H. & E., 612 x

PankreasLangerhans Insel

John James Richard Macleod 1876 - 1935Toronto University

Frederick Grant Banting 1891- 1941Toronto University

Insulindosierung (IU)•1 mg Altinsulin = 28 IU•1BE (12g Kohlenhydrate) 1IU•1BE erhöht BZ um 2 mmol/l•Tagesbedarf durchschnittlich 0,7 IU/kg

Pharmakologie der Blutzuckerregulation

Nebenwirkungen•Hypoglykämischer Zwischenfall •Lipodystrophie – selten•Insulin Allergie = selten•Hypokaliämie (nach iv Gabe)

Präparat Wirkungs-dauer (h)

Kommentar

Insulin lispro

Insulin aspart

Insulin glulisin

2-4 Spritz-Essabstand = 0

Normalinsulin = Altinsulin

5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h

NPH-Insulin

NPL-Insulin

NPA-Insulin

18–24 Zusatz = Protamin

Insulin lente Zusatz = Zink

Insulin detemir 20 Plasmaprotein-bindung

Insulin ultralente

20-36 Zinkkristalle

Insulin glargin 24-36 pH der Lösung = 4

Mit steigender Dosis nimmt auch die Wirkdauer zu!

Haltbare Fertig-Kombinationen       Humanes Mischinsulin: Kombi. aus NPH Insulin und Normal-Insulin.        Mischinsulinanaloga: Lispro und NPL-Insulin

Aspart-Insulin und NP-Aspart-Insulin

Nicht mischbar: (Ultra)Kurz-wirksames Insulin und Glargin (pH = inkompatibel)Nicht mischbar: (Ultra)Lente und Normal-Insulin (Spritz-Essabstand wird länger)

Orale Antidiabetika

Sulfonylharnstoff-Derivate1. Angriffspunkt = Untereinheit des

ATP-empfindlichen Kalium-Kanals der -Zelle Insulinfreisetzung aber: sukzessiver Wirkungsverlust (reversibel, Down-Regulation von SUR1)

2. Fortgesetzte Anwendung: Insulinresistenz (= Insulinspiegel , BZ)

3. Sinken des zirkulierenden Glucagons 1., 2., 3. Sinken des BZ-Spiegels–

Verlust der Wirksamkeit möglich

Nebenwirkungen Hypoglykämie: Symptome abhängig vom Lebensalter

Andere Nebenwirkungen (selten)AusschlagAlkoholunverträglichkeitLeukopenie u.a. BlutbildveränderungenHepatopathie (Übelkeit, Ikterus)

Kontraindikation•SchwangerschaftLeber- und Niereninsuffizienz (Dosierungsprobleme)

Angriffspunkt – Mitochondrienmembran, bevorzugt in der LeberAktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase Gluconeogenese , Fettsäuresynthese ,

Fettsäureoxidation, Glykolyse Verwertung der Brenztraubensäure gehemmt Rückstau von Milchsäure

Mechanismen der Blutzucker-Senkung: Hemmung der Glukoneogenese in der Leber, verbesserte Glucoseverwertung im Muskel

Effekte: 1. Euglykämie2. Insulinsparend3. Infarktprophylaxe

4. VLDL, Plasmatriglyzerid

Metformin, ein Biguanid

Nebenwirkungen•Übelkeit, metall. Geschmack, Diarrhoe

•Lactatazidose

Max. Effekt nach 12 Wochen Kombinierbar mit Sulfonylharnstoff, MetforminNicht kombinierbar mit Insulin.

NW Reversible Leberschäden (TA = KI)GWOedemeneigungHb-Abfall.

KIHerzinsuff (Kombi mit Insulin) Leberschäden

Lipidsenker Angriffspunkte und Wirksamkeit Angriffspunkt Stoffgruppe Abfall

des LDL-C Zunahme von HDL-C

HMG-CoA-Reduktase Statine 20-55%

10%

Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren

Cholestyramin, Colestipol

20%

4%

PPAR Leberstoffwechsel Fibrate ? 5% Hemmung der Lipolyse Nikotinsäure,

Acipimox 25% 15 – 30%

Cholesterintransport am Darmepithel

Ezetimibe 20% unbekannt

Kombinationstherapie LDL-C Abfall um mehr als 50% Partner: Statin + Anionenaustauscherharz Simvastatin + Ezetimibe +/- Fenofibrat Statin + Nikotinsäure

Statine = Pilzprodukte Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, einem Schlüsselenzym in der

Cholesterinbiosynthese Vertreter (gereiht nach Affinität für HMG-CoA-Reduktase) Pravastatin, Lovastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin

Effekte 1. Reduzierte Cholesterinsynthese in der Leber ...

