Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 1

Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS)

Referentin: Dr. med. Helen Joller-Jemelka

FAMH Immunolgie Zürich

6. IMMUNDIAGNOSTISCHES MEETINGModerne Diagnostik und Therapie

immunologisch bedingter ErkrankungenDresden, 7.–9. Oktober 2008

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 2

Multidirektionales Netzwerk

Zellen des Immun-, Endokrin- und Nervensystems sind fähig Rezeptorenfür Zytokine, Hormone, Neuropeptide und Neurotransmitterzu exprimieren

1. Alle Verbindungenbeeinflussen Homeostase

2. Produkte co-existieren inallen drei Systemen

3. Hormone und Neurotransmitterbeeinflussen Immunsystem

EndokrinesSystem

Immun-system

Nerven- system

Med

iato

ren

Neur

otra

nsm

itter

Hormone

Mediatoren

Hormone

Neurohormone

ExterneInputs

1 / 2 / 3

2

1 / 2 / 3

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 3

Wechselwirkungenzwischen Nerven-,endokrinem undImmunsystem

L. Hodel / P.J. Grob, 1993

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 4

Genmutationen bei PGAS

Gen Erkrankung Mechanismus

AIRE PGAS Typ I Erniedrigte „self“Ag Expression

Defektive negative Selektion „self“ T- Lymphozyten

CTLA4 M. Basedow Ausbleiben der T-Zell Anergie

Diabetes mellitus Typ 1

FOXP4 IPEX Erniedrigte Funktionsfähigkeit

Regulat. T-Zellen CD4 CD25

MIC-A Diabetes mellitus Typ 1 Verlust der Interaktion mit NKG2D

Gluten sens. Enteropathie Maturation von T-Zellen gestört

M. Addison

(Janeway 7. Ed. 2008)

Abkürzungen:

AIRE: A utoimmune Regulator

CTLA4: T-Zellrezeptor für B7 (co-stimulatory mol.)

MIC : MHC classI-like molekules (expressed in GIT),

IPEX : Immune Dysregulation, Polyendokrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrom

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 5

Virusinduzierte Veränderungen im Endokrinsystem

(K.Tomoshiga 2007)

Direkter Effekt

• Veränderung der Funktion• Zellzerstörung durch virale Replikation/Proliferation• Organzerstörung• Zerstörung nicht virusinfizierten Organen (Mimikry)

Indirekter Effekt

• Stimulation des Immunsystems• Immunvermittelter Effekt• Entzündungsreaktion und deren Folgen

Organ - Infektion

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Beispiele der durch Viren induzierte autoimmuneEndokrinopathie

Virus Organ Erkrankung

HCV Schilddrüse Chronische Thyreoiditis

Rubella Virus Pankreas Inselzellen Multiorgan PGAS

Hypophyse

Schilddrüse

Nebenniere

Mumps, Coxsackie B, EBV Pankreas Inselzellen Diabetes mellitus Typ 1

Influenza, Enteroviren, Coxsackie B Schilddrüse Subakute Thyreoiditis

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 7

Endokrine Autoimmungerkrankungen undrelevantes AntigenOrgan Krankheit Autoantigen

Schilddrüse Thyreoiditis TPO

M. Basedow TSH Rezeptor

Nebenniere M. Addison 21-Hydroxylase

Parathyreoidea Hypoparathyreoidismus Kalcium-sensing Rezeptor

NACHT (leucin rich repeat-Protein 5)

Pankreas Diabetes mellitus Typ 1 Pankreas Inselzellen

GAD

IA2

Insulin

Magen Atrophische Gastritis H+ / K+ pump ATPase

Perniziöse Anaemie Intrinsic Faktor

Dünndarm Zöliakie Gluten

Endomysium

Transglutaminase

Hypophyse Hypophysitis 49kD zytoplasmatisches Protein

PGSFaktor 1, 2

Haut Vitiligo SOX9, SOX10

Alopecia Tyrosin hydroxylase

(C. Betterle 2004)

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 8

Polyglanduläre Autoimmunsyndrome (PGAS)

• PAGS Typ I

• PAGS Typ II(Schmid’s – Syndrom)

• PAGS Typ III

• IPEX(Immunodysregulation, polyendokrinopathie,enteropathie, X-linked Syndrom)

(modifiziert nach C. Betterle 2004)

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 9

PGAS Typ I

Prävalenz: seltenBeginn: im KindesalterGene / Vererbung: autosomal rezessiv

AIRE – Gen

Phänotyp: Nebennierenrindeninsiffizienz (100%)Hypoparathyreoidismus (18%)Mukokutane Candidiasis (15%)

Assoziierte Gluten sensitive Enteropathie (5%)Erkrankungen: M. Basedow / Hypothyreose (55%)

Hypogonadismus (7%)Periniziöse Anaemie (3%)Autoimmune Hepatitis (9%)Vitiligo (5%)

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 10

PGAS Typ II (Schmid’s – Syndrom)

Prävalenz: häufigBeginn: Kindheit bis mittleres AlterGene / Vererbung: polygen

Phänotyp: Nebennierenrindeninsuffizienz (100%)Hypothyreose (88%)Diabetes mellitus Typ 1 (23%)

