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324 | Pharm. Unserer Zeit | 4/2007 (36) www.pharmuz.de © 2007 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Drug Testing in vitro

Breakthroughs and Trends in CellCulture TechnologyIn-Vitro-Methoden zur Evaluierungvon Wirkstoffkandidaten sind heutewichtiger denn je. Dabei steigen dieAnsprüche an die Testsystem stetig.Denn längst ist es nicht mehr damitgetan,Affinitäten zu ausgewählten Tar-gets zu bestimmen oder zu differen-zieren, ob es sich bei einem Wirkstoff-kandidaten um einen Antagonisten,einem Agonisten oder um einen par-

tiellen Agonisten handelt. Gute In-Vitro-Testsysteme sollten möglichst„systemische Antworten“ geben, dieeine Intervention an einem humanenTarget provoziert.

Ferner werden heute Testsystemebenötigt, die Genotypen berücksichti-gen, mit denen der Wirkstoffkandidatkonfrontiert wird.Idealerweise sollten„off Target-Toxizitäten“ angedeutetwerden, und schließlich sollten die Systeme so beschaffen sein, dass inkurzer Zeit sehr viele Wirkstoffkandi-daten getestet werden können.

Dies sind hohe Ansprüche, dielängst noch nicht alle durch verfügba-re Systeme bedient werden können.Aber in den letzten Jahren ist auf demGebiet der In-Vitro-Testung viel pas-siert. Diese Fortschritte fasst der vor-liegende Band zusammen.

Das Buch ist in vier Teile geglie-dert:Teil I beschäftigt sich mit „Emer-ging In Vitro Culture Technologies“. Ineinzelnen Kapiteln werden intelligen-te Biomatrices und Gewebekonstruk-te vorgestellt, die im Drug Discoveryund in der Toxizitäts-Testung einge-setzt werden können. Es werden Pro-

duktionssysteme beschrieben, mit de-ren Hilfe dreidimensionale Gewebe-modelle erzeugt werde können. Eswerden bioelektronische und biosen-sorische Mikrostrukturen vorgestellt,die die Voraussetzung für ein High-Content Screening in Zellkultursyste-men sind, und es werden neue In-vitro-Ansätze aufgezeigt, mit derenHilfe Toxizitätsabschätzungen and einBiomonitoring von Giftstoffen in derLuft möglich sind.

Der zweite Teil ist überschriebenmit „Primary Tissues and Cell Lines inDrug Screening/Testing“. Vier Artikelbefassen sich mit Zellbasiertem Wirk-stoff-Screening, mit der In-Vitro-Eva-luierung von Vakzinen mit Hilfe vonZelllinien, mit „Designer-Zelllinien“und mit dem Einsatz humaner em-bryonaler Stammzellen beim Wirk-stoff-Screening.

Im dritten Teil werden wissen-schaftliche, ethische, legale und regu-latorische Aspekte des Einsatzes vonmenschlichem Gewebe in der Wirk-stoffforschung betrachtet. Und dervierte Teil liefert eine Zusammenfas-sung des Status quo und wagt einenBlick in die Zukunft.

Ohne Zweifel muss man das Buchals eine gelungene Zusammenstellungeines sehr wichtigen Gebietes in der modernen Wirkstoffforschung be-werten. Dabei geht der Einsatz derZellkultur- und Gewebetechnologiendeutlich über die eigentliche Wirk-stoffentwicklung hinaus.Durch strengeRegelungen im Rahmen der Kosmeti-kaherstellung und durch die Auflageninnerhalb des REACH-Programmeswerden Zellkultursysteme für einigeBranchen zum überlebensnotwendi-gen Instrumentarium. Es steht daheraußer Zweifel, dass das Buch seine Leserschaft finden wird.

Theo Dingermann, Frankfurt

Brigitte Friese, Barbara Jentges,Usfeya A. Muazzam| Editio Cantor2007 | ISBN 3-8719-3324-4 |380,– Euro

Uwe Marx, VolkerSandig, (Hrsg.) |Wiley-VCH Wein-heim, 2007 | ISBN3-527-31488-1 |120,– Euro

Guide to DrugRegulatory Affairs Die regulatorischen Rahmenbedin-gungen für die Zulassung von Arznei-mitteln wurden seit 1965 zunehmedharmonisiert – ein Prozess, der in denletzten 10 Jahren intensiviert undabgeschlossen werden konnte. Dabeiwurden Verfahren der gegenseitigenAnerkennung, multinationaler undzentraler Zulassung etabliert.Damit istprinzipiell eine Erleichterung für dieAntragsteller verbunden.Das dabei zu-grunde liegende Regelwerk ist jedochkomplex und es ist selbst für Expertennicht einfach, den Überblick zu behal-ten – insbesondere bezüglich derQuerbeziehungen zwischen einzel-nen Regularien. Folgerichtig wurde inDeutschland ein eigenständiger be-rufsbegleitender Studiengang „DrugRegulatory Affairs“ an der UniversitätBonn etabliert und es erschienen inden letzten Jahren verschiedenedeutschsprachige Bücher, die Teilas-pekte der Thematik abdecken. Aktuellliegt nun auch das erste die Thematikvollständig abdeckende europäischeNachschlagewerk und „Lehrbuch“vor.Die Herausgeber und Autoren sindmit dem Anspruch angetreten, diekomplexe Thematik umfassend unddennoch so detailliert aufzubereiten,dass nicht nur ein Überblick über dieeinzelnen Themenbereiche, sondernauch ein Leitfaden für die Antragstel-ler gegeben wird. Um es vorweg zunehmen: Das ist den Herausgebernund Autoren weitgehend gelungen.

