Gliederung Handlungsorientiertes Vorgehen - hormone-nbg.dehormone-nbg.de/wp-content/uploads/2013/08/Vortrag-SD-und-NSD.pdf · of definite plus possible primary hyperparathyroidism

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M.Beyer 2010www.hormone-nbg.de

Handlungsorientiertes Vorgehen bei Schilddrüsen- und

Nebenschilddrüsenerkrankungen

Mathias BeyerPraxis für Endokrinologie

Nürnberg


Gliederung

• Schilddrüse– Etwas Physiologie

– Nur wenig Statistik

– Etwas mehr zum Knoten

– Autoimmunthyreopathie ohne Schrecken

• Nebenschilddrüse (nur pHPT)– Früher und Heute

– Schon wieder etwas Physiologie

– Vitamin D-Mangel als Mittäter?

– „Neue“ medikamentöse Therapie-Option…


Der Schilddrüsenregelkreis






Woran man oft nicht denkt:

• T4-Produktion ca. 100 µg/Tag

• T4 wird an der Hypophyseerfasst, wird dort zunächst in T3 umgewandelt (dauert…)

• T3 ist das eigentlich wirksame Hormon

• nur ca. 10 µg des T3 wird in der SD gebildet, der Rest (25 µg/Tag) in der Peripherie

2


Die Hauptdarsteller

• L-Thyroxin (T4)

• Trijodthyronin (T3)


Jodmangel

• führt zu einer verminderten Bildung von Jodlipiden, was wiederum lokale Wachstums-faktoren innerhalb der Schilddrüse begünstigt

• Hyperplasie und Hypertrophie der Thyreozyten, Vermehrung des Bindegewebes und vermehrte Organdurchblutung

• langfristig entstehen nicht nur große Schilddrüsen, sondern auch Schilddrüsenknoten

M.Beyer 2010www.hormone-nbg.de M.Beyer 2010www.hormone-nbg.de

Jodausscheidung im 24-h Urin von 6 – 12 j. Schulkindern in Dortmund

Remer et al. Am J Clin Nutr:83, 639 – 646, 2006

Quartilabstand (25 – 75 %)


10,8

24,9

39,3

7,3

16,3

28,2

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

18 - 30 J 31 - 45 J 46 - 5 J

Alter

Häu

fig

keit

vo

n K

no

ten

> 0

,5 c

m (

in

Pro

zen

t )

Frauen

Männer

Häufigkeit von Knoten in Abhängigkeit vom Alter und Geschlecht, Papillon-StudieEntstehen die Knoten

erst noch oder nimmt die Häufigkeit von

Knoten ab?

46 - 65 J


Fazit

• Die Jodversorgung der Bevölkerung bessert sich seit einigen Jahren

• Strumen und Knoten der Jugendlichen (und damit demnächst der Erwachsenen) nehmen ab

• Achtung:Da SD-Carcinome nicht jodabhängig sind, ist der juvenile kalte Knoten eher malignom-verdächtig als früher

3


Häufigkeit von SD-Carcinomen

• 5 / 100.000 Einwohner /Jahr

• 4.500 / Jahr in Deutschland

• 5 Sterbefälle pro 1 Mio Einwohner/Jahr

• 20 – 30 % der Erwachsenen in Deutschland

haben Knoten (50% der >60jährigen)

• SD-Ca : gutartige Veränderungen = 1 : 6000


Verteilung der einzelnen Krebsarten

• Differenzierte (arbeitende) Zellen– Papillär 50 – 80 %

– Follikulär 20 – 40 %

– C-Zellen 4 – 10 %

• Undifferenzierte Zellen– Anaplastisches Carcinom 1 – 2 %


Aber:

Im Sektionsgut finden sich (je nach Suchintensität oder Schnittdicke) 5 – 30 % Mikro-Carcinome, die zu Lebzeiten der Patienten nie auffällig wurden und somit keine Bedrohung darstellen!


