere rechnerische Methode zur Bestimmung yon k~ entwiekelt (Bibcock, DroLleR, F ~ und K~ff~]~-T~I~t~I~ 1960).

gg. 38, Heft 11 EKKEHARDKR/)GER-THIEMER: Pharmakokinet iseheEigensehaf ten undDosierung vonChemotherapeut iea 519 1. Juni 1960

liche Untersehiede der Eliminationsgesehwindigkeiten bei verschiedenen Individuen derselben Ar t nachgewiesen worden (Isoniazid: B6~xcJt~' und R s i s t953, B 6 ~ c ~ s mad L~S~OA 1957; Pyrazinamid: GRASSY, TA~sx_'¢~, L~D~ und PE~N.a 1959; Sulfanilamide: B ~ E ~ , DI~LE~, F / 2 ~ und K~i2~R-T~IE~Z]~R 1960). Die Abb. 8 zeigt ein Beispiel N r die Anpassung einer theoret isehen Plasmakonzentrat ionskurve an die MeBpunkte, aus denen die clrei pharmakokinet isehen Kons tan ten errechnet wurden.

6. Adsorptionsversuch zur Bestimmung yon c~ und [.I. Die beiden Adsorpt ionskonstanten ~ and fl lassen sieh aus zwei, z genauer aber aus etwa 6 bis 10MeBwertepaaren ci, c i , die dureh UltrMiltrations- oder Dialyseversuche gewonnen war- den, mi t einer graphisehen Methode ermitteln, die erstmals von BARNETT WOOLF (s. HALDANE und Sm]~m¢ 1932, S. 119; LINEWEAVER und BURK 1934; vgl. aueh I t~ ] )~N~ 1957, NETT~R 1959) zur Best immung der Miehaelis-Konstanten in der Enzymehemie angegeben wurde. Man forint dazu die

-~v 0,7- O,08 2

o,o, 2 " / / ~ / / / / /

. :Lt +_.., go7 7 ~ ¢ ~ 3 zo ~o 44 go 80700 k~/ /

Abb. 7. Nomogramm zur Ermit~lung der Invasionskonstanten k~

G1. (3) so um, dab ~ und fi als negativer Ordinatenabschni t t und als Steigung in einer Geradengleichung mit der Abszisse

( c - -w) u n d d e r O r d i n a t e y = c ' e r s c h e i n e n : x = p : ~ z

c' = fi P ~. (18) - - - - w c ~

Liegen mehr als 2 1VIegpunkte vet , so ergeben sich ~ nnd als Ordinatenabschni t t und als Steigung der l:tegressions- geraden dureh die Punkteschar xi , Yi. Zur Kontrolle der Anpassung der Langmuirsehen Adsorptionsisotherme an die MeBwerte empfiehlt es sich, aueh die Standardabweichungen yon ~ und fl und den Korrelationskoeffizienten zu erreehnen (M~T~R 1946; 1954, S. 180).

f l = ~Y~(X i - - x ) mit 2 = 1 x ~-F, ~ (19) ~ ( ~ - ~ ) ~

1 , ]/ n - - 2 ~ Z ( x i - - ~ 2 ) ~

= f t . ~ - ~ (21)

y (E y" (~ - ~))~ r = ~ ( x ~ _ ~ ) ~ . E ( y i _ ~ ) ~ .

(23)

Bei allen Summenzeichen is t yon i = 1 bis i = n zu summieren. Die Abb. 9 zeigt ein Beispiel far die Anpassung der Lang-

muh'sehen Adsorptionsisotherme an MeBwerte aus einem Ultrafi l t rat ionsversuch mi t Streptomycin in Rinderserum (SATo, MOTOMI~A, A~][ZVKA und I~V~AKOSm 1958).

