GU ASCO 2019

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GU ASCO 2019, 14.-16. Februar in San Francisco

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NICHT-MUSKELINVASIVES HARNBLASENKARZINOM

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Hintergrund® Standardtherapie beim BCG-refraktären HR-NMIBC ist Zystektomie® Medikamentöse Therapien für Organerhalt benötigt

Material und Methoden® Einarmig-offen, BCG-refraktäres CIS, n=102® Pembrolizumab 200 mg dreiwöchentlich für 24 Monate bis zum

Rezidiv, Progression oder nicht akzeptabler Toxizität® Primärer Endpunkt: CR-Rate; Sek. Endpunkt: Ansprechdauer,

Nebenwirkungen

Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) withhigh-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350

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Behandlungsabbruch

Kohorte A (mit CIS)N = 102

BehandeltN = 102

BeendetN = 1

OngoingN = 23

Abgebrochen, n = 78• PD,a n = 43• Recurrent disease/stage progression, n = 22• AIIe unerwünschten Ereignisse (UE), n = 9

• UE mit Wirkstoffbezug, n = 8• CR, n = 1• Entscheidung des Arztes, n = 1• Protokollverletzung, n = 1• Patientwunsch , n = 1

• medianes Follow-up in Kohorte A: 15,8 Monate (Range 4,6-28,2 Monate)

• andauernde Behandlung in 23 (22,5%) Patienten

Abb.: Patientenverteilung: Kohorte A; CIS +/- papilläre Erkrankungadapatiert nach Balar et al. 350, GCS 2019

a) ein Patient in Kohorte A hatte zur Baseline ein CIS, zum Zeitpunkt 3 Monate einen CIS +/- papillären Tumor

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Ergebnisse® Medianes FU 15,8 Monate (4,6 – 28,2)® Nach 3 Monaten 40,2% CRR® 12,7 Monate medianes Andauern der Response® Nach CR 36,6% (n=15) im Verlauf rezidiviert® Behandlungsassoziierte AE: 65% (n=66), häufigste: Juckreiz (10,8%),

Fatigue (9,8%), Diarrhoe (10,8%), SD-Unterfunktion (6,9%) und Ausschlag (jeweils 5,9%)

® G3/4 AE: 12,7% (n=13)

Schlussfolgerung® Vielversprechende Wirksamkeit® Sicherheitsdaten entsprechen bisherigen Erfahrungen mit

Pembrolizumab

Phase II trial of Pembrolizumab (pembro) for patients (pts) withhigh-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG). Balar et al. Abstr. 350

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METASTASIERTES UROTHELKARZINOM

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Hintergrund

® Cisplatin- und CPI-refraktäre Patienten haben eine schlechte

Prognose und eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten.

® Sacituzumab govitecan (SG) ist ein neuartiges Antikörper-Wirkstoff-

Konjugat aus einem monoklonalen Antikörper gegen Trop-2, einem

in UC überexprimierten Epithelzelloberflächenantigen, konjugiert

mit dem aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN38).

Material und Methoden

® Phase I/II Basket-Studie

® n=45 Pat; n=33 Pat mit viszeralen Metastasen,

® Endpunkte: Sicherheit, ORR, CR, PR, SD ≥ 6M, DOR, PFS, OS

Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previouslytreated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354

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Patienten – Demographie u. Charakteristika Charakteristika n=45Alter (Jahre) Median (Range)Männlich, n (%)Rasse, n (%)

Weiß

67 (49, 90)41 (91)

39 (87)

ECOG PS, n (%)01

14 (31)31 (69)

Viszerale Metastasen n (%)LungeLeberAndere

33 (73)27 (60)15 (33)5 (11)

Nicht viszerale Metastasen n (%) 12 (27)

Median vorherige Therapien, Range 2 (1-6)

Vorherige Therapielinien, n (%)</=2 vorherige Therapielinien>/=3 vorherige Therapielinien

28 (62)17 (38)

Belmunt Risikogruppen*NiedrigMittelHoch

25 (56)16 (36)4 (9)

Charakteristika (CPI-behandelte Patienten) n=17Median vorherige Therapien, RangeVorherige Therapielinien, n (%)</=2 Vorherige Therapielinien>/=3 Vorherige Therapielinien

3 (1-6)

5 (29)12 (71)

*) Risikofaktoren: ECOG PS>0, Vorhandensein Lebermetastasen, Hämoglobin <10g/dL; ECOC PS Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

