Ihr Patient im interdisziplinären Fokus

Okuläre Perfusion bei Glaukom

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Inhalte

Pathophysiologische Veränderungen

Korrelation Struktur-Funktion

Okuläre Perfusion und Mikrozirkulation

– Bedeutung der okulären Perfusion beim Glaukom

– Autoregulation

– Makro- und Mikrostrombahn

– Rolle der Perizyten in der Mikrozirkulation

– Carboanhydrasehemmer-Effekte

Pathophysiologie

Ein Glaukom kann als das Resultat einer kontinuierlichen Aktivierung von Stressreaktionen aufgefasst werden.1

Wichtigste Risikofaktoren sind der Augeninnendruck (IOD) und das Alter.1

Weitere Risikofaktoren sind2:– genetische Prädisposition– Autoimmunmechanismen– oxidativer Stress (erhöhte Vulnerabilität aufgrund mitochondrialer

Anomalie3)– strukturelle Faktoren einschließlich einer veränderten Biomechanik der

okulären Gewebe– Mikrozirkulationsstörungen und vaskuläre Systemerkrankungen

1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U., Ophthalmologe 2015; 112:410-417. 2. Quigley H.A., Glaucoma, Lancet 2011; 377: 1367-

1377 3.

Structural alterations during the course of glaucoma disease,

Abu-Amero K.K. et al., Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma, IOVS 2006; 47 (6): 2533-2541

Okuläre Perfusionim Kontext der glaukomatösen Sehnerven-Atrophie

Abb.: Raber T. Moderne Glaukomtherapie – Zielort Trabekelmaschenwerk. DOG-Kongress 2006, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.1. Flammer J. Die glaukomatöse Optikusneuropathie: ein Reperfusionsschaden. Klin Monatsbl Augenheilkd 2001; 218: 290-291. 2. Fuchshofer R, Tamm RE. Modulation of extracellular matrix turnover in the trabecular meshwork. Exp Eye Res 2009; 88: 683-688.

Pathophysiologie – Kammerwasserabfluss

• Veränderungen im Abflussbereich des Kammerwassers und der extrazellulären Matrix bilden das morphologische Korrelat für eine Abflusswiderstands-und IOD-Erhöhung.1

Abb. mit freundlicher Genehmigung von E. Tamm (Regensburg)Strukturelle Veränderungen im Verlauf der

Glaukomerkrankung, 1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U.

Ophthalmologe 2015; 112:410-417

Pathophysiologie – Sehnervenkopf

Abb. mit freundlicher Genehmigung von Heidelberg EngineeringStrukturelle Veränderungen im Verlauf der

Glaukomerkrankung, 1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U.

Ophthalmologe 2015; 112:410-417

Bindegewebige und vaskuläre Veränderungen im Bereich der Lamina cribrosa (LC) stellen eine Ursache für den glaukom-spezifischen Axonverlust dar.1

Die Pathophysiologien der einzelnen Glaukomformen sind sehr unterschiedlich, die strukturelle Endstrecke ist jedoch sehr ähnlich.1

Strukturelle Veränderungenim Verlauf der Glaukomerkrankung

Glaukom-assoziierte Veränderungen haben viel mit physiologischen Alterungsprozessen gemeinsam, weshalb man die Hypothese aufstellen kann, dass chronische Glaukome auch einem beschleunigten, altersbedingten Degenerationsprozess ähneln.1

Auch beim Gesunden gehen Sehnervenfasern im Rahmen des natürlichen Alterungsprozesses verloren, ca. 5000 Axone pro Jahr.2

Beim Glaukom ist dieser Untergang jedoch beschleunigt.2

1. Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U. Ophthalmologe 2015; 112:410-417

2. Jonas J.B. et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1995 ; 233:421-424

Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung,

Optic nerve fiber count and diameter of the retrobulbar optic nerve in normal and glaucomatous eyes;

Zeitverlauf des strukturellen Schadens beim Glaukom

1. Zeyen T., Target pressures in glaucoma, Bull Soc belge Ophthalmol 1999; 274: 61-65 2. AiraksinenP et al., ArchOphthalmol 1992; 110: 206-210. 3. Zeyen T, Capriolo J.,

Arch Ophthalmol 1993; 111: 62-65.