Vorgehen bei SD-Knoten

• < 1cm Ø: Beobachten• Szintigraphie: kalte oder heiße Knoten?

– ggf. Wiederholung unter Suppressionsbedingungen

• Sonographie-Kriterien für Malignom-Verdacht– echoarm, unregelmäßige Begrenzung– vermehrte Binnendurchblutung, Mikroverkalkungen– Elastographie noch in der Evaluationsphase

• Kalte Knoten punktieren• OP oder weitere Beobachtung ggf. unter Jod,

Thyroxin oder Kombination


„Verstecktes“ Autonomes Adenom

TSH 0,7 µU/ml TSH 0,03 µU/ml

nach 14 Tagen L-Thyroxin 150 µg

Echoarmer Knoten links im unteren Drittel (1,5 cm Ø)


Knoten-Chirurgie I

• Schilddrüsenoperationen sind praktisch nie Notfall-Operationen

• Bei schnell wachsenden Knoten an schmerzlose subakute Thyreoiditis denken

• Bei Hyper-/Hypothyreosen zunächst Stoffwechsel ausgleichen

• Intraoperative Kontrolle der Recurrentes als Standard (Neuromonitoring)

• Mit modernen OP-Verfahren Komplikationsrate deutlich verringert

4


Knoten-Chirurgie II

• Knoten nur auf einer Seite– Betroffenen Lappen entfernen, Gegenseite belassen– Histologie abwarten, bei Malignität Gegenseite als

Erstoperation entfernen– falls gutartig, ist die Gegenseite als noch nicht

operiert anzusehen

• Knoten beidseits– „verdächtigere Seite“ entfernen – auf der Gegenseite falls möglich kleinen Rest

belassen (zum Beispiel Versorgungsgebiet der oberen Polarterie)


Postoperative T4-Gabe: Wann reichen 25er-Schritte nicht mehr

aus?53,2 %

27,8 %

16,7 %

11,1 %

6,7 %

0,0 % 0,0 %0 %

10 %

20 %

30 %

40 %

50 %

60 %

0 - 1 ml 1 - 2 ml 2 - 3 ml 3 - 5 ml 5 - 10 ml 10 - 20 ml > 20 ml

Restgewebe nach Schilddrüsenoperation

T4

-Do

sie

run

gss

chrit

te <

25

µg

/d [

%]

n = 47 18 18 18 15 9 7

Praxis für Endokr. Nürnberg, Daten zur Veröffentlichung angemeldet


- Stimmbandlähmung (persistierend) ca. 2 %

- Hypoparathyreoidismus ca. 1 – 3 %


Parathormon-Wirkung

Sonne

Vit D3

PTH

Vorstufe wirksame Form

Calciumaufnahme aus

dem

Vit D-Hormon


Parathormon-Wirkung

Sonne

Vit D3

PTH

Vorstufe wirksame Form

Calciumaufnahme aus dem

Vit D-Hormon


„Postchirurgischer“Hypoparathyreoidismus

• Postoperative Zahlen zwischen 0,5 und 5 (!) %

• Inzidenz steigt mit der Radikalität der OP, am häufigsten bei 2.-OPs und LK-Dissektionen

• Ca 50% der postoperativen Hypocalcämien bilden sich innerhalb von Monaten zurück

• Substitution mit aktivenVit D-Metaboliten und Calcium

• Bei Restproduktion des PTH oft auch Vit D3 möglich

5


Hashimotothyreoiditis

• 1912 durch Hakaru Hashimoto erstmals beschrieben (Frankfurt, Göttingen, Fukuoka)

• Antikörper gegen TPO und Thyreoglobulinführen zu einer entzündlichenReaktion– Funktionseinschränkung

– Apoptose der SD-Zellverbände


Autoimmunthyreopathie

• SD-Antikörper bei 7 – 10 % der Bevölkerung, teilweise exzessiv hohe Werte

• Davon ca bei 5%/Jahr Entwicklung einer Hypothyreose

• Verläufe mit zusätzlicher Beteiligung von Nebenniere, Pankreas, Ovarien, chron. atrophischer Gastritis sind vergleichsweise selten

