Funktionelle Magnetresonanztomographie Studie zum Einfluss ...Rebekka+Vogelgsang+-+OPAC.pdf · Juckreiz (Pruritus) ist eine sensorische Empfindung, die das Verlangen nach Kratzen

Funktionelle Magnetresonanztomographie-Studie

zum Einfluss des Opioid-Antagonisten Naltrexon auf

histaminerges und nicht-histaminerges Jucken

Institut für Physiologie und Pathophysiologie

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. med. Christian Alzheimer

Der Medizinischen Fakultät

der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

zur

Erlangung des Doktorgrades Dr. med.

vorgelegt von

Claudia Rebekka Vogelgsang, geb. Schkade

aus Bautzen

Erlangen 2014

Als Dissertation genehmigt von der

Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Vorsitzender des Promotionsorgans:

Prof. Dr. Dr. h. c. J. Schüttler

Gutachter:

Prof. Dr. Clemens Forster

Gutachter:

Prof. Dr. Christian Alzheimer

Tag der mündlichen Prüfung: 09. Dezember 2014

Für meine Familie

Inhaltsverzeichnis

Zusammenfassung ...................................................................................... 1

Hintergrund und Ziele ........................................................................................ 1

Methoden ............................................................................................................ 1

Ergebnisse und Beobachtung ........................................................................... 1

Schlussfolgerung ............................................................................................... 2

Abstract ........................................................................................................ 3

Background and aims ........................................................................................ 3

Methods .............................................................................................................. 3

Results and observations .................................................................................. 3

Conclusion .......................................................................................................... 3

Einleitung...................................................................................................... 5

Hintergründe ....................................................................................................... 5

Zielsetzung dieser Studie .................................................................................. 9

Material und Methoden .............................................................................. 10

Probanden ......................................................................................................... 10

Substanzen ....................................................................................................... 10

Medikamente ..................................................................................................... 11

Versuchsprotokoll ............................................................................................ 12

MRT-Rating ....................................................................................................... 14

MRT-Aufnahmen ............................................................................................... 14

Analyse der MRT-Aufnahmen .......................................................................... 15

Psychophysik ................................................................................................... 18

Ergebnisse.................................................................................................. 20

Unerwünschte Arzneimittelwirkung ................................................................ 20

Cebrebrale Aktivierungen ................................................................................ 21

MRT-Rating ....................................................................................................... 25

Psychophysik ................................................................................................... 27

Diskussion .................................................................................................. 31

Psychophysik ................................................................................................... 31

Effektivität des Kratzens .................................................................................. 31

Allgemeine Beobachtungen ............................................................................. 32

Cerebrale Aktivierungen .................................................................................. 34

Literaturverzeichnis ................................................................................... 38

Abkürzungsverzeichnis ............................................................................. 41

Anhang ....................................................................................................... 43

Probandeninformation ..................................................................................... 43

Bewilligung der Ethik-Kommission ................................................................. 47

Probandeninstruktion ...................................................................................... 49

Fragebogen ....................................................................................................... 50

Danksagung ............................................................................................... 51

Doktorarbeit Rebekka Vogelgsang 1

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele

Juckreiz (Pruritus) ist eine sensorische Empfindung, die das Verlangen nach

Kratzen auslöst und sich klinisch oftmals als therapierefraktär zeigt.

Problematisch ist dabei insbesondere nicht-histaminerges Jucken, welches

im Gegensatz zu histaminergem Jucken nicht suffizient auf Antihistaminika

anspricht.

Ein mögliches Konzept zur Behandlung von nicht-histaminergem Pruritus ist

der Einsatz des Opioidrezeptor-Antagonisten Naltrexon. Diesem Ansatz

folgend geht die vorliegende Promotionsarbeit der Frage nach, ob Naltrexon

eine Reduktion von nicht-histaminergem und histaminergem Jucken bewirkt.

Methoden

Um die unterschiedlichen Formen des Juckens zu repräsentieren, wurden in

dieser Studie die in der Juckforschung etablierten Substanzen Histamin,

Capsaicin und Cowhage verwendet. Zur Darstellung der zentralen

Verarbeitung von Pruritus diente eine funktionelle Magnetresonanz-

tomographie-Bildgebung. Dabei wurden alle drei Substanzen in einem

doppelblinden Versuchsaufbau appliziert und die daraus resultierenden

Hirnaktivitäten jeweils unter Naltrexon- und Placeboeinnahme gemessen.

Zusätzlich wurde die subjektive Bewertung verschiedener Juckqualitäten mit

Hilfe eines im Institut für Physiologie und Pathophysiologie der Friedrich-

Alexander Universität Erlangen-Nürnberg etablierten Fragebogens

analysiert.

Ergebnisse und Beobachtung

In der funktionellen Bildgebung zeigte sich unter Einfluss von Naltrexon eine

deutlich Signalminderung in den an der zentralen Verarbeitung von Juckreiz

beteiligten Hirnarealen. Für einige Hirnregionen erreichte diese Reduktion

das gesetzte Signifikanzniveau. Durch das Auftreten des Effektes unter allen

drei Substanzen ist von einem modulierenden Einfluss von Naltrexon

auszugehen. In der subjektiven Beurteilung der Substanzen Histamin,


Cowhage und Capsaicin zeigten sich hingegen keine signifikanten

Unterschiede zwischen den Medikationen.

Schlussfolgerung

Diese Studie zeigt klare Hinweise, dass unter Naltrexon die Hirnareale,

welche für die zentrale Verarbeitung von Juckreiz relevant sind, weniger

stark aktiviert werden. Hinsichtlich der mangelnden subjektiven Wirksamkeit

sollten diese Effekte in weiteren Studien mit einer höheren

Naltrexondosierung, einem größeren Probandenkollektiv und einem

differenzierteren Maßstab zur subjektiven Beurteilung weiter untersucht

werden.


Abstract

Background and aims

Itch (Pruritus) is a sensory input which induces the urge to scratch. Clinically

it is often found to be resistant to therapy. In particular non-histaminergic itch

cannot be treated sufficiently by antihistaminic drugs. A possible approach in

the treatment of non-histaminergic itch is the use of Naltrexone, an opioid

receptor antagonist. Subsequently, this study sets out to investigate whether

Naltrexone reduces non-histaminergic and histaminergic itch.

Methods

For representation of the different types of itching, the substances Histamine,

Capsaicin and Cowhage, all well established in itch research, were chosen.

The cerebral processing of pruritus was studied using functional MR imaging.

All substances were applied in a double blind experimental design and the

resulting brain activity under Naltrexone and Placebo intake was measured.

In addition the subjective perception was evaluated using an established

standardized itch questionnaire by the Institution of Physiology and

Pathophysiology of the Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg.

Results and observations

The fMR imaging showed a decreased brain activity in the itch processing

brain regions under Naltrexone. Since this effect has been found for three

different substances a modulating effect of Naltrexone can be assumed. The

subjective perception of the substances showed no significant differences

between Naltrexone and Placebo.

Conclusion

The results of this study suggest that the activity in the brain areas relevant

for itching are less activated under Naltrexone compared to Placebo. Due to

the low subjective effectiveness in this study, further experiments with a


higher dose of Naltrexone, an increased number of subjects and a more

differentiated rating scale are recommended.


Einleitung

Hintergründe

Jucken (Pruritus) ist eine allgemein bekannte, hautspezifisch sensorische

Empfindung, die das starke Verlangen, den als unangenehm empfundenen

Reiz durch Kratzen zu beenden, auslöst (Rothman, 1941).

In der wissenschaftlichen Literatur wurde das Phänomen erstmals 1660 von

Hafenreffer beschrieben ((Hafenreffer, 1660) zitiert nach (Rothman, 1941)).

Nachdem das Jucken lange Zeit als ein unterschwelliger Schmerzreiz

betrachtet wurde, konnte es durch die differenzierte Darstellung auf

molekularer Ebene und das Aufzeigen von Signalkaskaden als eigene

Sinnesentität vom Schmerz abgegrenzt werden (Stander et al., 2003).

Das International Forum for the Study of Itch differenziert zwischen akutem

und chronischem Jucken, wobei letzteres definitionsgemäß für mindestens

sechs Wochen besteht und sich klinisch oft als therapierefraktär erweist.

Auslösend können verschiedenste Grunderkrankungen vorliegen. Die

häufigsten Ursachen sind chronisches Nierenversagen, cholestatische

Lebererkrankungen und atopische Dermatitis (Stander et al., 2007). Für die

Betroffenen wird es zu einer großen Belastung, die ihre Lebensqualität

erheblich einschränkt.

Deswegen ist das Verständnis der physiologischen sowie

pathophysiologischen Verarbeitung von Pruritus von großer Bedeutung.