Rate and pattern of neuroretinal rim area decrease in ocular hypertension and glaucomaProgression of disc and field damage in early

glaucoma,

0

200.000

400.000

600.000

800.000

1.000.000

1.200.000

50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

Alter

„normaler“ Verlust: ca. 0,4 % pro Jahr 1,2

(ca. 5000 Nervenfasern pro Jahr)

Verlust beim Glaukom:bis zu 4 % pro Jahr 1-3

bis zu 34 % Verlustin den ersten 10 Jahren*

Retinale Ganglienzellen

AlterBeginn derErkrankung

* Rechnerisch

Strukturelle Veränderungenim Verlauf der Glaukomerkrankung

Erste Verlaufsanalysen der retinalen Nervenfaserschichtdicke (RNFLT) mit der Spectral-Domain-OCT zeigten bei einer Beobachtung über 3 Jahre einen mittleren Schichtdickenverlust von -0,7 µm/Jahr (Normalbefund).

Bei stabilen Glaukomen lag dieser Verlust bei -1,18 µm/Jahr.

Bei progressiven Glaukomen betrug er bereits -2,12 µm/Jahr.

Abb. (kein Bezug zur Studie) mit freundlicher Genehmigung von Heidelberg EngineeringWessel et al.,

Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 3613-3620Longitudinal analysis of progression in glaucoma using spectral-domain optical

coherence tomography,

Zeitstrahl der Glaukomerkrankung

Degeneration retinale Ganglienzellen/Nervenfaserschicht

Früh FortgeschrittenMittelBeginn Blindheit

• erste zelluläre Veränderungen• Einschränkungen in der Funktionalität

• Mitochondriale Dysfunktion• Oxidativer Stress• beschleunigte Apoptose

30 – 40 %Zellverlust

• weiterschreitender Funktionsverlust• weiterschreitender Zellverlust

> 40 %Zellverlust

Augenärztliche Diagnostik

• Blau-Gelb-/• Flimmer-/• Frequenz-

verdopplungs- Perimetrie

Weiß/Weiß-Perimetrie

HRTGDxOCT

• „Point of no return“• Ganglienzelltod, • Verlust von Axonen

Fazit für die Praxis

Glaukombehandlungsstrategien:

– Verbesserung des Kammerwasser-Abflusses

– Verminderung der zellulären Stressreaktion

– Modulation der Glia-Aktivierung und Neuroprotektion

– Verbesserung der Perfusion in Retina und Papille

Mardin C.Y., Schlötzer-Schrehardt U. Ophthalmologe 2015; 112:410-417

Strukturelle Veränderungen im Verlauf der Glaukomerkrankung,

Ihr Patient im interdisziplinären Fokus

Okuläre Perfusion & Mikrozirkulation

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Die drei Säulen der Glaukompathogenese...

... Augeninnendruck (IOD), Stützgewebe und Perfusion

Abb.: Krieglstein G. Wieviel Drucksenkung braucht das Glaukomauge? DOG-Kongress 2008, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.