• Beschwerden können bisher nur im Rahmen einer Hypothyreose zugeordnet werden

• Manchmal initial kurzzeitige Hyperthyreose


Autoimmunthyreopathie

• Ggf. Hypothyreose ausgleichen, T4, ggf. 10% T3

• Patienten beruhigen

• Selen scheint nur die Antikörper zu verringern, aber nicht die Hypothyreose zu beeinflussen

• Nahrungsjod ist in Deutschland kein Problem

• Bestimmte Reizwörter und Bilder vermeiden– „Die Schilddrüse frisst sich selbst auf“

– „Die Schilddrüse spielt völlig verrückt“

• Oft Angststörungen, Hyperventilation, Depressionen, klimakterische Beschwerden etc.


Fragen dazu…(oder Pause?)


Primärer Hyperparathyreoidismus


Einstieg: Kasuistik

• 56j. Patientin

• 1982 und 1984 Nierensteine (Ca-Oxalat)

• 2007 zunehmende Müdigkeit, Antriebsschwäche

• 2007 OP eines Nebenschilddrüsenadenoms„rechts unten“

• Knochendichte deutlich vermindert, mehrfache Rippenfrakturen, 1 BWK-Sinterung

• Jetzt wieder Anstieg des Serum-Calciums auf 2,7 mmol/l, PTH leicht erhöht

6


56j T,M, ♀

• Labor:– Ca 2,7 mmol/l Norm 2,2 – 2,6

– P 0,75 mmol/l Norm 0,8 – 1,5

– Krea 0,74 mg/dl

– Ca im Urin deutlich erhöht


Diagnose:

• Speziallabor– PTH(intakt) 90 pg/ml Norm 10 – 55

– Vit D3 26 ng/ml Norm 30 – 70

• Arbeitsdiagnose: Rezidiv des Primären Hyperparathyreoidismus

• Sonographie der Halsregion– Rechts dorsal in mittlerer

Höhe echoarmer Knoten mit kräftiger Binnendurch-blutung (1,2 cm Ø)


Sonographie


Sonographie


Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

• ca. 80 % singuläre Adenome, 5 % mehrere Adenome• ca. 15 % Hyperplasie aller Nebenschilddrüsen (oft MEN 1 oder 2a)• ca. 1 % NSD-Carzinome

85% 15% < 1%

Adenom der

Nebenschilddrüse

Hyperplasie der

Nebenschilddrüsen

Karzinom der

Nebenschilddrüse

Bild: Amgen® Deutschland


Primärer Hyperparathyreoidismus im Wandel der Jahrzehnte

7


Situation vor 1975• Typische Konstellationen bei Vollausprägung

des damals selten diagnostizierten Krankheitsbildes– Nierensteine (80% der Patienten), Nephrocalcinosen,

Niereninsuffizienzen– Osteodystrophia fibrosa generalisata (25%)– Peptische Ulcera (20%)– Häufige hypercalcämische Krisen z.B. bei Exsikkose

und Infekten

• Therapie– Aufsuchen sämtlicher 4 NSD-Körperchen ohne

vorherige Lokalisationsdiagnostik (Risiko…)– Klinisch oft eindrucksvolle Besserung postoperativ


Ostitis fibrosa cystica generalisata bei pHPT

(„Braune Tumore“)

Fingerkuppe

Fibula mit Einblutung


Seit 1975

• Zunehmende Häufigkeit von routinemäßigen Calciumbestimmungen in Laborautomaten

• Parathormon konnte bestimmt werden– anfangs nur Fragmente, später intaktes PTH

• Inzidenz bis zu 130 neue Erkrankungen / Jahr / 100.000 P– Derzeit eher 20 / 100.000 Personen

(16.000 / Jahr / in Deutschland)

• Prävalenz 100– 500 / 100.000 Pers. (240.000 in Deutschland)