Insbesondere ist das Aufdecken der verschiedenen Ursachen von Jucken

entscheidend, da dies die Möglichkeit birgt, neue und differenziertere

Therapieoptionen zu entwickeln.

Aus physiologischer Sicht wurden bisher unterschiedliche Arten von Jucken

definiert, die in histaminerges und nicht-histaminerges Jucken eingeteilt

werden. Im Gegensatz zu Histamin kommen die in dieser Studie

verwendeten nicht-histaminergen Substanzen Cowhage und Capsaicin nicht

natürlich im menschlichen Körper vor. Viele klinische, nicht-histaminerge

Juckformen lassen sich nicht suffizient durch Antihistaminika behandeln

(Ikoma et al., 2006, Davidson et al., 2007).

Histaminerges Jucken ist schon seit langem bekannt und kann auf

molekularer Ebene detailliert beschrieben werden. Es wird über Reizung


hautspezifischer C-Fasern verursacht (Schmelz et al., 2003) und ist sehr nah

mit lokalen Entzündungs- und allergischen Reaktionen verwandt. Durch

lokale Reize setzen Mastzellen Histamin frei, welches über eine Erhöhung

der intrazellulären Calzium2+(Ca2+)-Konzentration zur Freisetzung von

Stickstoffmonoxid (NO) führt. Dies bewirkt aufgrund der Vasodilatation von

Arteriolen und Venolen eine lokale Hyperämie (Silbernagl and Lang, 2005).

Außerdem tritt eine Hautrötung auf, die als Flare bezeichnet wird

(Kosteletzky et al., 2009) und durch einen Axonreflex entsteht: Nach

Exzitation von Histamin(H)1-Rezeptoren an den Nervenendigungen wird

Calcitonin Gene Related Protein (CGRP) freigesetzt, welches zusätzlich

benachbarte Nervenendigungen erregt.

Über H2-Rezeptoren findet eine durch cyclisches Adenosinmonophosphat

(cAMP) vermittelte Dilatation der kleinen Gefäße statt. Außerdem wird die

Integrität der Endothelzellen beeinflusst. Dies führt wiederum zu einer

erhöhten Permeabilität der kleinen und mittleren Gefäße, sodass

Plasmaproteine ins Interstitium austreten können. Diese Plasmaproteine

ziehen durch eine onkotische Druckdifferenz Flüssigkeit nach sich, wodurch

es zur Ödembildung kommt (Silbernagl and Lang, 2005). Findet diese

Ödembildung in der Epidermis statt, wird sie als Quaddel bezeichnet.

Quaddelbildung und Flare-Reaktion sind typische und reproduzierbare

Hauterscheinungen nach lokaler Histaminapplikation (Schmelz et al., 2000,

Kosteletzky et al., 2009). Auf neuronaler Ebene wird der Reiz über mechano-

insensitive C-Fasern zum Rückenmark geleitet (Schmelz et al., 1997,

Schmelz et al., 2003).

Ein Modell zur Induktion eines nicht-histaminergen Juckreizes ist Cowhage.

Die Juckbohne Mucuna pruriens, auch Cowhage genannt, kommen vor allem

in tropischen Gebieten wie Indien vor. Erstmals wurde Mucuna pruriens von

Török 1907 in der wissenschaftlichen Arbeit „Über das Wesen der

Juckempfindung“ als Juckpulver verwendet ((Török, 1907) zitiert nach

(Shelley and Arthur, 1957)). Im Jahr 1950 wurde Mucunain, der aktive

Wirkstoff von Cowhage, der sich in den Stacheln der Bohne befindet, von

Shelly et al. beschrieben (Shelley and Arthur, 1955). Schließlich gelang es

Reedy et al. 2008, die genaue Struktur von Mucunain zu identifizieren und

dessen Wirkmechanismus zu untersuchen. Mucunain ist eine Cystein-


Protease, die an die Protease-aktiven Rezeptoren (PAR) 2 und 4 bindet.

PAR1 bis PAR4 sind Guaninnukleotid-bindendes(G)-Protein-gekoppelte

Rezeptoren (Reddy et al., 2008). Nach Aktivierung der PAR2 und PAR4

findet eine Weiterleitung des Reizes über mechano-hitzesensitive C-Fasern

statt (Namer et al., 2008). Bemerkenswerterweise entsteht nach

Cowhageapplikation durch die mechanische Reizung eine wenige Millimeter

große Rötung und Schwellung, jedoch weder ein Quaddel- noch Flare-

Bildung (Johanek et al., 2008, Kosteletzky et al., 2009). Dies legt die

Schlussfolgerung nahe, dass die Gefäßpermeabilität nicht beeinflusst wird

und eine Dilatation der Gefäße in geringerem Ausmaß als bei Histamin

stattfindet.

Capsaicin ist eine aus der Schmerzforschung bekannte Substanz, die nach

kutaner Applikation Pruritus auslöst. Als Rohstoff kommt es in Pfeffer und

Chilischoten vor. Mit steigender Capsaicin-Konzentration nimmt die

Juckempfindung zunächst zu, während höhere Konzentrationen

üblicherweise als schmerzhaft empfunden werden (Sikand et al., 2011).

Capsaicin bindet an den Transient Receptor Potential Vanilloid1(TRPV1)-

Rezeptor, wodurch es zum Einstrom von Kationen, unter anderem Ca2+, in

die Zelle kommt. Dabei werden sowohl mechano-sensitive als auch

mechano-insensitive C-Fasern aktiviert (Namer et al., 2008). Kutane

Capsaicinapplikation bewirkt eine geringgradige Flare-Reaktion, jedoch keine

Quaddelbildung (Sikand et al., 2009).

Die periphere Verarbeitung der Substanzen Cowhage, Capsaicin und

Histamin ist vielfältig untersucht und in Studien belegt worden (Johanek et

al., 2008, Namer et al., 2008, Schmelz et al., 1997). Für die Reizweiterleitung

auf Rückenmarksebene und im Thalamus arbeiteten Davidson et al. heraus,

dass Histamin und Cowhage in Primaten im spinothalamischen Trakt

reproduzierbar unterschiedliche Zellen aktivieren (Davidson et al., 2007,

Handwerker, 2010). Cerebral ist bisher lediglich bekannt, welche

Hirnregionen an der Verarbeitung von Pruritus beteiligt sind. Vierow et al.

definieren Regions of Interest (ROIs), von denen angenommen wird, dass

sie eine wichtige Rolle bei der cerebralen Verarbeitung von Jucken und

Kratzen spielen.

Zu diesen ROIs gehören:


1. Das laterale System, bestehend aus den primären und sekundären

somatosensorischen Cortices (S1 und S1)

2. Das mediale System: der Inselcortex (IC) und das Cingulum sowie der

frontale Cortex (medial frontal Brodmann Area (BA)9 und BA10,

lateral frontal BA45 und BA46)

3. Der motorische Cortex (BA4) und prämotorischer Cortex (BA6)

4. Subcortikale Strukturen: Amygdala, Thalamus, Putamen

5. Kleinhirn

Die ausgewählten Regionen orientieren sich an der sogenannten

Schmerzmatrix, einem cerebralen System, dem ursprünglich die

Schmerzverarbeitung zugeschrieben wurde (Vierow et al., 2009, Maihofner

et al., 2005, Treede et al., 1999). Über das Konzept der Neuromatrix als

komplexes Netzwerk an Hirnarealen, das bei der Schmerzwahrnehmung

zusammenwirkt, entwickelte sich die differenziertere Vorstellung einer

spezifischeren Schmerzmatrix (Melzack, 1999, Melzack, 2001). Sie besteht

ebenfalls aus einem lateralen System (S1 und S2), einem medialen System

(anteriorer cingulärer Cortex (ACC) und präfrontaler Cortex (PFC)) sowie

dem IC und dem Thalamus, die sich anatomisch und funktionell keinem der

beiden Systeme eindeutig zuordnen lassen. Als Funktion der Schmerzmatrix

wurde die Regulation der Schmerzintensität angesehen (Iannetti and

Mouraux, 2010). Inzwischen wurde jedoch auch das Konzept einer reinen

Schmerzmatrix erweitert, da Schoedel et al. feststellten, dass sie auch bei

Erwarten eines nicht-schmerzhaften Reizes aktiviert wird (Schoedel et al.,

2008).

Aktivierungen und Deaktivierungen der ROIs wurden mit Hilfe funktioneller

Magnetresonanztomographie(MRT)-Bildgebung durch die Veränderung der

cerebralen Perfusion als Blood Oxygen Level Dependent(BOLD)-Werte

gemessen. Im Versuchsprotokoll konnte der Stimulus moduliert, das heißt

durch Kratzen an- und ausgeschalten werden.