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Ansprechen

Objektive Ansprechrate, %(n/N)

[98% CI]

Kohorte gesamt 31,1 (14/45) [18,2; 46,6]

Vorhergehende Therapielinien

≤ 2 Therapielinien 39,3 (11/28) [21,5; 59,4]

≥ 3 Therapielinien 17,6 (3/17) [3,8; 43.4]

Vorhergehende CPI 23,5 (4/17) [6,8; 49,9]

Vorhergehendes Platin und CPI 26,7 (4/15) [7,8; 55,1]

Viszerale Beteiligung

Ja 27,3 (9/33) [13,3; 45,5]

Leber 33,3 (5/15) [11,8; 61,6]

Nein 41,7 (5/12) [15,2; 72,3]

Tab.: Objektive Ansprechrateadaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019

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Ereignisse Alle Grade [%] Grad 3 [%] Grad 4 [%]

Diarrhoe 69 9 0

Übelkeit 67 2 0

Fatigue 58 9 0

Neutropenie 51 22 16

Obstipation 44 0 0

Alopezie 40 0 0

Verminderter Appetit 38 0 0

Anämie 33 13 0

Husten 31 0 0

Erbrechen 31 2 0

Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previouslytreated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354

Tab.: Unerwünschte Ereignisse (worst grade CTCAE) ≥ 20% or 5% Grad ≥ 3 (unabhängig von der Kausalität; N=45)

adaptiert nach Tagawa et al. 354, GCS 2019

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Schlussfolgerungen

® SG demonstrierte eine signifikante klinische Aktivität bei Cisplatin-und Immuntherapie-refraktären Patienten, auch mit viszeraler Erkrankung. Eine einstufige, offene Phase-II-Studie ist aktiv zur Evaluierung der Antitumoraktivität und der Sicherheit von SG bei fortgeschrittenem UC (TROPHY-U-01).

Sacituzumab govitecan (IMMU-132) in patients with previouslytreated metastatic urothelial cancer (mUC): Results from a phase I/II study. Tagawa et al. Abstr. 354

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Hintergrund

® Adaptive und sequenzielle Behandlungsstrategien der Immuntherapie sind ein interessantes Konzept.

Material und Methoden

® Prospektive, offene Studie

® n=22, n=9 (40%) viszerale M+

® Nivo nach Cisplatinversagen, bei weiterem Progress zusätzlich Ipi

® prim. Endpunkt: ORR

® sek. Endpunkte: OS, Zusammenhang kl. Endpunkt mit TU-Genom

® NGS zur Bestimmung von DNA Damage Response und Tumor mutational burden

Durable clinical benefit from combination ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in anti-PD-1 therapy resistant, platinum resistant metastatic urothelial carcinoma (mUC). Keegan et al. Abstr. 481

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Ergebnisse® ORR 23% (CR 0/22, PR 5/22 (23%)) ® SD 5/22 (23%)® PD 12/22 (55%)® DOR > 12 M® irAEs ≥ Grad 3 9/22 (41%)® Keine Korrelation zwischen klin. Ergebnis und TMB / DDR

SchlussfolgerungenDurch Zugabe von IPI erreicht man ein Ansprechen bei NIVO-Resistenz. Es findet sich jedoch eine signifikante immunologische Toxizität.

Durable clinical benefit from combination ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in anti-PD-1 therapy resistant, platinum resistant metastatic urothelial carcinoma (mUC). Keegan et al. Abstr. 481

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Hintergrund® Neue Phänomene unter Immuncheckpointblockade

¡ irAEs¡ “Hyperprogression”

® Mit dem Phänomen der Hyperprogression befassen sich 2 Studien:

® Hyperprogressive disease (HPD) in genitourinary (GU) cancer patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Hwang et al. 369

® Hyperprogressive disease in patients with metastatic genitourinary tumors treated with immune checkpoint inhibitors. Suarez et al. 448

„Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade

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Definition „Hyperprogression“ (HPD = hyperprogressive disease)

® Hwang et al. 369: Tumorgröße +50% in der Bildgebung innerhalb von 2 Monaten und Verdoppelung der TU-Wachstumsrate und / oder „extensive“ neue Läsionen

® Suarez et al. 448: radiologische VHIO Kriterien (publ. ASCO2018 / ESMO 2018):PD bei ersten Restaging mit ≥40% Zunahme der Summe der Zielläsionen oder ≥ 20% mit Auftreten mehrerer neuer Läsionen, mit minimalem absoluten Anstieg messbarer Läsionen von 10 mm (Matos I. et al. ASCO 2018).

„Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade

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Ergebnisse

® Hwang et al. 369:

¡ 203 Pat (102 RCC / 101 UCC)

¡ HPD 13/ 203 (6,4%), UCC 12 (11%), RCC 1 (0,9%)¡ Risikofaktoren: weiblich, Lebermetastasen, Hypoalbuminämie,

PD-1-Inhibitor, UCC

® Suarez et al. 448:

¡ 88 Pat (29 RCC (33%) / 59 (67% UCC)

¡ HPD: 9/88 Pat (10%), RCC 2 (7%); UCC 7 (12%)¡ Anämie zu Therapiebeginn ist mit dem Risiko einer HPD korreliert

„Hyperprogression“ unter der Immuncheckpointblockade

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MUSKELINVASIVES UROTHELKARZINOM

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Hintergrund® Leitlinien empfehlen Zystektomie für muskelinvasives BCA® Trimodale Therapie (TUR, Radiotherapie, Chemotherapie)

zunehmend eingesetzt

Material und Methoden® Retrospektive SEER-Analyse, cT2-4a, 2002-2011, n=2963® Endpunkte: CSS=krebsspezifisches Überleben,

OS=Gesamtüberleben, Kosten nach 6 Monaten® Cox-proportional hazards regression, Propensity score matching

wurde verwendet, um Unterschiede in den Patientenkohorten zu berücksichtigen

Comparing radical cystectomy with trimodal therapy for patients diagnosed with bladder cancer: Critical assessment of statistical methodology and interpretation of observational data. Ray-Zack et al. Abstr. 373

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Ergebnisse® n=2963, davon 728 (24,6%) mit trimodaler Therapie, 2235 (75,4%)

mit radikaler Zystektomie® Verringertes CSS (Cox regression: HR 1.51, 95% CI 1.40-1.63;

PSM: HR 1.55, 95% CI 1.32-1.83) und OS (Cox regression: HR 1.54, 95% CI 1.39-1.71; PSM: HR 1.49, 95% CI 1.31-1.69) mit trimodaler Therapie

® Höhere Kosten mit trimodaler Therapie

Schlussfolgerungen® Studie suggeriert Überlegenheit der radikalen Zystektomie über

trimodale Therapie

Comparing radical cystectomy with trimodal therapy for patients diagnosed with bladder cancer: Critical assessment of statistical methodology and interpretation of observational data. Ray-Zack et al. Abstr. 373

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NEOADJUVANTE THERAPIE

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Hintergrund® Auf dem ASCO 2018 wurden Daten zum Ansprechen einer

Therapie mit Pembrolizumab vor Zystektomie präsentiert.® Diese weitere Interimsanalyse berichtet über das Langzeit-RFS und

die Rolle des mpMRT in der Vorhersage eines Downstagings (<T2).

Material und Methoden® N=70, (T2 – T3b, N0M0) => 3 Zyklen Pembro 200mg® Staging vor Zystektomie mit mpMRT® Vergleich RFS nach 1 Jahr – Vergleichsgruppe URI und RISC® Abgleich ADC-Veränderungen nach Pembro mit pathologischer

Response, qPCR, und genomischen Daten des Zystektomie-Präparates

First survival outcomes and additional secondary analyses from PURE-01: Pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy (RC) in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIBC). Necchi et al. Abstr. 391

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Ergebnisse

® mittleres ADC Ansprechen (<pT2) 0,98 mm2/s; NR: 0,84 mm2/s p=0,098

® Pat. mit Alterationen an Zellzyklusgenen waren alle NR mit niedrigem ADC

SchlussfolgerungenDie Daten unterstützen die Rolle von Pembrolizumab als Therapie vor Zystektomie bei MIBC. mpMRI- und Genomdaten können dabei helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die möglicherweise keine RC benötigen.

PURE-01 URI RISC

1y-ORFS 95,2 79 76,5

1y-RFS pT3-4N0 oder jedes pTN+ 88,9 71,2 57,1

First survival outcomes and additional secondary analyses from

PURE-01: Pembrolizumab (pembro) before radical cystectomy

(RC) in muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (MIBC).

Necchi et al. Abstr. 391