Bedeutung der okulären Perfusion beim Glaukom

Die Mehrheit der Durchblutungsstudien mit Glaukompatienten zeigt eine reduzierte okuläre Perfusion für:1

– Sehnervenkopf– Aderhaut– Netzhaut– retrobulbär, peripher

Folgen der reduzierten okulären Perfusion:– Reduzierter Blutfluss 2,3

– Verlängerte Passagezeit 4,5

– Lokale Füllungsdefekte, verlangsamte Füllung, verstärkte Leckagen im Sehnervenkopf 6

1. Flammer J., Orgül S., Costa V. P., Orzalesi N., Krieglstein G. K., Serra L. M. Renard J.-P., Stéfansson E. Prog Ret Eye Res 2002; 21: 359-393. 2. Hitchings R.A., Spaeth G.L. BJO 1977; 61: 126-132. 3. Geijssen H.G., Greve E.L. Curr Opin Ophthalmol 1995; 6: 71-77. 4. Nasemann J.E. et al., Perfusion time of the central retinal artery in normal pressure glaucoma. Initial results, Ophthalmologe 1994; 91: 595-601. 5. Duijm H.F. et al., Central and peripheral arteriovenous passage times of the retina in glaucoma, Exp Eye Res 1999; 69: 145-153. 6. Arend O. et al., Pathogenetic aspects of the glaucomatous optic neuropathy: fluorescein angiographic findings in patients with primary open angle glaucoma, Brain Res Bull 2004; 62: 517-524.

Bedeutung der okulären Perfusion beim Glaukom

Reduzierte okuläre Perfusion:

korreliert mit dem Ausmaß des Schadens, aber eine Reduktion ist sowohl in frühen wie in späten Stadien nachweisbar 1-3

vermehrt bei Patienten mit Progression 3,4

vermehrt bei Patienten mit Normaldruckglaukom 4

1. Flammer J et al., The impact of ocular blood flow in glaucoma, Prog Ret Eye Res 2002; 21: 359-393. 2. Michelson G. et al., Visual field defect and perfusion of the juxtapapillary retina and the neuroretinal rim area in primary open-angle glaucoma, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1998a; 236: 80-85 3. Michelson G et al., Automatic full field analysis of perfusion images gained by scanning laser Doppler flowmetry, Br. J. Ophthalmol. 1998b; 82(11): 1294-1300. 4. Yamazaki Y., Drance S.M. AJO 1997; 124: 287-295. 5. Drance S.M. et al. AJO 2001; 131: 699-708.

Kapillaruntergänge korrelieren mit Glaukomschaden

Typischer bogenförmigerNervenfaserbündeldefekt

Kapillaruntergänge superior,im Bereich der exkavierten Kerbe

Abb. mit freundlicher Genehmigung von C. Erb. Alcon Perimetrie Kolleg 2.1, 2000.

BlutdruckIOD

Perfusions-druck

Okuläre Perfusion

Autoregulation

Hält Blutfluss im Bereich der Netzhaut und des Sehnervenkopfes konstant (trotz wechselnder Bedingungen: Blutdruck/Perfusionsdruck)

Blutdruck und Autoregulation

Der Blutfluss im Gehirn und im Auge wird durch die Autoregulation über einen großen systemischen Blutdruckbereich konstant gehalten.1

Abb.: Raber T. Perfusion – die zweite Dimension bei Glaukom. DOG-Kongress 2008, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.1. Paulsen et al., Cerebral autoregulation, Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1990 Summer;2(2):161-92

Gestörte Autoregulation beim Glaukom

Intakte (links) und gestörte (rechts) Autoregulation und die Konsequenz auf den relativen Blutfluss im Auge ...

Abb.: Raber T. Perfusion – die zweite Dimension bei Glaukom. DOG-Kongress 2008, SymposiumsbroschüreAlcon Pharma GmbH. Grafisch adaptiert nach Sonderdruck Glaukom-aktuell 4/99; vorgestellt von Böhm A. G., Hamburger Glaukom-Tag 1999

Wie funktioniert „Autoregulation“ in Netzhaut und Sehnervenkopf?

Makrostrombahn Mikrostrombahn

Quelle: https://goo.gl/maps/i849nhtYuj92

Kurze hintere Ziliararterien und Zinn-Haller-Gefäßkranz

Abb.: Glaukom-Animationsfilm Novartis Pharma GmbH

Zinn-Haller-Gefäßkranz im OCT-Schnittbild

Abb.: mit freundlicher Genehmigung von Heidelberg Engineering.