Im medizinischen Alltag tritt Pruritus als idiopathisches oder als sekundäres

Jucken mit kausaler Ursache auf. Neben den bisher beschriebenen

Auslösern von histaminergem und nicht-histaminergem Jucken wurde in

klinischen Studien gezeigt, dass auch Opioide, insbesondere nach


rückenmarksnaher Applikation, Pruritus auslösen können (Schmelz, 2009,

Heyer et al., 1997, Rothman, 1941).

Xiao et al. haben Schmerzen und Jucken als Antagonismen beschrieben:

Schmerz unterdrückt Jucken (Xiao and Patapoutian, 2011). Kommt es durch

Morphingabe zur Hemmung eines Schmerzreizes, wird bei Patienten

verstärkt Jucken beobachtet (Schmelz, 2009). Aus diesem Grund wird

diskutiert, ob Opioidrezeptor-Antagonisten eine juckhemmende Wirkung

haben.

Heyer et al. konnten bei iontophoretischer Applikation von Histamin eine

Reduktion des Juckens durch den Opioidrezeptor-Antagonisten Naltrexon

nachweisen (Heyer et al., 1997). Die juckmindernde Wirkung von Naltrexon

konnte außerdem an Mäusen (Akiyama et al., 2010) und in Einzelstudien für

Krankheitsbilder wie zum Beispiel für die systemische Sklerodermie gezeigt

werden (Frech et al., 2011). Bisher ist der genaue Mechanismus der

juckhemmenden Wirkung von Naltrexon allerdings noch nicht vollständig

aufgedeckt. Zudem fehlen detaillierte Daten darüber, welche Arten von

Juckreiz durch den Einsatz von Naltrexon gelindert werden können.

Zielsetzung dieser Studie

Die vorliegende Promotionsarbeit geht der Frage nach, ob Naltrexon die

zentrale Verarbeitung sowie das subjektive Empfinden von Pruritus

verändert. Zur genaueren Differenzierung wurde der Einfluss von Naltrexon

auf die Wirkung der Substanzen Histamin, Capsaicin und Cowhage

verglichen. Dafür wurden Messungen der zentralen Aktivität in den ROIs

nach Naltrexon- und Placeboeinnahme verglichen sowie das subjektive

Empfinden mittels detaillierter Fragebögen herausgearbeitet. Außerdem

wurde untersucht, wie das Kratzen während der verschiedenen Juckformen

und unter beiden Medikationen empfunden wurde, wobei die dichotomische

Hedonik (angenehm, unangenehm) bewertet wurde.


Material und Methoden

Probanden

Für die Studie wurden 30 Probanden im Alter von 18 bis 30 Jahren

akquiriert, deren Durchschnittsalter 23 Jahre betrug. Um eventuelle

zyklusabhängige Schwankungen in der Juckwahrnehmung auszuschließen,

ist ein rein männliches Probandenkollektiv ausgewählt worden. Alle

Teilnehmer nahmen an einer Probesitzung teil. Ziel dieser Sitzung war es,

die Probanden mit dem Versuchsaufbau vertraut zu machen sowie durch ein

Erstgespräch und mit Hilfe von Vorversuchen Probanden auszuwählen, die

für die weitere Studie geeignet schienen. Sie mussten den Konsum von

Opiaten und die therapeutische Anwendung von Antihistaminika glaubhaft

verneinen und durften nicht an Hauterkrankungen leiden. Da Allergiker

häufig zu einer spontanen endogenen Freisetzung von Histamin neigen,

konnten diese nicht an der Studie teilnehmen. Außerdem mussten die

Probanden in den Vorversuchen eine adäquate Reaktion auf alle drei

applizierten Substanzen zeigen. Unter diesen Kriterien wurden 16 der 30

Probanden in die weitere Studie eingeschlossen.

Alle Teilnehmer gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Partizipation an

der Studie und wurden ausführlich über mögliche Nebenwirkungen von

Naltrexon aufgeklärt (Anhang: Probandeninformation). Die Aufklärung

beinhaltete nicht die potentiell juckmindernde Wirkung von Naltrexon, um die

Ergebnisse dadurch nicht zu beeinflussen. Für ihren Zeitaufwand erhielten

die Probanden je Sitzung eine finanzielle Entschädigung von 20 Euro. Von

dem Recht, die Teilnahme an der Studie jederzeit und ohne Nennung von

Gründen wiederrufen zu können, machten zwei Teilnehmer Gebrauch. Alle

Versuche wurde von der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Alexander Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg genehmigt

(Anhang: Bewilligung der Ethik-Kommission).

Substanzen

Die Substanzen Histamin, Cowhage und Capsaicin wurden, wie bereits von

Kosteletzky et al. publiziert, verarbeitet (Kosteletzky et al., 2009).


Mit einer Pinzette wurden die Stacheln der Cowhage Bohne abgezupft und

mit Hilfe eines Modellbauklebers (Revell GmbH&Co.KG, 32257 Bünde) auf

einem einseitigen Wattestäbchen (150 x 2,2 mm) fixiert. Diese Applikatoren

trockneten für mindestens 20 Minuten an der Luft. Auf jedem Wattestäbchen

klebten ungefähr 30 nach oben ausgerichtete Stacheln.

Um optisch identische Applikatoren zu erhalten, wurden Applikatoren mit

deaktivierten Cowhage-Stacheln in Histamin- oder Capsaicinlösung getränkt.

Dazu wurde das Peptid Mucunain, die aktive Komponente von Cowhage,

denaturiert: Die Cowhage-Bohnen wurden in Aluminiumfolie gewickelt und im

Autoklaven bei 120C inkubiert. Die inaktivierten Stacheln wurden dann nach

dem gleichen Prinzip wie die aktiven Stacheln auf den Wattestäbchen fixiert.

Nachdem die inaktivierten Applikatoren getrocknet waren, wurden sie jeweils

drei Mal für je zwei Sekunden in eine 1% Histamin- oder 10%

Capsaicinlösung getaucht. Für die Histaminlösung sind 0,1 g Histamin (der

Firma Sigma Aldrich, Nr. H7250) in 10 ml destilliertem Wasser gelöst

worden. Für die Capsaicinlösung wurden 500 mg Capsaicin (N-

Vanillylnonanamide der Firma Sigma-Aldrich, Nr. V9130) in 3,5 g Ethanol

vorgelöst, bis die Lösung komplett klar war, dann wurde die Lösung unter

Rühren bis auf 5 g mit Ringerlösung aufgefüllt. Zwischen jedem Eintauchen

trockneten die Wattestäbchen ebenfalls für mindestens 20 Minuten an der

Luft. Alle Applikatoren wurden frühestens einen Tag vor Versuchsbeginn

hergestellt, um einen möglichen Zerfall der Substanzen und damit eine

reduzierte Wirkkraft zu vermeiden.

Zu Beginn jeder Messung wurde jeweils ein Applikator unter leichtem Druck

in die obere Dermis appliziert.

Medikamente

Für diese Studie wurden von der Klinikapotheke des Universitätsklinikums

Erlangen identisch aussehende Kapseln zubereitet, die entweder 25 mg

Naltrexon oder Placebo enthielten. Die Kapseln waren separat verpackt,

sodass sie den Probanden einzeln übergeben werden konnten. So konnte

eine Verwechslung durch die Probanden oder Einnahme der falschen

Substanz ausgeschlossen werden. Eine Stunde vor Versuchsbeginn wurden


die Probanden durch einen Telefonanruf dazu aufgefordert, die ihnen zuvor

übergebene Kapsel mit einem Glas Wasser einzunehmen.

Versuchsprotokoll

Jeweils eine Stunde nach Einnahme der Medikation, wurden die Probanden

zu einer MRT-Messreihe eingeladen. Es wurde ein doppelblinder

Versuchsaufbau gewählt, sodass weder Probanden noch Versuchsleiterin

wussten, welche Kapsel für die Messungen verwendet wurde. Auch die

Applikation der drei Substanzen Histamin, Capsaicin und Cowhage erfolgte

doppelblind. Die unterschiedlichen Hautreaktionen von Histamin, Capsaicin

und Cowhage konnten von den Probanden nicht gesehen werden, da sie für

alle drei Messungen im Magnetresonanztomographen lagen.

Vor Versuchsbeginn wurde der linke Unterarm der Probanden wie in

Abbildung 1 dargestellt, markiert.

Abbildung 1: Applikationskennzeichnung

2 cm distal der Ellenbeuge wurde der erste Applikationspunkt markiert. Der dazugehörige 4

cm lange Kratzbereich wurde 1 cm distal dieses Punktes gekennzeichnet. Der zweite

Applikationspunkt lag 2 cm medial des Endes des ersten Kratzbereiches. Der dritte

Applikationspunkt lag 2 cm lateral des Endpunktes vom zweiten Kratzbereich.