7. Bakteriologischer Hemmversueh zur Bestimmung yon #. Bei den bakteriologischen in vitro-Testen zur Ermit t lung der

minimalen Hemmkonzent ra t ion/~ ist zu beriicksiehtigen, dab das bakteriell ir~izierte Milieu im ~¥irtsorganismus vor dem Auftreten yon Nekrosen im Gewebe welt mehr den Charakter ehler Fliissigkeit als den eines Gels hat , so dab fliissige N/i~hr- medien den lessen fiir diesen besonderen Zweek vorzuziehen sind. Da, wie einleitend gesagt win'de, jede einzetne biologisehe Kor~stante mSgliehst nu r zweiseitige Beziehungen darstellen solI, bier also die Beziehung zwischen dem Chemotherapeuti- cure und den Bakterien, muB das Nahrmedium frei sein yon

[ ~mol/l,

dr

I ~ o f/esspun,4"l~ ~z

G

3

2

7

I L 1 [ I Y 0 7 Z 3 ~ 5 8h~

Abb. 8. Cycloserin-Blutkonzentrationsverlauf bei 2Vi~usen nach Applika- tion yon 1000 mg/kg. MeBwerte nach ]~I~EERKSEN, Bi31gIOKE und LISBOA (1958). Theoretische Kin're errechnet mit k~ = 4,67 h -1, k~. = 0,619 und

V~ = 1,36 ml/g

allen Zus/itzen, die die Wirkung des Chemotherapeuticums dutch Adsorption, ct~emischen oder biologischen Antagonis- mus oder auf andere Weise beeinfiussen. Am besten w/~re in diesem Sinne eine Bakter ienkul tur in Plasmaultraffl trat . Diesem Ideal am nachsten stehen die sot. synthet isehen N/~hr- medien (vgl. FELnT 1943, BV~-G~ a n d K ~ - 1955, u.a .) . Aus GL (12) is t zu ersehen, dab die relative Erhattungsdosis DIG der minimalen Hemmkonzent ra t ion # proportional ist. Danach laBt sich DIG nicht genauer ermit teln als #, weshalb

m)l/L . ,g.p , / zoo v=c ' . f~ r÷~)

75o ,~= znta mol/~ j " o' : : 3 , o s v 0 1 A

7o0 r = 4og7 / / /

o flexxpun/de YO j -- lkeoretlscke l(urre

0 50 700 750 WOO WSO 20O/zmol/L 0

Abb. 9. Adsorp&ion yon Streptomycin in ~inderserum, gemessen mittels Ultrafiltration yon S~_io u. a. (1958). Die theoretisehe Kurve entsprioht

der Langmuirsehen Adsox29tionsisotherme

grOBere Konzentrat ionsstufen im Hemmversuch als der Fak- for 2 ungeeignet sind. Die logarithmische Konzentrat ions- skala folgt zwangsl/infig aus der ZugehSrigkeit der hier be- sprochenen Chemotherapeutica zu den Konzentrat ionsgfften (DRueKRE¥ 1953). Zur Erleichterung yon Strukturvergleiehen empfiehlt es sich, das molare,MaBsystem zu benutzen (ttmol/1). Die spezielle Standardisierung der bakteriologischen Technik ist ohne EinfinB anf das Gesamtergebnis, da durch sie im wesentliehen die GrSBe des Therapiesicherheitsfaktors ~ beein- fluBt wird.

8. Tierversuch zur Bestiramung von DSU~%, DST95 % and a. Die Forderung, dab jede hier benutz te Kons tan te aueh beim Menschen experimentelI bes t immbar sein sell (Ab- schni t t 2), 1/~]t sieh aus naheliegenden Griinden beim Therapie- sicherheitsiaktor a n ieht verwirklichen. In Tierversuchen l~Bt sich a folgendermaBen best immen: Unte r Anwendung der Dosierungsregel2 (Abschni t t4) , d.h. mi t dem Dosierungs- interval l ~=t50%, ermittel t man graphisch mi t t t i lfe des

520 EKKEItAED K~tiGE~-TmEME~: Pharmakokinet ische Eigenschaften und Dosierung yon Chemotherapeutica Xlinische Wochenschrift

Dosis-Wirkungspapiers yon D~UCK~EY (1953, 1959; Schlei- chef und Schfill-Papier Nr. 4351/~) die bei 95% der behan- delten Individuen therapeut isch wirksame Erhaltungsdosis DSC95 % (Dosis sustinentis curat iva 95%, mg/kg). Dieser Wer t wird flit DIG in GI. (8) bzw. (12) mi t den anderen Kon- s tanten eingesetzt. Der Therapiesicherheitsfaktor a ergibt sieh dann aus folgender Gleichung:

-- 2. w - # × (24)

× (~ - ~ . ~ - ~ . p±i(~ -o~-#p)~+4A~u) mit

DSC95 % • 1000 = -. (25)

M-V~. ~

I n entsprechender Weise erh~]t man durch die Festsetzung ~ = t s 0 % eine yon den pharmakokinet ischen Eigenschaften des Chemotherapeuticums unabh~ngige Definition fiir die chronische Toxicit~t: die yon 95 % der behande]ten Individnen tolerierte Erhaltungsdosis sei bier als Dosis sustinentis tole- r a t a 95% (DST95 % , mg/kg) bezeichnet. Damit ergibt sieh erstmals die M5gliehkeit, den Ehrl ichschen chemotherapeuti- sehen Index unter Beriicksichtigung einer exakt definierten chronischen Toxicit~t desChemotherapeuticums zu formulieren:

D S T ~ % Chemotherap. Index = DSCe s% . (26)

Zusammen/assung. Ffir diejenigen Chemotherapeutica, die zu den Konzentrat ionsgif ten zu rechnen sind, werden die Beziehungen zwischen den therapeut iseh wirksamen Dosie- rungsschemata und den biologischen Eigensehaften der Stoffe analysiert. Durch die Forderung einer wghrend der Therapie- daucr nicht zu unterschrei tenden Plasmaminimalkonzentra t ion Cmin wird das therapeut isch wirksame Dosierungssehema mi t der Anfangsdosis D*, den Erhal tungsdosen D und dem Do- sierungsintervall ~ definiert. F fiEf experimentell begriindete Voraussetzungen fiber die therapeut isch notwendige Plasma- wasserkonzentration, die Verteilung im Organismus, die Ad- sorption an EiweifikSrper, den Plasmakonzentrat ionsverlauf naeh einmaliger Applikat ion und das relative Verteilungs- volumen lassen sich mathemat isch formulieren, wodurch sieben biologische Kons tan ten des Chemotherapeuticums definiert werden. Aus diesen Gleiehungen ]assen sich 2 Do- sierungsgleiehungen ffir das Dosisverhgltnis D*/D und die relative Erhaltungsdosis D/G ableiten. Aus der Priifung der mathemat i schen Eigenschaften dieser Gleichungen ergibt sich die mi t kliniseher Erfahrung fibereinstimmende lgegel, dab bei einem Dosisverhgltnis von D * / D : 2 , 0 das entsprechende Dosierungsintervall gerade gleich der Eliminationshalbwe~'tszeit sein muff (~=t50%), wenn die Invasion wesentlich schneller als die Elimination er/olgt (k~/k~>= 7). Die Anwendung dieser lgegel auf therapeutische und toxikologisehe Tierversuche ffihrt zu exakten Definitionen ffir die bei 95% der behandel ten Indi- viduen ther~peutisch wirksamen oder tolerierbaren relat iven Erhal tungsdosen (DSC9s % bzw. DSTgs%) ; diese Definitionen sind frei yon Einflfissen der Pharmakokinet ik . Dcr Quotient dieser beiden Erhal tungsdosen liefert einen Ehrl ichschen chemotherapeutischen Index mi t Berficksichtigung der chro- nischen Toxicitat. F a r die drei pharmakokinet ischen Konstan-

ten kl, k s u n d Vd, far die beiden Adsorpt ionskonstanten ~ und/3 und fiir den Therapiesieherheitsfaktor a werden neue, iiber- wiegend reehnerisehe Bes t immungsmethoden ' angegeben. Einige Nomogramme wurden ffir die praktische Anwendung der Dosierungsgleiehungen entwickelt.

Der Verfasser dank t Herrn Dr. reed. PAUL Bf31~'GER und Herrn can& rer. nat . WE~NE~ DILLEt~, Allg. Xr~nkenhaus Heidberg, Hamburg-Langenhorn, t i e r rn Dr. rer. nat . JOACHIM SEYDEL, Borstel, und Her in Dr. rer. nat . WILI~EL~ UECKEI~, Robert Koch-Ins t i tu t , Berlin, fiir zahlreiche anregende und kritische Diskussionen.

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