Age- and sex-adjusted (to 2000 U.S. whites) incidence (per 100.000 person-years)of definite plus possible primary hyperparathyroidism among Rochester residents (solid line) compared with all Mayo Clinic parathyroidectomies, including nonresident referral patients(dashed line). Wermers et al. J. of Bone and mineral research 21, 171- 177 (2005)

Anz

ahl P

arat

hyre

oide

ktom

ien

/ Jah

r


pHPT: Häufigkeiten

• Inzidenz des pHPT– Männer : Frauen: 1:3(1)

– Männer : Frauen > 55 Jahre: 1:5(2)

• Prävalenz– Bei Frauen mit 55-75 Jahren: 2,1%

– In der Gesamtbevölkerung: 0,3%

• Maximale Inzidenz: im Alter von 50–60 Jahren(3)

1 Adami S et al. J Bone Min Res 2002;17 (Suppl 2):N18-N232 Lundgren E et al. Surgery 1997;121:287-294 3 Bilezikian JP et al. J Intern Med. 2005;257:6-17


pHPT: Symptome und BeschwerdenSystem Symptome

Neuropsychiatrisch3,4

Müdigkeit, Schwäche, leichte kognitive Schwächen, Stimmungs-schwankungen, Reizbarkeit, Ängste, Depression, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen

Niere1 Nierensteine, verringerte glomeruläre Filtrationsrate(GFR)

Skelett1Verringerte Knochendichte (vorwiegend Compacta), möglicherweise erhöhtes Frakturrisiko, Osteodystrophie(Ostitis fibrosa cystica)

Kardiovaskulär2,4,5 Bluthochdruck, linksventrikuläre Hypertrophie, Kalzifizierung der Aorten- und/oder Mitralklappe

Neuromuskulär5 Muskelschwäche

1 Boonen S et al. Eur J Endocrinol. 2004; 151: 297-3042 Lendel I et al. Otolaryngol Clin North Am. 2004; 37: 737-7493 Mack LA et al. Surg Clin North Am. 2004; 84: 803-8164 Perrier ND Surgery. 2005; 137: 127-131 5 Sosa JA, Udelsman R Curr Probl Surg. 2003; 40: 812-849

8


pHPT: Symptome und Beschwerden

• Häufig nur geringe Beschwerden und diskrete klinische Symptomatik

• Häufig Patienten mit nur gering ausgeprägten pathologischen Laborwertveränderungen

aber…


Ursachen des pHPT

• Spontan

• Genetisch – bei fast 100 % der MEN 1-Patienten

– bei fast 50 % der MEN 2a-Patienten

• Vitamin D-Mangel?– evtl. doch mehr

tertiäre Formen als früher gedacht?


Risikofaktoren

• Gendefekte– Inaktivierung des MEN1 Gens1

– Aktivierung des Cyclin D1/PRAD1 Onkogens1

• Vorausgegangene Bestrahlungen des Halses3

• Lithiumtherapie2

• Calcium- und Vitamin D-Mangel4

• Beginn der Menopause5

MEN1 = Multiple endokrine Neoplasie Type 1

Cyclin D1/PRAD1 = Parathyreoidales Adenom 1

1 Miedlich S et al. Clin Endocrinol. 2003;59:539-554; 2 Schneider AB et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:254-257; 3 Bendz H et al. J Intern Med. 1996;240:357-365; 4 Rao DS et al. J Bone Miner Res. 2002;17(suppl 2):N75-N80;5 Bilezikian JP et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5353-5361


Dreh- und Angelpunkt beim pHPT

Ca+-Sensing Rezeptor (CaSR)

Bild: Amgen® Deutschland


Calcium Sensing Receptor(bekannt seit 1993)1

• Lokalisation (G-Protein gekoppelter Rezeptor)1

– Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüsen

– Nierentubuli

– Schilddrüse

• Hat an der NSD eine etwa 100mal stärkere Wirkung als an den anderen Positionen

• Reagiert innerhalb von Minuten auf Anstiege des Serum-Ca mit einer Verringerung der PTH-Sekretion