RNFL

GCL

INL

IPL

OPL

ONL

ELMEllipsoidIZRPEBMChoroid

Zinn-Haller Gefäßkranz

Elschnig‘schesGewebe

Sclera

BMO

Vorderfläche der Lamina Cribrosa

BMO: Bruch Membrane Opening, RNFL: Retinal Nerve Fibre Layer, GCL: Ganglion Cell Layer, IPL: Inner Plexiform Layer, INL: Inner Nuclear Layer, OPL: Outer Plexiform Layer, ONL: Outer Nuclear Layer, ELM: External Limiting Membrane, IZ: InterdigitationZone, RPE: Retinal Pigment Epithelium, BM: Bruch Membrane

Mikrostrombahn

Funktionseinheit aus Kapillaren, vor- und nachgeschalteten Gefäßen Terminale Strombahn (Durchmesser < 30-50 µm) Terminale Arteriolen, Kapillaren, Venolen, Sammelvenolen

Abb.: Eichhorn M. Anatomische Grundlagen des okulären vaskulären Systems. AAD-Kongress 2009, Symposiumsbroschüre Alcon Pharma GmbH.

Mikrozirkulation in Netzhaut und Sehnervenkopf

Perizyten Flache Bindegewebszellen

mit kontraktilen Elementen1,2

Schlanke Zellfortsätze(sog. Pseudopodien)umklammern ein Kapillargefäßz. T. komplett

Pseudopodien können kontrahieren und dadurch den Blutfluss reduzieren1,2

Metabolische Faktoren:3– Kontraktion: Endothelin-1, Sauerstoff(-partialdruck, pO2)– Relaxation: Stickoxid NO, Kohlendioxid(-partialdruck, pCO2)

Abb.: Glaukom-Animationsfilm Novartis Pharma GmbH.1. Schönfelder U et al., In situ observation of living pericytes in rat retinal capillaries, Microvascular Research 1998; 5-6: 22-29. 2. Chen Q, Anderson DR, Effect of CO2 on intracellular pH and contraction of retinal capillary pericytes, Invest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38: 643-651. 3. Funk RWH, Blood supply of the retina, OphthalmicRes 1997; 29: 320-325.

Mikrozirkulation

Metabolische Autoregulation

Bei einer Minderperfusion kommt es zu einer Abnahme des Sauerstoffs (O2) und zu einer Zunahme des Kohlendioxids (CO2)

Folge: - Gefäße dilatieren- Flusswiderstand nimmt ab

Abb.: Raber T. Perfusion – die zweite Dimension bei Glaukom. DOG-Kongress 2008, SymposiumsbroschüreAlcon Pharma GmbH.

Hagen-Poiseuille-Gesetz

Topische Carboanhydrasehemmer

Topische Carboanhydrasehemmer können sowohl die okulärePerfusion als auch die Regulation des okulären Blutflusses verbessern – jenseits ihres hypotensiven Effekts.1

Carboanhydrase (CA): eines der schnellsten bekannten Enzyme Ein CA-Molekül hydratisiert in einer Sekunde bis zu 1 Million (!)

Kohlendioxidmoleküle:2

CO2 + H2O → HCO3- + H+

CAST-Animationsfilm, Novartis Pharma GmbH.1. Weinreb RN, Harris A (Eds.) Ocular Blood Flow in Glaucoma: The 6th Consensus Report of the World Glaucoma Association. Amsterdam/The Hague, The Netherlands: Kugler Publications 2009, pp. 157-158.2. Berg JM et al. Biochemie. Springer Verlag 2015.

