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Universitätsklinikum Carl Gustav CarusDIE DRESDNER.
Martin AringerMedizinische Klinik und Poliklinik III
Grundlagen und Mö glichkeiten biologischer Therapien bei Autoimmunerkrankungen
• TuberkuloseKeane et al NEJM 2001;345:1098ff
• HistoplasmoseLee et al, Arthritis Rheum 2002;46:2565ff
• ListerioseSlifman et al, Arthritis Rheum 2003;48:319ff
TNF und Infektionen
3,5 4,25,5
7,7
11,3
21,4 22,424,8
0
5
10
15
20
25
30
baseline 12 months 24 months 36 months
scor
e
Vera Lera
p<0.05p<0.05p<0.05p<0.05
Basistherapie innerhalb 3 Mo
Nell et al, Rheumatology 2004;43:906ff
Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58
Frühe RA (<2a) BEST study• DAS>2,4 nächste Stufe• DAS<2,4 >6 Monate: ein DMARD• 4 Arme
– Switch– Step up– Step down– antiTNF
Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58
MTX
SSZ
Leflu
IFXMTX
MTX
MTXSSZ
SSZHCQ
IFXMTX
MTXSSZ
MTXSSZ
MTXCyA
IFXMTXPred
MTXSSZ
HCQPred
Pred
IFXMTX
MTX
SSZ
Leflu
CyAPredMTX
n=126 n=121 n=133 n=128
33% 30% 58% 72%
Buch et al, Rheumatology 2004;43:243f
17 Patienten (2a ATTRACT): 100% Flare nach Absetzen
Anti-TNF auf Dauer
Goekoop-Ruiterman et al, ARD 2005;64 (S1):58
MTX
SSZ
Leflu
IFXMTX
MTX
MTXSSZ
SSZHCQ
IFXMTX
MTXSSZ
MTXSSZ
MTXCyA
IFXMTXPred
MTXSSZ
HCQPred
Pred
IFXMTX
MTX
SSZ
Leflu
CyAPredMTX
n=126 n=121 n=133 n=128
33% 30% 58% 72%
MTX53%
DINORA
Patienten:Sehr frühe (<14 Wochen) ArthritisPersistenz (2-12 Wochen)Handbeteiligung / Polyarthritis
Endpunkt Remission ohne Therapie
DINORA
wk 0 wk 14 wk 54 wk 106
Placebo
PlaceboMTX-mono
MTX+INF
MTX-mono
Blinded observation off therapy
Placebo
PlaceboMTX+INF
TNF and SLE activity
HC SLE0
50
100
150
200
250p<0.0001
seru
m T
NF
0 5 10 15 200
50
100
150
200
250r=0.52, p<0.002
SIS
seru
m T
NF
Aringer et al, Rheumatology 2001; 40: 876ff
TNF-Blockade SLE• SLE, mäßige Krankheitsaktivität• Stabile Therapie: Azathioprin (oder MTX)• 4x300 mg Infliximab (anti-TNF-MoAb)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
? ?
• Primärer Endpunkt: SLE-Schübe • Sekundär: Proteinurie, Gelenke• Positives Votum der Ethik-Kommission
Anti-dsDNA und Infliximab
Aringer et al, Arthritis Rheum 2007; 56: 274ff
0 12 24 360
250
500
750
*
weeks after 1st infusion
anti-
dsD
NA
Crit
h %
Bas
elin
e
0 4 8 12 16 200
5
10
15
swollentender
weeks after 1st infusion
Join
t cou
nt (
32)
Lupus-Arthritis und Infliximab
0 10 20 30 40 500
2
4
6
weeks after 1st infusion
prot
einu
ria (
g/24
h)Lupus-Nephritis und Infliximab
TNF-Blockade Wegener• Etanercept nicht wirksam• Infliximab aber vermutlich schon
WGET Research Group, N Engl J Med 2005; 352: 330ffBartolucci et al, Rheumatology (Oxford) 2002, 41: 1126ff
Lamprecht et al, Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 1303ffBooth et al, J Am Soc Nephrol 2004; 15: 717ff
IL-1-Blockade bei SLE
• Anakinra sicher, aber nur vorübergehend wirksam bei 2/3 und 4/4 Patienten mit Lupus-Arthritis
Kiberd et al, Moosig et al, Lupus 2004; 13: 605ffOstendorf et al, Ann Rheum Dis 2005;64: 630ff
IL-6-Effekte
• Akute Phase, CRP direkt• Anämie chronischer Erkrankungen• Erhöhung von Granulozyten• Absenkung von Cholesterin
• Osteoblastenhemmung, Osteoklasten
IL-6-Blockade bei SLE
• Erste Ergebnisse bei mildem SLE erfolgversprechend – Leukopenie und Komplementverbrauch
Tackey et al, Lupus 2004; 13: 339ffIllei et al, ACR 2006 late breaking abstract L20
Rituximab bei SLE• 18 Patienten
–6 Patienten 1x100 mg/m²–6 Patienten 1x375 mg/m²–6 Patienten 4x375 mg/m² alle 7 Tage
• Basisimmunsuppression
Looney et al, Arthritis Rheum 2004; 50:2580ff
0
2
4
6
8
10
0 8 16 24 32 40 48
Weeks
% P
atie
nten
n
1. Zyklus 2. Zyklus 3. Zyklus 4. Zyklus
*
Rituximab IgG erniedrigtVan Vollenhoven et al, ARD 2007;66(S2):180
Aber Impfungen unter Therapie ineffizient
Rituximab (+IVCP) bei SLE• 21 Patienten
– 6: 2 x (500mg Rituximab + 750mg IVCP)– 13: 2 x (1g Rituximab + 750mg IVCP)– 2: 2 x 1g Rituximab Monotherapie
• Nur HCQ + Prednisolon• Depletion 3-8 Monate,1 >23 Monate• 9 stabil, 7 erneut behandelt
Leandro et al, Arthritis Rheum 2004; 50:S447Leandro et al, Arthritis Rheum 2002; 46:2673ff
Rituximab ± IVCP in SLE
• 4 x 375 mg/m²wöchentlich
• 40 mg Prednison -12 h und -1h
• 2 x1g + 2x750mg CP 2wöchentlich
• 60 mg Prednisolon für 5 Tage (von -1)
Vortherapie Paracetamol + Antihistaminikum
Alternativen B-Zell-Therapie• Epratuzumab
– Humanisierter anti-CD22– 14 Patienten
– 73% verbessern Score um 50%
• Belimumab– Moderater Effekt wahrscheinlich
Dörner et al, Arthritis Res Ther 2006;8:R74ffStohl et al; Merrill et al Arthritis Rheum 2007;56:S210
B7 B7RP
1
CD40
MHC DCCD40
CD22
CD20
TACI BCMA BAFFR
B7 B7RP
1
BC
R
LJP394
BB--cellcell
Anolik & Aringer; Best Pract Clin Rheumatol 2005; 19:859ff
CD40L
CD28/CTLA4 ICOS
CD28/CTLA4 ICOS
CD40L
TT--cellcell TCRTCR
Zusammenfassung• Biological Response Modifiers heute
Routine in der Rheumatologie• TNF-Blocker Routine bei RA, PsA, AS,
experimentell bei SLE, Wegener,…• IL-1-Blockade bei Fiebersyndromen• IL-6(R)-Blockade bei RA ab 2009• B-Zell-Depletion RA, off label bei SLE
und Vaskulitiden• Kostimulationsblockade bei RA