30 Sekunden nach Aufnahmebeginn erhielt die Versuchsleiterin, die während

des gesamten Versuchs im Messraum anwesend war, ein Lichtsignal zur

Applikation der ersten Substanz. Der Applikator wurde dazu zwei Sekunden

lang an der zuvor markierten Stelle in die obere Dermis gedrückt. Nach 90

Sekunden folgte ein weiteres Lichtsignal, welches den Beginn der ersten,

neun Sekunden langen, Kratzperiode anzeigte. Im Abstand von jeweils 51


Sekunden folgten drei weiteren Kratzperioden, sodass jede Mess-Sequenz

insgesamt fünf Minuten andauerte.

Abbildung 2: Versuchs-

protokoll

Exemplarische Darstellung

der durchschnittlichen

BOLD-Signale in S2 links für

Cowhage und Histamin. Die

„high itch“-Phase wurde

durch das Kratzen beendet.

Nach dem Kratzen folgte die

„low itch“-Phase, in welcher

die Juckempfindung durch

das Kratzen abgeschwächt

wurde.

Zum Kratzen wurde, wie auch in früheren Studien, ein L-förmiger

Kupferkratzer mit abgerundeten Enden von 130 mm Länge, 1 mm Dicke und

10 mm Breite, verwendet. Er wurde mit leichtem Druck (etwa 2-3 N) sechs-

bis siebenmal gleichmäßig innerhalb einer Markierung von proximal nach

distal gezogen. Die Zeitabstände im Versuchsprotokoll entsprachen den in

früheren Studien etablierten Abständen (Kosteletzky et al., 2009, Vierow et

al., 2009).

Nach jeder der drei Messungen wurden die Stacheln mit Hilfe eines

Pflasterstreifens entfernt. Anhand eines Fragebogens wurde die subjektive

Reizbewertung der Probanden abgefragt. Mit der nächsten Messung wurde

so lange gewartet, bis die Probanden keinerlei Wirkung mehr durch die zuvor

entfernten Stacheln verspürten. Dann wurde die Messung nach dem

gleichen Protokoll zweimal wiederholt, sodass alle drei Substanzen getestet

wurden. Nach 7-10 Tagen erfolgte eine Wiederholung der gesamten Sitzung

mit der jeweils anderen Medikation.


MRT-Rating

Nach den jeweiligen Messungen mussten die Probanden folgende Items

(Eigenschaften) auf einer Skala von 0 bis 4 bewerten:

wellenförmig

brennend

scharf

spitz

mückenstichartig

Entlastung durch das Kratzen

Dabei stand 0 für „trifft überhaupt nicht zu“ und 4 für „absolut zutreffend“. Die

Versuchsleiterin nannte den Probanden die jeweilige Eigenschaft und diese

zeigten mit ihrer rechten Hand die vorher vereinbarten Handzeichen von 0

bis 4, um die Positionierung des fixierten Kopfes für alle

aufeinanderfolgenden Aufnahmen zu erhalten.

Im Anschluss an die MRT-Versuche erfolgte die statistische Auswertung

hinsichtlich der Medikation mit Hilfe des gepaarten Wilcoxon-Tests. Die p-

Werte wurden dafür von p<0.05 auf p<0.017 korrigiert (Bonferroni-Korrektur

für 3 Tests).

MRT-Aufnahmen

Zur Beurteilung der cerebralen Verarbeitung der Reize wurden

Perfusionsänderungen durch funktionelle MRT-Diagnostik betrachtet.

Mit Hilfe eines Magnetresonanztomographen (Trio 3T, Siemens, Erlangen)

der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikums Erlangen wurden

anatomische und funktionelle Aufnahmen des Gehirns angefertigt. Vor jeder

Sitzung wurden die Probanden nochmals über den Versuchsablauf

aufgeklärt (Anhang: Probandeninstruktion) und bekamen

Gehörschutzstöpsel zum Schutz vor zu hoher Lärmbelastung während der

Aufnahmen. Zur Minimierung der Kopfbewegung wurde dieser mit Hilfe von

Schläfen-Polstern am Gerät fixiert. Kleinere Bewegungen, die während der


Aufnahmen auftraten, wurden mit der geräteeigenen Software korrigiert,

indem das Messfeld nachgeführt wurde (Thesen et al., 2000). Verbleibende

Bewegungsartefakte wurden bei der Auswertung mit dem Programm

BrainVoyager mit Hilfe des Bewegungskorrekturprogrammes berichtigt.

Während des oben erklärten Versuchsprotokolls (Abbildung 2) wurden

funktionelle T2-Aufnahmen angefertigt. Dabei wurden insgesamt 110 Bilder

mit Hilfe des Echo Planar Imaging aufgenommen (34 axiale Schnitte

Repetitionszeit=3000 ms, Echozeit=60 ms, Flipwinkel=90 Grad,

Schichtdicke=4 mm, Bildausschnitt=220 x 220 mm2, in-plane resolution=64 x

64 Pixel, Pixel-Größe=3,44 x 3,44 x 4 mm3).

Zwischen der ersten und der zweiten Messung wurden die anatomischen

Aufnahmen des Gehirns durch eine Magenetization Prepared Rapid Gradient

Echo(MPRAGE)-Sequenz angefertigt. Es wurden 176 Sagittalschnitte mit

einer Schichtdicke von 1 mm und einer Schichtgröße von 220 x 220 mm2

aufgenommen. Die Schichtauflösung betrug 859 x 859 μm2, bei 256 x 256

Pixel.

Analyse der MRT-Aufnahmen

Die MRT-Aufnahmen wurden mit dem Programm BrainVoyager QX v2.

(Brain Innovations, Niederlande, www.brainvoyager.com) bearbeitet und

ausgewertet.

Im ersten Schritt wurden für alle Probanden aus den anatomischen

MPRAGE-Datensätzen 3D-Darstellungen generiert.

Im nächsten Schritt wurden die individuellen Gehirnaufnahmen der

Probanden in das Standard-Hirn des Talairach-Systems transformiert. Dies

ermöglichte später eine Zusammenfassung aller Datensätze für eine

Gruppenanalyse.

Bei den funktionellen Sequenzen wurden Bewegungsartefakte, die durch die

Online-Bewegungskorrektur während der Aufnahme nicht erfasst wurden,

mittels der automatischen Bewegungskorrektur des BrainVoyager-

Programms minimiert.

http://www.brainvoyager.com/


Als Nächstes wurde eine Koregistrierung der funktionellen und anatomischen

Daten durchgeführt. Dies diente dazu, auch die funktionellen Daten im

Talairach-System abzubilden.

Danach wurde eine General Linear Modell(GLM)-Analyse der Daten

durchgeführt. Als Prädiktoren wurden die Substanz-Applikation, die vier

Kratzperioden, vier Phasen des schwachen Juckens („low itch“), und vier

Phasen des starken Juckens („high itch“) gewählt (Abbildung 2). In der

Auswertung wurde nur die Hirnaktivität während der Kratzperioden bewertet,

da „Kratzen“ der stärkste Prädiktor war.

Alle anderen Prädiktoren wurden als Variablen gewertet, die hier nicht von

Interesse waren, aber eine zusätzliche Varianz erklären können.

Die GLM-Analyse zeigt, ob eine signifikante Änderung des BOLD-Signals in

einem definierten Hirnareal vorliegt, die mit dem Verlauf der Prädiktoren

korreliert.

Für die Auswertung wurden Regions of Interest (ROIs) benutzt, die zuvor als

relevant beurteilt wurden (Herde et al., 2007, Vierow et al., 2009). Abbildung

3 zeigt die Koordinaten und die Größe dieser ROIs.

Auf der ipsilateralen Seite (links) wurden 15 Regionen beurteilt, auf der

kontralateralen Seite (rechts) 17. Abbildung 3 (letzte Spalte) zeigt die Größe

sämtlicher ROIs, dabei wurden nur Hirnregionen als aktiviert angesehen,

deren Ausdehnung eine Cluster-Größe von 150 mm2 überschritt (Ringler et

al., 2003).

Der p-Wert, unterhalb dessen eine Aktivierung als signifikant betrachtet

wurde, wurde auf p<0,002 festgesetzt (Bonferroni-Korrektur von p<0,05 und

32 Regionen: p<0,05/32).


Abbildung 3: Regions of Interest

Übersicht aller ROIs der rechten und linken Hemisphäre, die in die Auswertung mit

einflossen. Sie sind anhand ihrer Talairach-Koordinaten und ihrer Größe in mm³ dargestellt.