RetinaCA-II1CA-IV2

Kornea-Endothel1

CA-ICA-II

Linse1

CA-ICA-II

Choriocapillaris3

CA-IV

ZiliarkörperCA-II1CA-IV3

Abb.: Novartis Pharma GmbH1. Wistrand et al., Carbonic anhydrase isoenzymes CA I and CA II in the human eye, Invest Ophthalmol Vis Sci1986; 27: 419-428. 2. Wolfensberger et al., Membrane-bound carbonic anhydrase in human retinal pigment epithelium, Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 3401-3407. 3. Hageman et al., Localization of carbonic anhydrase IV in a specific capillary bed of the human eye, Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 2716-2720.

Carboanhydrase-Isoenzyme im menschlichen Auge

CAI können die okuläre Perfusion verbessern

Glaukom-Animationsfilm, Novartis Pharma GmbH.

CAI = Carbonahdrasehemmer/-inhibitoren

Studien zur Perfusionsverbesserungdurch Brinzolamid

1. Kaup M. et al., Br J Ophthalmol 2004; 88: 257-262. 2. Iester M. et al., Ophthalmologica 2004; 218: 390-396. 3. Galassi F., Brinzolamide effects on retrobulbar vessels hemodynamics, International Azopt Scientific Symposium, March 29-31, 2001, Barcelona, Spain; Abstract. 4. Emi K., Auswirkung von Brinzolamid auf den okulären Blutfluss bei Normaldruckglaukom, Atarashii Ganka (Journal of the Eye) 2004; 4: 535-538. 5. Siesky B. et al.,

Br J Ophthalmol 2008; 92: 500-504.

Effects of brinzolamide on ocular haemodynamics in healthy volunteers,Retinal peripapillary blood flow before and after topical brinzolamide,

A comparative study of the effects of brinzolamideand dorzolamide on retinal oxygen saturation and ocular microcirculation in patients with primary open-angle glaucoma,

Autor/-en Probanden/Wirkstoffe Ergebnisse

Kaup M. et al.1 Gesunde Probanden Signifikante VerkürzungBrinzolamid vs. Plazebo der arteriovenösen Passagezeit

durch Brinzolamid

Iester M.M. et al.2 POWG-Patienten Signifikante Verbesserung derBrinzolamid retinalen Durchblutung des SNK

Galassi F.3 POWG-Patienten Signifikante Verbesserung des Brinzolamid vs. Timolol Widerstandsindexes in den KHZ

durch Brinzolamid (nicht Timolol)

Emi K. et al.4 NDG-Patienten Signifikante Verbesserung der Brinzolamid Hämodynamik der ZNA

Siesky et al.5 POWG-Patienten Signifikant erhöhte O2-SättigungBrinzolamid vs. Dorzolamid in den retinalen Venen durch

Brinzolamid und Dorzolamid

Perfusionsverbesserung durch Carboanhydrasehemmer

Reviewarbeit von Harris et al. & World Glaucoma Association

CAI einzige Substanzklasse, für die in Studien eine Verbesserung der okulären Durchblutung, unabhängig von der Augeninnendrucksenkung, gezeigt werden konnte.1,2

Nach dem bisherigen Kenntnisstand und auf Basis einer ausführlichen Literaturrecherche kommt die Arbeitsgruppe von Harris zum Schluss:3

„Topische CAI erhöhen die okuläre Blutfluss-Geschwindigkeito in der Retina,o in der zentralen Netzhautarterie undo in den kurzen hinteren Ziliararterien,aber nicht in der Arteria Ophthalmica.“

1. Harris A. Ocular blood flow in glaucoma – myths and reality. Kugler Publications, Amsterdam, The Netherlands, 2009, p 56. 2. Weinreb RN, Harris A (Eds). Ocular blood flow in glaucoma. The 6th consensus report of the world glaucoma association. Kugler Publications, Amsterdam, The Netherlands, 2009; pp 157-158. 3. Siesky B., Harris A., Brizendine E., Marques C., Loh J., Mackey J., Overton J., Netland P. Literature review and meta-analysis of topical carbonic anhydrase inhibitors and ocular blood flow. Surv. Ophthalmol. 2009; 54: 33-46.