Assoziierte Hypophysitis (<1%)Erkrankungen: Alopezie (4%)

Myasthenia gravis (<1%)Autoimmune Hepatitis (4%)

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 11

PAGS Typ III / IPEX

PGAS III IPEX(immunodysregulation,polyendokrinopathie, enteropathie, X-linked Syndrom)

Autoimmunthyreopathie FOXP3 GenmutationDiabetes mellitus Typ 1 frühkindlicher DiabetesPerniziöse Anaemie EnteropathieVitiligo frühe Mortalität

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 12

Fallbeispiel: PGAS Typ I

Patient: W / 69-jährigSymptome: Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Anorexie, Nausea,

Gewichtsverlust, Raynaud PhänomenKlinik: schlank, BD 105/74, Puls 86/min., kardiopulmonal unauffällig,

Sonographie, Abdomen ohne Befund, Hautbräune ohne Sonnenexposition seit 1 Jahr

Labor: Hyponatriämie, Hyperkaliämie, erhöhte Urea, Kreatinin, Kalzium, Glukose, Hämatologie und Leberparameter unauffällig, anti-U1- RNP positiv

Diff. Diagnose: MCTD (Prädisposition für eine Autoimmunerkrankung)Antiphospholipid-Syndrom Tumoren in der Hypothalamus-Hypophysen Achse

Weitere Labor-untersuchungen: TSH erhöht, T4 normal, positive anti-TPO AntikörperNeue Diagnose: subklinische Hypothyreose auf Grund einer

autoimmmuner ThyreoiditisWeitere Labor-untersuchungen: ACTH Synacthen Test: Cortisol tief, ACTH hoch,

Plasmareninaktivität erhöht, Aldosteron tief, Anti –Nebennierenrinde Antikörper und 21-HydroxylaseAntikörper positiv

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 13

Fallbeispiel: PGAS Typ II (Schmid’s Syndrom)

Patient: W / 56-jährig

Symptome: Totale Alopezie, 4 Jahre später Gangstörung, Schmerzen, lumbale Steifigkeit, langsam progrediente Beinschwäche

Klinik: Neurologische Abklärung: langsamer, unsicherer Gang, steife Rumpfmuskulatur, lebhafte Sehnenreflexe, keine sensorischeAuffälligkeiten, allgemeiner Status und Routine Laborinkl. Liquor unauffällig. Rehabilitation verordnet.

1 Jahr später: Diagnose eines Diabetes mellitus, Behandlung mit Diät undoralen Antidiabetika

Labor: Pankreas Inselzellen positiv, anti-GAD > 50 000 U/ml,freies T4 tief, TSH erhöht, kein Anhaltspunkt für M. Addison, perniziöse Anaemie.

Familien- Tochter – idiopathisches M. Addisonanamnese: Sohn – Alopecia areataSchlussdiagn.: PGAS II (Schmid’s Syndrom) / Stiff – man SyndromBehandlung: Insulin, Cyclosporin und Prednison, nach 6 Wochen normaler

Haarwuchs, normale Lebensqualität

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 14

Methodenauswahl

Methode Vorteile Nachteile

IIF billig verlangt grosse Erfahrung

beliebige Auswahl an Trägergewebe arbeitsaufwändig

Konjugat Vielfalt (IG, C) nicht automatisierbar

tiefere Sensitivität

semiquantitativ (Titer)

ELISA, RIA Spezifität teuer, da mehrere Einzelteste

automatisierbar durchgeführt werden müssen

quantifizierbar teils nur in RIA Format

standardisierbar (WHO)

Dot Blot gezielte Ag Kombinationen teuer

automatisierbar

semiquantifizierbar

Multiplex Assay flexible Ag Kombination noch zu teuer

(Assay der Zukunft!) automatisierbar

quantifizierbar

(Joller-Jemelka, 2008)

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 15

Empfehlung

Diabetes mellitus Typ 1 kommt in PGAS Typ II, III und IPEX vor.

Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 solltenregelmässig (alle 2 Jahre) getestet werden :

1. Schilddrüse - TSH, anti-TPO2. Gluten sensitive Enteropathie - Gliadin, Endomysium,

tTransglutaminase3. Nebenniere - Nebennierenrinden Antikörper, 21- Hydroxylase4. In Abhängigkeit von Symptomatik, Klinik, Labor - auch andere

assoziierte Endokrinopathien immunserologisch abklären5. Stiff-man und CAPA

(cerebellar ataxia associated with polyendocr. Autoimmunity)

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 16

Abklärungsschematik

KLINIK Anamnese (inkl. Familie!), Symptomatik Dauer, Organmanifestationen

HINWEISE Schöpfen aus laborchemischen-, bakteriolo-gischen-, virologischen- und Grunduntersuchungen

LABOR Diagnostisch relevante und differentialdiagnostischeAutoantikörper bestimmen

DIAGNOSE vs. KEINEa) Man therapiert keinen Laborbefundb) Ein negativer Befund schliesst die Erkrankung nicht aus

VERLAUF a) etablierte Markerb) den geeignetsten Parameter suchen

Autor: Dr. med. Helen Joller-Jemelka, Dresden 2008 Folie 17

Besten Dank für Ihre Aufmerksamkeit!