1 Brown EM et al. Nature 1993;366:575-580


Calcium Sensing Receptor

• Das Verhältnis von Calcium und PTH lässt sich experimentell darstellen

• Es ergibt sich eine invers sigmoide Kurve …

9


Effekte des Calcium-Sensors

Calcium Sensor

0

25

50

75

100

1 1,06 1,12 1,18 1,24 1,3 1,36 1,42 1,48 1,54 1,6

ionisiertes Calcium [mmol/l]

PT

H [

in %

vo

n P

TH

max ]

Normalfunktion

Polynomisch

Norm-

bereich

Set-Point

Mittags: Calcium höher, PTH niedriger

4.00 : niedriges Calcium, (hoch)-normales PTH

Na-EDTA CaCl2


Was passiert am CaSR?

• Calcium wird an der hydrophilen extrazellulären Bindungsstelle gebunden

• Dadurch werden verschiedene Second-Messenger intrazellulär aktiviert

• Innerhalb von Minuten wird die PTH-Synthese verringert

NukleusNukleus

Vesikel mit PTH

CalciumCalciumBindungsstelleBindungsstelle

TransmembranTransmembran--RegionRegion

CaSRCaSR

Grafik: nach Amgen® Deutschland


Guillemant, J. et al, 2000; Am J Nutr. 2000; 71, 999

Einfluss von Calcium-haltigem Mineralwasser (180 mg) auf das intakte PTH


0

25

50

75

100

1 1,06 1,12 1,18 1,24 1,3 1,36 1,42 1,48 1,54 1,6

ionisiertes Calcium [mmol/l]

PT

H [

in %

vo

n P

TH

max ]

Normalfunktion

pHPT

Setpoint

Calcium-Sensor und pHPT


Zwischenfazit

• Calcium und PTH immer aus der gleichen Probe bestimmen!

• Normales Calcium oder normales PTH schließt letztendlich einen pHPT nicht aus


Probleme beim pHPT

• PTH-Wirkung– Knochenstoffwechsel, Osteoklastenstimulation

– Phosphatausscheidung

• Hypercalcämie– Hypercalciurie, Nephrolithiasis, Exsikkose

– EKG-Veränderungen (QT-Zeit, Rhythmusstörungen)

– Müdigkeit, Abgeschlagenheit etc.

10


Therapieformen bisher

• Konservativ– Furosemid, Flüssigkeit

– Bisphosphonate (ggf. per infusionem)

– Ca-Reduktion (ohne Erfolg)

– Vitamin D-Gabe unter Beobachtung des Serumcalciums?

• Chirurgie– Sonographie und Sestamibi-Szintigramm zur Lokalisation

– Minimal invasives Vorgehen, soweit möglich

– Intraoperative PTH-Messung

– Evtl. intraoperative Nuklidsonde (nach Sestamibi-Infusion)

– Ggf. Reimplantation einzelner NSD-Anteile


Probleme und Risiken

• Konservativ– Weiterhin meist erhöhte Ca-Werte

– PTH steigt unter Bisphosphonaten eher an

– Ca-Reduktion ändert meist nichts am hohen Calcium

– Vitamin D-Gabe reduziert PTH, Ca bleibt hoch

• Chirurgie– Risiko Recurrensparese wie bei Strumaresektion

(bei minimal invasivem Vorgehen geringer)

– Nicht in jeder Chirurgischen Abteilung möglich

– Postoperativer Hypoparathyreoidismus unterschiedlicher Dauer und Intensität


NIH-Kriterien zur Parathyreoidektomie2004

Aus: Eigelberger et al, Ann Surg 2004;239: 528–535

(3 mmol/l)


„Neue“ Therapieoption?