Das Buch ist in insgesamt 5 Teilegegliedert. Davon sind zwei wesent-lich,Teil A behandelt die gesetzlichenRahmenbedingungen zur Zulassungvon Arzneimitteln in Europa, stellt die

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unterschiedlichen Verfahrenstypenvor und vermittelt einen Überblicküber die einzureichenden Unterlagenzum Beleg von Qualität, Wirksamkeitund Unbedenklichkeit. Behandeltwerden auch Änderungen nach Zulas-sung sowie die Anforderungen hin-sichtlich Pharmakovigilanz, Verkehrund Werbung.Hilfreich ist auch ein ab-schließendes Kapitel zu wichtigenEntscheidungen Europäischer Gerich-te zu den vorgenannten Themenberei-chen. Insbesondere bezüglich derunterschiedlichen Zulassungsverfah-ren geben die Autoren an vielen Stel-len wertvolle Interpretationen undHinweise zu den legalen Texten, waseinen wesentlichen Wert des Buchesdarstellt. Der Teil B des Buches knüpftan den ersten an, indem die formalenund inhaltlichen Anforderungen andie einzureichenden Unterlagen inden unterschiedlichen Verfahren de-tailliert beschrieben werden. Für dieUnterlagen zur Qualität von Wirkstoffund Produkt werden an einzelnenStellen, über den Inhalt von Leitlinienhinaus,ergänzende Hinweise gegebenund als „Aide Memoire“ wichtigeAspekte zusammengefasst – diese Tex-te entsprechen teilweise den Hin-weisen für Antragsteller des BfArMaus dem Jahr 1996 („Randnummern-dokument“). Hilfreich sind auch dieHinweise auf häufige Defizite inZulassungsunterlagen. EntsprechendeHinweise fehlen in den Kapiteln zuden einzureichenden Informationenzu Unbedenklichkeit und Wirksam-keit. Das liegt jedoch daran, dass be-züglich der zum Beleg von Unbedenk-lichkeit und Wirksamkeit einzurei-chenden Daten in stärkerem Umfangstrikt produktspezifische Aspekte gel-ten, während viele Aspekte zur Qua-lität allgemeingültiger Natur sind. Ab-gerundet wird der zweite Teil durchKapitel, die regulatorischen Anforde-rungen in den Entwicklungsphasenund im Lebenszyklus von Arzneimit-teln betreffen, wie beispielsweise dieneuen Anforderungen an das IMPD so-wie Änderungen, Erweiterungen undErneuerungen von Zulassungen.Schließlich werden in einem geson-derten Kapitel noch die Besonder-

heiten für nationale Zulassungsver-fahren in der Schweiz behandelt. Diebeiden wesentlichen Teile A und B desBuches enthalten an vielen Stellen Pas-sagen und übernommene Texte ausLeitlinien und EU-Direktiven,was manauf den ersten Blick kritisieren könn-te, da diese Information auch leichtaus dem Internet abrufbar ist. In derPraxis erweist es sich jedoch als hilf-reich, die essentiellen Informationenkonsistent im Text verfügbar zu ha-ben. Darüber hinausgehend ist es oh-nehin notwendig,weiterführende unddetaillierte Informationen von den re-levanten Quellen abzufragen. Dazuwerden alle erforderlichen Quellenangegeben. Zwischen den beidenKapiteln fallen auch eine Reihe vonRedundanzen auf, die in der nächstenAuflage des Buches beseitigt werdensollten.Insbesondere sollten die Passa-gen zu den legalen Rahmenbeding-ungen und entsprechenden Über-sichtstabellen im Teil B in den Teil Aimplementiert werden.

Abgerundet wird das Buch durchdrei weitere Teile mit Kapiteln zu An-forderungen für Biopharmazeutika,(traditionelle) pflanzliche Arzneimit-tel, Blut, Blutprodukte und OrphanDrugs, sowie weiteren hilfreichen In-formationen: ein Abkürzungsverzeich-nis, ein Verzeichnis von Begriffen undDefinitionen, Literatur und wichtigeLinks zu die Thematik betreffenden In-ternetseiten.

Zusammenfassend ist das gewich-tige, über 1000 Seiten umfassendeWerk sicher mehr ein Nachschlage-werk als ein Lehrbuch, wenngleich esfür beide Zwecke einsetzbar ist. Feststeht: Es gibt nichts Vergleichbaresund es ist ein großer Verdienst vonHerausgebern, Autoren und Verlag,dass sie diese Information nicht nurzusammengetragen, sondern auch anvielen Stellen fachkundig kommen-tiert haben. Das macht das Werk zu ei-nem unentbehrlichen Nachschlage-werk für alle, die mit der Zulassungvon Arzneimitteln in Europa befasstsind, wobei durch die im europäi-schen Kontext konsequente Entschei-dung, es ausschließlich in englischerSprache herauszugeben, eine Verbrei-

tung über die nationalen Grenzen hi-naus ermöglicht.

Die größte Herausforderung fürden Verlag dürfte sein,dieses Buch aufaktuellem Stand zu halten. Aktualitätverspricht auf jeden Fall eine Online-fasssung, die über die Printfassung hinaus zusätzliche Funktionalität er-schließt. Das betrifft insbesondere diedirekte Verlinkung mit Behörden derEU und EFTA und mit geplanten Veran-staltungen wie Kongresse und Ausbil-dungsseminare zum Thema Arzneimit-telzulassung sowie eine laufende Veri-fizierung der nahezu 700 Links im Guide.Zusätzlich erhält der AbonnentZugang zu einem Diskussionsforum,einem regelmäßig erscheinendenNewsletter und einer Stellenbörse.DieOnline-Version kann man über die In-ternetseiten des Verlages (www.ecv.de) einen Tag lang kostenlos testen.

Markus Veit, Kaufering