Im nächsten Schritt wurden alle Reize unter Placebo markiert und mit den

bekannten ROIs verglichen. Aus der gemeinsamen Schnittmenge wurde eine

Maske erstellt, die die Grundlage für die weitere Auswertung war, und in

Talairach-Daemon (TD) übertragen (www.talairach.org/daemon.html, Stand

07.03.2014). TD ist eine Internet Datenbank, die mit Hilfe der jeweiligen


Koordinaten der erstellten Talairach-Datensätzen die Hirnstrukturen an einer

gegebenen Koordinate identifiziert. Die erstellte Maske wurde mit der

Verteilung der ROIs im TD verglichen, um die genaue Position des Clusters

(der Aktivierungen) zu ermitteln. Da die Verteilung unter Naltrexon- und

Placebogabe ähnlich war, konnte zur Beurteilung die gleiche Maske

verwendet werden.

Zur Darstellung signifikanter Unterschiede zwischen Naltrexon- und

Placeboeinnahme wurden die t-Werte der Aktivierungen verglichen. Frühere

Studien des Instituts für Physiologie und Pathophysiologie der FAU

Erlangen-Nürnberg berechneten mittels einer Kontrastanalyse, dass eine

Differenz der t-Werte (Δt) von 3,5 einem korrigiertem Signifikanzniveau von

5% entspricht. Deswegen wurden Δt3,5 als signifikant gewertet (Vierow et

al., 2009).

Psychophysik

Im Anschluss an die MRT-Messungen erklärten sich zehn der 17 Probanden

dazu bereit, an einer weiteren Versuchsreihe teilzunehmen, um detailliertere

Aussagen über die subjektive Beurteilung der Substanzen unter Naltrexon-

und Placeboeinnahme treffen zu können. Der Versuchsablauf entsprach dem

der MRT-Sitzungen: Die Probanden kamen zu zwei Sitzungen und nahmen

eine Stunde vor Versuchsbeginn entweder eine Placebo- oder

Naltrexonkapsel ein. Diesmal saßen sie während des Versuchs auf einem

Stuhl, dabei lag ihr linker Arm hinter einer Holzplatte, die als Sichtschutz

diente, um mögliche Rückschlüsse durch die verschiedenen Hautreaktionen

zu verhindern. Es wurde dasselbe Protokoll wie bei den MRT-Messungen

verwendet (Abbildung 2). Am Ende jedes fünfminütigen Durchgangs

entfernte die Versuchsleiterin die Stacheln mit einem Pflasterstreifen und die

Probanden bekamen einen, in unserem Institut etablierten, Fragebogen zur

Abfrage der Qualität des Juckreizes (Anhang: Fragebogen). Die 24

abgefragten Eigenschaften sind eine kurze Version des Eppendorfer

Juckreizfragebogens und wurden ebenfalls auf einer Skala von 0-4 bewertet

(Kosteletzky et al., 2009, Darsow et al., 1997). Lediglich die Skala zur

Wirksamkeit des Kratzens wurde zu -4 bis +4 geändert, wobei -4 „sehr


unangenehm“ und +4 einer „starken Entlastung durch das Kratzen“

entsprach. Da einige der 24 bewerteten Eigenschaften sehr ähnliche

Qualitäten abfragten, flossen nur folgende neun Items sowie das „Kratzen“ in

die weitere Auswertung ein:

wellenförmig

beißend

stechend

brennend

scharf

spitz

nadelstichartig

juckend

mückenstichartig

Entlastung durch das Kratzen

Die gewählten Items sind typischerweise Eigenschaften, die mit der

Beschreibung der pruritogenen Substanzen assoziiert werden.

Die hier erhaltenen Daten wurden mittels einer two-way Repeated-Measures

analysis of variance (ANOVA) mit den Faktoren Substanz

(Histamin/Cowhage/Capsaicin) und Medikation (Placebo/Naltrexon) auf

Unterschiede im Rating analysiert. Signifikante Ergebnisse wurden mit Hilfe

des Least Significant Difference(LSD)-Post-hoc-Tests verifiziert.


Ergebnisse

Unerwünschte Arzneimittelwirkung

Einen Tag nach Einnahme der Medikation wurden die Probanden über

mögliche Nebenwirkungen befragt. Ein Proband litt nach beiden

Naltrexoneinnahmen unter Kopfschmerzen. Als Nebenwirkung der

Placeboeinnahme gaben zwei Probanden Schwindel und Unwohlsein an. Es

ist demnach nicht davon auszugehen, dass die Probanden über das

Wirkungs- oder Nebenwirkungsprofil die jeweilige Medikation eindeutig

hätten identifizieren und damit die Ergebnisse verfälschen können.

Abbildung 4: Übersicht der Aktivierungen und Deaktivierungen unter Histamin

Die Übersicht zeigt Aktivierungen und Deaktivierungen unter Placebo- und Naltrexongabe.

Beide Medikationen aktivieren mit unterschiedlich starker Ausprägung dieselben

Hirnregionen. In der vorliegenden Schnittbild-Ebene ist die Reduktion der Aktivität im ACC,

in BA9, im Thalamus und im IC unter Naltrexon zu erkennen.


Cerebrale Aktivierungen

Während des Kratzens zeigten sich Veränderungen des cerebralen

Blutflusses in Form von positiven oder negativen BOLD-Signalen in

verschiedenen Hirnarealen.

Grundsätzlich sind die Aktivierungsmuster zwischen den Substanzen und

unter Placebo- und Naltrexoneinnahme sehr ähnlich. Die Abbildung 4-6

lassen jedoch eine Reduktion der Aktivierungen unter Naltrexon erkennen.

Nach Histaminapplikation traten unter beiden Medikationen während des

Kratzens verstärkte BOLD-Signale im Thalamus, im Nucleus Caudatus, im

perigenualen anterioren Cingulum (pACC), im mittlerem Cingulum (MCC), in

der anterioren und posterioren Insel, in den primär und sekundär

sensorischen Rindenfeldern (S1 und S2/Operculum), im Putamen, in der

Area frontalis granularis (BA9), in der linken frontomedialen BA10, in BA46

und in BA40 auf. Dabei zeigten sich signifikante Unterschiede der

Aktivierungen zwischen Naltrexon- und Placebogabe im pACC (links:

Δt=5,85; rechts: Δt=5,69) und im linken S1 (Δt=3,78). Negative BOLD-

Signale fanden sich im limbischen System in der Amygdala, im Hippocampus

und im sACC und in der primär motorischen Rinde (M1) BA4. Im

kontralateralen BA10 wurde nach Verabreichung von Naltrexon eine

Signalminderung und nach Placebogabe eine Signalsteigerung beobachtet.

Diese waren aufgrund ihrer geringen Ausprägung (Δt=1,4) jedoch nicht

signifikant.


Abbildung 5: Übersicht der Aktivierungen und Deaktivierungen unter Cowhage

Die Übersicht zeigt Aktivierungen und Deaktivierungen unter Placebo- und

Naltrexoneinnahme. Beide Medikationen aktivieren mit unterschiedlich starker Ausprägung

dieselben Hirnregionen. In der vorliegenden Schnittbild-Ebene ist die Reduktion der Aktivität

im ACC, in BA9 und im IC unter Naltrexon zu erkennen.

Die Aktivierungsmuster während des Kratzens nach Cowhageapplikation

entsprachen größtenteils denen von Histamin (Abbildung 5). Positive BOLD-

Signale zeigten sich im Thalamus, im Nucleus Caudatus, im Putamen, im

pACC, im MCC, in der anterioren und posterioren Insel, in S1 und S2, in

BA9, in BA10, in BA40, und BA46. Im Thalamus (links: Δt=3,97; rechts:

Δt=5,36), im pACC (links: Δt=5,07; rechts: Δt=5,33) und im MCC (links:

Δt=3,90; rechts: Δt=4,95) erwiesen sich die Unterschiede zwischen

Naltrexon- und Placeboeinnahme als signifikant. Negative BOLD-Signale

traten im Hippocampus, in der Amygdala und in M1 BA4 auf. Im linken sACC

(tPlac=0,38; tNal=-0,73) fanden sich unter Placebogabe Aktivierungen, unter

Naltrexoneinnahme hingegen Deaktivierungen.


Abbildung 6: Übersicht der Aktivierungen und Deaktivierungen unter Capsaicin

Die Übersicht zeigt Aktivierungen und Deaktivierungen unter Placebo- und Naltrexongabe.

Beide Medikationen aktivieren mit unterschiedlich starker Ausprägung dieselben

Hirnregionen. In der vorliegenden Schnittbild-Ebene ist die Reduktion der Aktivität im ACC

und im Thalamus unter Naltrexon deutlich zu erkennen.