• Cinacalcet (Mimpara®)

N-[1–(R

)-(-)-

(1–nap

hthyl)äth

yl]-3-[3

-(trifl

uorom

ethyl)phenyl]

-1-aminopropanhydro

chlorid


Cinacalcet (Mimpara®)

• Ändert die Tertiärstruktur des CaSR durch Bindung an der Transmembran-Region und erhöht damit die Empfindlichkeit für Calcium

• Wirkung auf den CaSR der Nebenschilddrüsen ist ca. 100mal stärker als auf den Rezeptor anderer Gewebe (C-Zellen, Nierentubuli)

• Deswegen nur geringe Dosen erforderlich, geringe Wirkung an anderen Organen mit CaSR


Wirkung von CinacalcetCinacalcet erhöht die Sensitivität des CaSR

gegenüber extrazellulärem Calcium1

AktivierungAktivierung von second messengersvon second messengers33

VerringerteVerringerte PTH SekretionPTH Sekretion1,2,41,2,4

Cinacalcet bindetan den CaSR3

Kontrolle

Cinacalcet

80

60

40

20

100

0 1,5

0

0,5 1,0 2,0

Extrazelluläres Calcium (mM)

Serum-PTH (% des Maximums)

1 Nemeth EF et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;308:627-632 Rodriguez M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2005;288:F253-F2643 Goodman WG Turner SA. Adv Renal Replace Ther 2002;9:200-2084 Brown EM et al. Nature 1993;366:575-580

Grafik mit Einverständnis angepasst an Nemeth EF et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;308:627-635

11


Pharmakologie

• Nach oraler Applikation weist Cinacalcet-HCl nüchtern eine absolute Bioverfügbarkeit von 20–25% auf, welche durch Nahrungsaufnahme relativ um 50–80% steigerbar ist.

• Nach der Absorption zeigt die Substanz einen biphasischen Verlauf mit einer initialen T1/2 von 6 und einer terminalen T1/2 von 30–40 Stunden.

• «Steady state»-Konzentrationen sind nach ca 7 Tagen erreicht.


Zulassung Cinacalcet

• Bisher: – Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus bei

Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen in Verbindung mit Phosphatbindern und Vitamin D,

– Behandlung der Hypercalcämie beim Nebenschilddrüsencarcinom

• Erweiterte Zulassung 2004: – Behandlung der Hypercalcämie des primären HPT, wenn

eine Operation nicht möglich ist


Cinacalcet verringerte signifikant die Serum-Calcium-Spiegel bei Patienten mit pHPT

n = 37

n = 4031

33

28

27

28

31

Woche

Mittleres

(SE) Serum-Calcium (mg/dl)

Normalbereich (8,4 bis 10,3 mg/dl)

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 528

4 8

9

10

11

12Placebo Cinacalcet

0

Titration Erhaltung Follow-up

73% der Patienten im Cinacalcet-Arm erfüllten den primären Endpunkt (Serum-Calcium ≤ 10,3 mg/dl)

und eine Verringerung von 0,5 mg/dl zur Baseline) im Vergleich zu 5% im Placebo-Arm

P < 0,001

Mittleres

(SE) Serum-Calcium (mmol/l)

2,00

2,25

2,50

2,75

Peacock M et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:135-141 M.Beyer 2010www.hormone-nbg.de

Cinacalcet verringerte signifikant das Serum-iPTH bei Patienten mit pHPT

P < 0,01

Mittel ± SE

n = 37

n = 4031

33

28

28

28

31

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

-40

4 8

0

30


0

Ch

an

ge

in

Pla

sm

a-i

PT

H (

%)

Titration Maintenance Follow-up

-20

10

20

-10

-30

Week

n = 37

n = 4031

33

28

28

28

31

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

-40

4 8

0

30


0

Veränderungdes Plasm

a-iPTH (%)

Titration Erhaltung Follow-up

-20

10

20

-10

-30

Woche

Patienten im Cinacalcet-Arm erreichten eine Reduktion des Serum-PTH um 7,6% im Vergleich zu

einem Anstieg um 7,7% im Placebo-Arm


Cinacalcet verringerte den Serum-Calcium-Spiegel bei Patienten mit pHPT über 5 Jahre