Auch nach Capsaicinapplikation zeigten sich ähnliche Aktivierungsmuster

wie unter den anderen Substanzen. Im Thalamus, im Nucleus Caudatus, im

Putamen, im pACC, im MCC, in der anterioren und rechten posterioren Insel,

im Operculum, in S1, in BA9, in BA10 rechts, in BA40 und BA46

präsentierten sich während des Kratzens Aktivierungen. Hinsichtlich der

Medikation waren diese im rechten pACC (Δt=3,98) signifikant

unterschiedlich.


Abbildung 7: Graphische Übersicht der t-Werte

Graphische Darstellung der t-Wert aller ROI unter Naltrexon und Placebo für die Substanzen

Capsaicin, Cowhage und Histamin. Größtenteils zeigten sich ähnliche Aktivierungsmuster.

Deaktivierungen traten in der Amygdala, im Hippocampus, im sACC und in

M1 BA40 auf. Nicht signifikante Unterschiede zwischen Aktivierungen und

Deaktivierungen (Δt=1,56) fanden sich in der linken BA10 (Abbildung 7&8).


Abbildung 8: Detaillierte Übersicht der t-Werte

Tabellarische Gegenüberstellung der durchschnittlichen t-Werte in allen ROI für die

einzelnen Substanzen unter Naltrexon und Placebo in der linken (l) und rechen (r)

Hemisphäre.

MRT-Rating

Die im MRT abgefragten Items „wellenförmig“, „scharf“, „spitz“, und

„Entlastung durch Kratzen“ wurden nach Histaminapplikation unter

Naltrexoneinnahme geringer bewertet als unter Placebo, „brennend“ wurde

gleich empfunden, einzig „mückenstichartig“ wurde unter Naltrexongabe als

ausgeprägter angegeben.

Überraschenderweise wurden nach Cowhage- und Capsaicinapplikation

sämtliche Items, mit der Ausnahme „spitz“, unter Naltrexoneinnahme höher

bewertet (Abbildung 9).


Abbildung 9: MRT-Rating der einzelnen Substanzen unter Naltrexon und Placebo

Graphische Darstellung der durchschnittlichen Bewertung mit Standardfehler der

abgefragten Items für die drei Substanzen unter Naltrexon- und Placeboeinnahme.

Die subjektive Erleichterung durch Kratzen wurde nach Cowhageapplikation

unter Naltrexongabe als signifikant (p0,0161) stärker bewertet als unter

Placebo. Alle weiteren nach Naltrexon- und Placeboeinnahme beurteilten

Items erreichten nicht das korrigierte Signifikanzniveau von p<0.017

(Abbildung 10).

Aufgrund der limitierten Differenzierung durch nur sechs Entitäten, wurde

eine weitere Psychophysik-Versuchsreihe mit einer detaillierteren Abfrage

über die Juckqualitäten durchgeführt.


Abbildung 10: MRT-Rating der einzelnen Items

Übersicht der Bewertung aller Items unter den einzelnen Substanzen für Naltrexon und

Cowhage. Ein signifikanter Unterschied in der Bewertung der Medikation zeigte sich beim

Kratzen unter Cowhageapplikation.

Psychophysik

Nach dieser Versuchsreihe bewerteten die Probanden 24 verschiedene

Items bezüglich der Juckqualität (Anhang: Fragebogen) auf einer Skala von

0-4. Die Veränderung der Empfindung durch Kratzen gaben sie auf einer

Skala von -4 bis +4 an, wobei -4 für eine „maximale Verschlechterung“ und

+4 für eine „maximale Entlastung“ stand.

Unter Histamin wurden „jucken“ (2,55), „spitz“ (2,45) und „wellenförmig“

(2,09) von allen Probanden durchschnittlich als am stärksten bewertet, was

zu dem typischen Juckprofil von Histamin passt (Kosteletzky et al., 2009).

Nach Capsaicinapplikation wurden unter Placebo „wellenförmig“ (2,27),

„juckend“ (2,18) und „spitz“ (2,09) als durchschnittlich am ausgeprägtesten

beurteilt.

Nach Cowhageapplikation wurden unter Placebo „spitz“ (2,36) und „beißend“

(2,09) durchschnittlich als am stärksten bewertet.

In einer ANOVA wurden die Substanzen (Histamin, Cowhage, Capsaicin)

und die Medikation (Naltrexon, Placebo) bezüglich der ausgewählten Items

ausgewertet.


Abbildung 11: Psychophysik nach Applikation der Substanzen unter Naltrexon und

Placebo

Graphische Darstellung der durchschnittlichen Bewertung mit Standardfehler der

abgefragten Eigenschaften für die drei Substanzen unter Naltrexon- und Placebogabe.


Nach den Versuchen beurteilten die Probanden, ob Kratzen als subjektiv

angenehm oder unangenehm, also zu einer Verminderung oder Verstärkung

der Beschwerden geführt hat. Die im Rating der MRT-Versuche gezeigte

Besserung der Beschwerden durch Kratzen unter Cowhage nach

Naltrexoneinnahme konnte aufgrund der reduzierten Probandenzahl nicht

bestätigt werden. In der ANOVA zeigte sich für „Kratzen“ ein signifikanter

Unterschied (p0,035) zwischen den Gruppen Naltrexon und Placebo, dieser

konnte im LSD-Post-hoc-Test jedoch nicht für die einzelnen Substanzen

(Histamin p0,26; Cowhage: p0,36; Capsaicin p0,085) verifiziert werden.

Auch für allen weiteren Items konnte weder zwischen Placebo- und

Naltrexoneinnahme noch zwischen den verschiedenen Substanzen

(p0,108) ein signifikanter Unterschied herausgearbeitet werden

(Abbildung12).


Abbildung 12: Psychophysik nach Applikation Substanzen unter Naltrexon und

Placebo

Übersicht der subjektiven Bewertung der Substanzen unter Naltrexon- und

Placeboeinnahme. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Naltrexon und

Placebo.


Diskussion

In der vorliegenden Studie wurden die zentrale Verarbeitung und subjektive

Empfindung für die Substanzen Histamin, Cowhage und Capsaicin sowie der

modulierende Einfluss von Naltrexon und Placebo auf die Juckwahrnehmung

untersucht.

Psychophysik

Histaminerges Jucken beschrieben unsere Probanden vor allem als

„juckend“ und „spitz“. Cowhage hingegen wurde von Kostaletzky et al. eher

als „stechend“, „spitz“ und „scharf“ charakterisiert (Kosteletzky et al., 2009).

Capsaicin, welches in höherer Dosierung schnell in brennenden Schmerz

übergeht, wurde ebenfalls als „spitz“, „stechend“ und „brennend“ beschrieben

(Sikand et al., 2011). Im Rating nach den MRT-Aufnahmen wurden die hier

erwähnten Items („wellenförmig“, „brennend“, „scharf“, „spitz“,

„mückenstichartig“, „Entlastung durch das Kratzen“) für jede Substanz

abgefragt. Eine klare Zuordnung der abgefragten Items zu den Substanzen,

zeigte sich jedoch nicht. Es wäre möglich, dass die laute und ungewohnte

Umgebung als Störfaktor während der Aufnahmen ablenkend gewirkt haben

könnte. Allerdings wurde die zu erwartende Bewertung der Substanzen auch

in der anschließenden Psychophysik nur teilweise bestätigt. Ursächlich

könnten die großen intraindividuellen Unterschiede im kleinen

Probandenkollektiv auf der hier verwendeten Rating-Skala (0-4) sein.

Möglicherweise war auch die Abstufung der Skala zu klein, um Unterschiede

in der Wahrnehmung differenziert genug angeben zu können. Für zukünftige

Studien sollte daher eine differenziertere Skala, zum Beispiel von 0-10, wie

sie auch für die klinische Schmerzbeurteilung etabliert ist, verwendet werden.

Effektivität des Kratzens

Mittels der hier generierten Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass

Naltrexon die „Effektivität des Kratzens“ verändert. Bin Saif et al. arbeiteten

heraus, dass Kratzen bei bestehendem Juckreiz als sehr angenehm


empfunden wird (Bin Saif et al., 2012). Auch die Probanden dieser Studie

bewerteten das Kratzen nach Applikation der drei Substanzen positiv. In der

Psychophysik-Versuchsreihe war dieser Effekt unter Naltrexon insgesamt

signifikant abgeschwächt. Bei der Analyse der MRT-Messungen zeigten sich

in einigen Hirnregionen signifikante Unterschiede zwischen den

Aktivierungen unter Naltrexon- und Placeboeinnahme. Naltrexon ist ein

Opioidrezeptor-Antagonist, der klinisch unterstützend zum Opioidentzug

angewandt wird (Dosis: 50 mg). Opioidrezeptoren spielen eine

entscheidende Rolle bei der Schmerzunterdrückung, die sowohl endogen

durch körpereigene Endorphine und Enkephaline als auch therapeutisch

durch Opiate zur Schmerzbekämpfung von Bedeutung sind. Da Naltrexon

auch die Bindung der körpereigenen Botenstoffe an die Rezeptoren

verhindert, wird der zur Entlastung angebotene Reiz des Kratzen verstärkt

schmerzhaft wahrgenommen (Graefe et al., 2011, Lüllmann et al., 2010).

Infolge der funktionierenden endogenen Schmerzunterdrückung nach

Placebogabe wird die schmerzhafte Komponente des Kratzens weniger stark

wahrgenommen und der Reiz wird eher als angenehm und entlastend

empfunden. So ist es auch zu erklären, dass einige Attribute der

Schmerzwahrnehmung (Histamin: „scharf“, „schmerzend“, „nadelstichartig“;

Capsaicin: „brennend“) unter Naltrexon- stärker als unter Placeboeinnahme

bewertet wurden.

Allgemeine Beobachtungen

In einer früheren Studie arbeiteten Vierow et al. heraus, dass im gewählten

Versuchsprotokoll zwei Phasen (Prädiktoren) existieren, die für die

Auswertung relevant und aussagekräftig sind: „high itch“, als starkes Jucken

direkt vor dem Kratzen und „Kratzen“ als Unterdrückung des Juckreizes

(Vierow et al., 2009). Unsere Ergebnisse wurden jeweils alle für den

Prädiktor „Kratzen“ ausgewertet. Darüber hinaus wären die Auswertung des

Prädiktors „high itch“ und ein Vergleich der „high itch“- und „low itch“-Phasen

sehr interessant gewesen. Unser Studiendesign ließ hier jedoch keine

aussagekräftige Datenerhebung zu, da der Einfluss von „Kratzen“ als

kontrollierte Variable sehr groß war und somit eine zu große Störgröße


gewesen wäre. Als starker Reiz überdauerte er die „Kratzphase“, was zu

BOLD-Wert Veränderungen in der „low itch“-Phase und somit zu verfälschten

Ergebnissen geführt hätte.

Allgemein ist zu sagen, dass sich in der psychophysikalischen Auswertung

für „Kratzen“ ein signifikanter Unterschied bezüglich Naltrexon und Placebo

zeigte. Dieser ließ sich im LSD-Post-hoc-Test aber nicht für die einzelnen

Substanzen verifizieren und zeigte sich auch nicht für andere Items. Diese

nicht eindeutigen Unterschiede zwischen Naltrexon und Placebo (Abbildung

11&12) und auch die fehlende Signifikanz zwischen den einzelnen

Substanzen könnten unter anderem auf die niedrige Naltrexondosierung

zurückzuführen sein. Um sämtliche Wirkungen zu verifizieren, wäre eine

erneute Durchführung der Versuche mit erhöhter Medikamentendosis und

verlängerter Applikation der Substanzen sinnvoll. Bisher wurde die Reduktion

von histaminergem Jucken durch orale Gabe von 25 mg Naltrexon von

Heyer et al. beschrieben. Da die Dosierung in Heyers Versuchen suffizient

war, nahmen wir an, mit der gleichen Menge eine signifikante Wirkung zu

erzielen. Die unterschiedliche Applikationsart der Substanzen (Iontophorese

vs. kutane Injektion von Spikules) könnte jedoch dazu geführt haben, dass in

der vorliegenden Studie eine höhere Naltrexon-Dosis nötig gewesen wäre

(Heyer et al., 1997). In einer anderen Studie wurde eine geringere Naltrexon-

Dosis verwendet, wobei die Probanden hier keine einmalige Dosis bekamen,

sondern über einen Monat hinweg mittels 2-4,5 mg Naltrexon täglich, ein

kontinuierlicher Wirkspiegel aufgebaut wurde (Frech et al., 2011). So ist von

einer längerfristigen Modulation auszugehen.

Im Gegensatz dazu beschrieben Lüllmann et al. in ihrem Taschenatlas

Pharmakologie keine Wirkung von Naloxon, einem i.v. verabreichten

Opioidrezeptor-Antagonisten, bei Menschen, die zuvor keine Opiate

eingenommen hatten (Lüllmann et al., 2010).

An dieser Stelle ist ebenfalls die iontophoretische Applikation der

Substanzen zu diskutieren, um die Ergebnisse von Heyer et al. zu

bestätigen. Sie beobachteten, dass Naltrexon keine Wirkung auf die

vaskuläre Reaktion (Entwicklung der Flare-Reaktion) nach iontophoretischer

Histaminapplikation hatte, wohl aber zu einer signifikanten Reduktion des


Pruritus führte. Eine Applikation der Substanzen mittels Iontophorese konnte

in der vorliegenden Studie nicht angewandt werden, da nur Histamin-

Moleküle eine elektrische Ladung aufweisen, welche für die iontophoretische

Applikation benötigt wird. Durch die Tatsache, dass wir in unseren MRT-

Versuchen und auch in der Psychophysik keine signifikante Reduktion des

Items „juckend“ durch Naltrexongabe beobachten konnten, stellt sich die

Frage, ob die iontophoretische Gabe ein stärkeres Juckgefühl vermittelt

hätte, als die Applikation mittels Spikules. Ein weiterer Nachteil der

Applikation via Spikules ist, dass trotz standardisierter Herstellung nicht alle

Applikatoren mit exakt der gleichen Anzahl an Spikules versehen werden

können.

In der hier durgeführten Studie konnte die Versuchsleiterin während der

gesamten Messreihe die Unterarme der Probanden beobachten und durch

die in der Einleitung beschriebenen Hautreaktionen Rückschlüsse auf die

applizierten Substanzen ziehen. Für die Studienergebnisse hatte dies jedoch

keine Relevanz, da die Versuchsleiterin während und auch nach Beenden

der Versuchsreihe dazu angehalten war, keine Erklärungen zu den

verschiedenen Hautreaktionen zu geben und somit eine Einflussnahme auf

das Rating der Probanden vermieden wurde.

Cerebrale Aktivierungen

In früheren Studien konnten Unterschiede in der peripheren Verarbeitung der

Substanzen Histamin, Capsaicin und Cowhage herausgearbeitet werden

(Einleitung). Davidson et al. stellten die verschiedenen Bahnen bis auf

Rückenmarksebene im Hinterhorn und sogar bis in den Thalamus dar: Die

pruritogene Empfindung wird vom Hinterhorn über den spinothalamischen

Trakt (STT) zum Thalamus geleitet. Davidson et al. fanden 111 verschiedene

polymodale Neurone, von denen 20% histaminerge Reize leiten, 14%

Cowhage und davon 2% beide Reize (Davidson et al., 2012). In einer

vorherigen Studie wurde beschrieben, dass Capsaicin von den Histamin- und

den Cowhage leitenden Neuronen des STTs weitergeleitet wird (Davidson et

al., 2007). Entgegen vorheriger Vermutungen zeigten die Autoren somit,


dass die verschiedenen Juckformen größtenteils unterschiedliche STT

Neurone aktivieren.

Peripher werden die histaminergen Reize über mechano-insensitive C-

Fasern geleitet, welche aber auch TRPV1-Rezeptoren besitzen und somit

auch auf Capsaicin reagieren (Schmelz et al., 1997, Sikand et al., 2011,

Sikand et al., 2009). Die TRPV1-Rezeptoren wurden ursprünglich nur der

Schmerzverarbeitung zugeordnet.

In der „Selective Hypothesis“ wurde die Differenzierung zwischen der Juck-

und Schmerzwahrnehmung festgehalten: Wird nur eine kleine Untergruppe

an Neuronen aktiviert, kommt es zur Juckempfindung, wird dagegen die

Gesamtmenge der Neurone über den TRPV1-Rezeptor aktiviert, wird der

Reiz als schmerzhaft wahrgenommen. Außerdem kommt es im Falle der

schmerzhaften Empfindung zu einer direkten Bindung an den TRPV1-

Rezeptor, während die pruritogenen Substanzen den TRPV1-Rezeptor als

nachgeschalteten Rezeptor benutzen (Xiao and Patapoutian, 2011,

McMahon and Koltzenburg, 1992).

In den hier erzielten Ergebnissen fanden sich keine systematischen

Unterschiede in der Stärke der Aktivierungen durch die verschiedenen

pruritogenen Substanzen (Abbildung 7&8). Die Aktivierungen entsprachen

grundsätzlich denen, die auch schon in früheren Studien zu histaminergem

Jucken (Herde et al., 2007) und Kratzen im Hintergrund von Jucken (Vierow

et al., 2009) gefunden wurden.