Studienwoche

3616 90 118 1741467,5

8,0

10,5

12,0

12,5Placebo (n=24) Cinacalcet (n=21)

0

Serum-Calcium (mg/dl)

doppelblind

Cinacalcet vs Placebooffen Cinacalcet

Mean ± SE

8,5

9,5

11,0

11,5

10,0

9,0Normalbereich: 8,4 bis 10,3 mg/dl

64

Serum-Calcium (mmol/l)

2,25

3,00

2,00

2,50

2,75

Angepasst nach Peacock M et al.: 28th Meeting of the American Society for

Bone and Mineral Research; September 14-19, 2006; Philadelphia/USA. Abstract 1137

202 230 258 28652 76248 104 132 160 188 216 244 272


Cinacalcet: Nebenwirkungen

• Übelkeit, Erbrechen (mit niedrigen Dosierungen anfangen, z. B. 30 mg morgens), Paraesthesien bei sehr hohen Dosen

• Blutdruckabfall (vorwiegend bei behandelten Hypertonikern)

• Aus unserer Praxis eine Meldung über eine 81j. Patientin mit Durchfällen, generalisiertem Juckreiz

• Anfangs relativ kurze Halbwertszeiten, zyklische Muster des PTH werden aufrecht erhalten (bei Kontrollen der PTH-Spiegel zu wissenschaftlichen Zwecken beachten)

12


Cinacalcet: Einschränkungen

• Keine Studien zu harten Endpunkten (Frakturen, Nierensteine, andere Endorganbeteiligungen)

• Dauerhafte Rückbildung vergrößerter NSD nicht nachgewiesen

• Preis: bei einer Dosis von 30 mg täglich ist eine NSD-OP nach etwa 12 Monaten günstiger


Weiter geht‘s mit der Patientin?

• Cinacalcet geben?

• Re-Operation?

• Abwarten?– Knochendichte deutlich vermindert…

Datum Vit D Ca PTH AP

23.10.2009 26 2,50 90 882,71 352,76 32

01.01.2010 40 2,54 3729.03.2010 33 2,49 49 92


Abhängigkeit des PTH von der Vitamin D-Substitution

56j Patientin T., M., Z.n. OP eines pHPT (1 Adenom)

0

20

40

60

80

100

20 25 30 35 40 45

Vit D [ng/ml]

PT

H [p

g/m

l]

PTH-Normbereich


Ein Wort zum Vitamin D3

• Bei vielen Patienten mit einem pHPT und einem Vit D-Mangel lässt sich die Knochendichte durch Vitamin D-Gabe steigern1

• Fließende Übergänge zwischen eindeutig sekundärer und „primärer“ Störung, unterscheidbar an der Normalisierung des PTH

• Serum-Calcium bleibt dabei bei den meisten Patienten konstant, dadurch ist hier durchaus eine Therapieoption gegeben.

• Ist manch ein primärer HPT dann doch ein tertiäres Geschehen nach jahrelangem sekundären HPT?

1 Kantorovich V et al. J Clin Endocinol Metab 2000, 85: 3541-3543


Kasuistik 2 (S., M.)

• 67j. männl.

• Z. n. OP eines 1,8 cm durchmessenden papillären SD-Carcinoms 1998

• Anschließend ablative Radiojodtherapie, seither kein Rezidivhinweis

• Seit Mitte 2007 Darstellung eines kleinen echoarmen Knotens in der rechten SD-Loge

• Laborchemisch Thyreoglobulin negativ, Entwicklung eines prim. Hyperparathyreoidismus


67j. männl.

• Seit ca 1 Jahr – Serum-Ca unbehandelt bis 3,5 mmol/l,

– PTH bis 134 pg/ml (normal bis 65)

– Knochendichte unauffällig

• Sonographisch Wachstums des kleinen Knotens rechts, schließlich etwa 0,3 ml groß

• Was tun?