In S1 zeigten sich durchweg positive BOLD-Signale, wobei die Unterschiede

zwischen Naltrexon- und Placeboeinnahme unter Histamin das

Signifikanzniveau erreichten. Diese Aktivierungen dienen der Lokalisation

und qualitativen Bewertung des sensorischen Inputs (Oshiro et al., 2007,

Yosipovitch et al., 2008). Sie wurden nicht nur nach Applikation von

Juckreizen (Vierow et al., 2009), sondern auch nach schmerzhaften Reizen

beschrieben (Treede et al., 1999, Yosipovitch et al., 2007). Kratzen oder

schmerzhafte Reize können das Juckgefühl zwar unterdrücken (Yosipovitch

et al., 2008), führen aber zu neuen sensorischen Reizen. Da von einer

funktionierenden endogenen Schmerzunterdrückung auszugehen ist, waren


Signalverstärkungen unter Naltrexon- im Vergleich zu Placeboeinnahme zu

erwarten.

Negative BOLD-Signale im limbischen System wurden schon von Herde et

al. für Jucken während eines On-Off-Stimulus beschrieben (Herde et al.,

2007). Sie wurden mit der Erwartung des Kratzens der Probanden, welches

den ansonsten unangenehmen Stimulus des Juckens unterdrückte, erklärt.

Zuvor wurden Aktivierungen im sACC negativen Gefühlen oder als negativ

bewerteten Umständen zugeschrieben (Vogt, 2005). Im ACC wurden von

Hsieh et al. und Darsow et al. nach Setzen eines Juckreizes Aktivierungen

beschrieben. ACC und die Insel sind mit dem limbischen System verbunden

und dienen der emotionalen und kognitiven Verarbeitung von Sinnesreizen.

Besonders die perigenuale Region des ACCs ist mit emotionaler

Verarbeitung assoziiert (Hsieh et al., 1994, Darsow et al., 2000, Yosipovitch

et al., 2007). Yosipovitch et al. beobachteten während wiederholten Kratzens

ohne Jucken Deaktivierungen im ACC und stellten deswegen die Hypothese

auf, dass diese für die Unterdrückung der Juckempfindung verantwortlich

sein könnten. In der hier durchgeführten Studie präsentierten sich während

des Kratzens Aktivierungen im pACC unter allen Substanzen und unter

beiden Medikationen, die der emotionalen Verarbeitung zugeschrieben

werden können. Die BOLD-Signale waren hinsichtlich aller Substanzen nach

Verabreichung von Naltrexon und Placebo signifikant unterschiedlich.

Des Weiteren wurden in dieser Studie Aktivierungen im Thalamus während

des Kratzens beobachtet. Dies widerspricht den Beobachtungen von

Yosipovitch, der jedoch Kratzen ohne den Hintergrund des Juckens

beschreibt - keiner seiner Probanden empfand das Kratzen als unangenehm

- es ist jedoch ohne Jucken im Hintergrund nicht entlastend. Der Thalamus

besteht aus vielen Kernen, die für die Weiterleitung peripherer Impulse zum

Cortex zuständig sind (Rohen, 2001). Somit sind Aktivierungen während des

Kratzens zu erwarten. Unstimmigkeiten zwischen verschiedenen Autoren

bezüglich Aktivierungen und Deaktivierungen können oftmals auf

unterschiedliche Versuchsprotokolle, wie zum Beispiel Kratzen mit oder ohne

Applikation juckfördernder Substanzen, zurückzuführen sein.


Im kontralateralen Putamen wurden positive BOLD-Signale während des

Kratzens eines Juckreizes beschrieben (Vierow et al., 2009). Diese

Beobachtung konnte in der vorliegenden Studie bestätigt werden.

Interessanterweise fehlen entsprechende Aktivierung beim Kratzen eines

nicht juckenden Hautareals. Dies lässt sich dadurch erklären, dass es beim

Erwarten eines als angenehm empfundenen Reizes zu Aktivierungen im

dorsalen Striatum, wozu auch das Putamen zählt, kommt (McLean et al.,

2009, Bin Saif et al., 2012).

Die Abbildungen 4-6 zeigen die cerebralen Aktivierungen während des

Kratzens unter Naltrexon- und Placebogabe. Für alle drei Substanzen zeigte

sich eine mehr als zufällige Reduktion der cerebralen Aktivitäten nach

Naltrexoneinnahme. Für einige Hirnregionen war dieser Unterschied

signifikant. Desweiteren unterstützt die Reproduzierbarkeit der Reduktion der

BOLD-Werte unter allen drei Substanzen die Annahme eines systematischen

Effekts des Naltrexons. An dieser Stelle sind weitere Studien zur genaueren

Darstellung des hier aufgezeigten Effekts wünschenswert.


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Abkürzungsverzeichnis

Δt Differenz der t-Werte

µm2 Quadratmikrometer

°C Grad Celsius

3D dreidimensional

ACC anteriorer cingulärer Cortex

ANOVA Analysis of variance

BA Brodmann Area

BOLD Blood Oxygen Level Dependend

Ca2+ Calzium2+

cAMP cyclisches Adenosinmonophosphat

CGRP Calcitonin Gene Related Protein

cm Zentimeter

et al. et alii

FAU Friedrich-Alexander Universität

g Gram

G-Protein Guaninnukleotid-bindendes-Protein

GLM General Linear Modell

H-Rezeptor Histamin-Rezeptor

IC Inselcortex

i.v. intravenös

l links

LSD Least Significant Difference

M1 primär motorisch Rinde

MCC mittleres Cingulum

mg Milligramm

ml Milliliter

mm Millimeter

mm2 Quadratmillimeter

mm3 Kubikmillimeter

MPRAGE Magnetization Prepared Rapid Gradient

Echo

MRT Magnetresonanztomographie


ms Millisekunde

N Newton

NO Stickstoffmonoxid

Nr. Nummer

pACC perigenualer anteriorer cingulärer

Cortex

PAR Protease-aktiver Rezeptor

PFC präfrontaler Cortex

r rechts

ROI Regions of Interest

S1 Primär somatosensorischer Cortex

S2 Sekundär somatosensorischer Cortex/

Operculum

sACC subgenualer anteriorer cingulärer

Cortex

STT spinothalamischer Trakt

TD Talairach-Daemon

TRPV-1 Transient Receptor Potential Vanilloid-1


Anhang

Probandeninformation





Bewilligung der Ethik-Kommission



Probandeninstruktion


Fragebogen


Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen, die mich während meines

Medizinstudiums und meiner Promotionsarbeit unterstützt haben, bedanken.

Insbesondere Herrn Prof. Dr. Clemens Forster möchte ich für die Möglichkeit

zur Promotion, die Überlassung des Themas, die durchweg kompetente

Betreuung und alle sehr hilfreichen Rat- und Korrekturvorschläge danken.

Ebenso danke ich Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. Hermann Handwerker für alle

Ideen und Ratschläge, die er in diese Studie eingebracht hat.

Bei Frau Verena Vierow möchte ich mich für die Einarbeitung in das

BrainVoyager-Programm, alle Unterstützung bei Auswerten dieser Studie

und ihr immer offenes Ohr bei Fragestellungen bedanken.

Frau Elisabeth Hartmann danke ich für die Einarbeitung in die Technik der

Applikatoren-Zubereitung.

Außerdem möchte ich mich bei der Klinikapotheke des Universitätsklinikums

Erlangen für die Zubereitung der Naltrexon- und Placebokapseln bedanken.

Der Abteilung für Neuroradiologie des Universitätsklinikum Erlangen unter

Herrn Prof. Dr. med. Arnd Dörfler danke ich für die Möglichkeit der MRT-

Nutzung.

An dieser Stelle möchte ich mich auch bei allen Probanden für ihre

Teilnahme an der Studie bedanken, ohne sie wäre diese Arbeit nicht möglich

gewesen.

Ganz besonders bedanke ich mich bei meiner Familie: Meinem Ehemann

Jonathan Vogelgsang, für seine Hilfe und seinen uneingeschränkten

Rückhalt, meinem Sohn Jeremias Vogelgsang, meinen Brüdern David,

Immanuel und Simon Schkade für die Durchsicht meiner Arbeit und meinen


Eltern Uwe und Cornelia Schkade für alle Unterstützung während des

Studiums und der Promotionsarbeit.

Documents

Funktionelle Magnetresonanztomographie Studie zum Einfluss ...Rebekka+Vogelgsang+-+OPAC.pdf · Juckreiz (Pruritus) ist eine sensorische Empfindung, die das Verlangen nach Kratzen