13


Therapie• Cinacalcet anfangs 30 mg, später 2 x 30 mg

– Ca-Werte darunter 2,9 – 3,1 mmol/l– gut vertragen

• Zusätzlich Bondronat-Infusion (3 mg)– Ca-Werte darunter jeweils 1 bis 2 Wochen

bei 2,6 – 2,8 mmol/l (normal bis 2,7), PTH rückläufig– nach dieser Zeit Wiederanstieg des Calciums und des

PTH

• Operation nach einer Infusion in Normocalcämie• Knoten war histologisch ein NSD-Adenom• Jetzt Ca 2,3 mmol/l, PTH im unteren

Normbereich


„Erfahrung“?

• Zurzeit bei uns etwa 15 bis 20 Patienten mit einem pHPT, die mit Cinacalcet behandelt werden

• Indikation: – Bedenken gegen Operation– „Zeit schinden“– OP-Vorbereitung (funktioniert meist sehr gut)

• Relativ gute Erfahrung mit der Verträglichkeit• Eher niedrigere erforderliche Dosierungen• Langfristig keine Ersatz für eine nach heutigen

Kriterien optimal durchgeführte Operation


Kasuistik 3

• 52j. Patient mit NSD-Carcinom– Erstoperation vor 20 Monaten

– Palliative Behandlung mit Cinacalcet zur Suppression der PTH-Wirkung und Normalisierung der Ca-Werte

– Bei Darstellung von NSD-Gewebe lokal und in Form von Metastasen palliative chirurgische Therapie

– Wahrscheinlich keine Wirkung auf Prognose und Häufigkeit der Rezidive


„Neue Optionen“ zum prim. HPT?

• Vitamin D-Mangel ist auch beim pHPT ein bedenkenswertes Thema

• Calciumwerte und PTH durch Cinacalcet oft gut einstellbar bei geringen Nebenwirkungen

• Bisher noch wenig Studien mit Cinacalcet, eher mit relativ mildem pHPT

• Dauerhafte konservative Erfolge im Sinne einer Remission?


Cinacalcet-Fragen

• Größenverlauf der Adenome unter langfristiger Gabe

• Veränderungen der Histologie

• Frakturraten als Endpunktbestimmung

• Beeinflussung anderer CaSR langfristig

• Zusammenspiel mit Vitamin D

• …

Es bleibt spannend!


Praktisches Vorgehen

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Symptomatischer pHPT• 80 – 90 % im Ultraschall darstellbar

• Sestamibi-Szintigraphie als zusätzliche Sicherheit

• Praeoperativ ggf. Cinacalcet-Gabe zur Normalisierung des Serum-Calciums

• Wichtig: erfahrene Chirurgie mit entsprechender technischer Ausstattung (intraoperative PTH-Bestimmung, ggf. lokaler Sestamibi-Scan)

• Minimal invasive Chirurgie, kurzer stationärer Aufenthalt(aber auch optionale Thoraxchirurgie)

• Postoperatives Ca-Monitoring (wegen bis dahin unterdrückter Funktion der gesunden NSD), endokrinologische Betreuung

• Vitamin D-Mangel ausgleichen …


Asymptomatischer pHPT

• Ultraschall-Lokalisation, wenn möglich

• Osteodensitometrie (auch im Verlauf)

• Bestimmung des Vitamin D3, evtl. Mangel ausgleichen

• Wenn Calcium darunter nicht ansteigt, und sich evtl. das PTH leicht reduziert, abwarten

• Nierensteinentwicklung, Knochendichte-Abfall, Magen-Darm-Probleme sprechen für eine Operation

• Individuelle Überlegung mit den Patienten, nur schwer durch Leitlinien oder generalisierte Kriterien abzubilden


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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Gliederung Handlungsorientiertes Vorgehen - hormone-nbg.dehormone-nbg.de/wp-content/uploads/2013/08/Vortrag-SD-und-NSD.pdf · of definite plus possible primary hyperparathyroidism