LDL-Rezeptoren LDL-Aufnahme 2. VLDL-Synthese Triglyzeride Metabolismus der Statine Orale Gabe (am besten abends) First-pass effect: Aufnahme in Leberzelle durch OATP2, Abbau durch CYPs und

Glucuronyltransferase 5-20% der Dosis erreicht die systemische Zirkulation ( Gefahr von tödlichen

Zwischenfällen durch Enzym-, Transporthemmung = Interaktionen) Kurze Halbwertszeit (1-4hr), Ausnahme: Ator-, Rosuvastatin

Verträglichkeit = gut. Nebenwirkungen 1. Muskelschmerzen, besonders unter Belastung 2. Statin-Myopathie Risiko der Rhabdomyolyse (Inzidenz gering <0.1%,

Lebensgefahr) Symptome wie beim grippalen Infekt Zunehmende Schmerzen, Abgeschlagenheit Serum-Creatinkinase , Myoglobinurie Akutes Nierenversagen

Risikozunahme durch Wechselwirkung mit anderen Mitteln pharmakokinetisch OATP2: Gemfibrozil CYP3A4: Azol-Antimykotika, Makrolid-Antibiotika, HIV-Protease-Inhibitoren, Ciclosporin, Nefazodon Glucuronidierung: Gemfibrozil pharmakodynamisch Cholesterinsynthese : Nikotinsäure

Wenn Kombination mit einem der Mittel notwendig: Statin-Dosis niedrig halten = = ein Viertel der maximal empfohlenen Dosis

3. KI = Schwangerschaft. 4. Hepatotoxizität = sehr selten

Fibrate, Liganden des PPAR (Peroxisomen-Proliferator- Aktivator-Rezeptor ) Vertreter: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil Aktivierung von PPAR in Leberzellen Fettsäureoxidation apoC LPL

}}} VLDL

Fenofibrat apoA HDL Abnahme des LDL = sekundär Indikationen Typ II Diabetes (HDL , Triglyzeride ) Wenn Kombi. mit

Statin: Fenofibrat Typ IIb Hyperlipoproteinämie (LDL-C , Triglyzeride ) Hypertriglyzeridämie Verträglichkeit = gut Gastrointestinale Störungen, (schwach leberschädlich) Relative Kontraindikation= Niereninsuffizienz Risiko für Entstehung von Gallensteinen

KI = Schwangerschaft und Kindesalter

Thyreostatika: Angriffspunkte in Synthese und Freisetzung des Schilddrüsenhormons

Hemmstoffe der TPO Thioharnstoffpräparate Präparat Halbwertszeit Aufsättigung Propylthiouracil (PTU) 2 Std. Nein Thiamazol (= Methimazol)

6-13 Std. Ja (4-5* Erhaltungsdosis)

Carbimazol 6-13 Std. Ja (4-5* Erhaltungsdosis) Carbimazol = Thiamazol-Prodrug; 10*potenter als PTU PTU Nachteile: selbst in hohen Dosen kurze Wirkdauer Vorteile: Hemmung von 5‘-Dejod(in)ase in hohen Dosen (eher) anwendbar in der Stillperiode (geringe Spiegel in Milch) Schwangerschaft: niedrige Dosen PTU oder Thiamazol: Remissions- neigung bei M. Basedow

Anwendungsbeispiele: M. Basedow, präoperative Behandlung von hyperthyreoten Patienten Nebenwirkungen 1. Agranulozytose (rascher Abfall der Granulozyten), idiosynkratisch 2-6 Wochen nach Therapiebeginn Inzidenz 1/500 DD zu reversibler Form der Leukopenie (=langsame Entwicklung) 2. Allergische Reaktionen: Urticaria am häufigsten 3. Struma (Hypothyreose)

c-JunGCRNFB

AnnexinI

Phos-phatase JNK

IB

Fos

Unterdrückung der TranskriptionIL-1, Keratin, u.a.

ZytokineBakterienVirenUV etc.

ZytokineBakterienVirenUV etc.

HemmungVon PLA2

ZytokineChemokineAdhäsionsmoleküle etc.

ZytokineChemokineAdhäsionsmoleküle etc.

Potency, relativ zu Cortisol

Steroid Antiphlo-gistisch

Mineralo-corticoid

Wirkdauer (h)

Dosis

(mg)

Prednisolon 4 0,8 12-36 5

Triamcinolon 5 0 12-36 4

Betamethason, Dexamethason

25 0 36-72 0,75

Pharmakologie der Glucocorticoide

Zelltyp Faktor Effekt

Makrophagen, Monozyten, Endothel

Arachidonsäureprodukte

(Prostaglandine, Leukotriene)

Hemmung von COX-2 und PLA2

Zytokine (TNF, IL-1, IL-6) Produktion und Freisetzung

Akute Phase Proteine Komplementfaktoren u.a.

Lymphozyten Zytokine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, GM-CSF...) Produktion und Freisetzung

Fibroblasten Wachstumsfaktoren Proliferationsreaktion

Endothel Adhäsionsmoleküle Leukozytenmigration

Basophile G. Histamin, LTC4 IgE-abhängige Freisetzung

Blutbild Ein- bzw. Ausschwemmung von Leuko. Neutro. GBaso., Eosino. G

Antiphlogistische und immunsuppressive Effekte

Risiko bei NSA-Gabe Ulcus pepticum

Kontrollen! Katarakt, Augeninnendruck

Hyperglykämie, Umverteilung

von Körperfett

Stoffwechsel

Akute Hüfte-, Schulter-, Knieschmerzen

Osteonekrose

FrakturrisikoOsteoporose

Schwäche in prox. Extremitäten,

der Atemmuskeln

Myopathie

Wachstumshemmung

Verhaltensänderung

Flüssigkeits-/Elektrolytbilanz

Immunantwort

Verlaufskontrolle

Psychose möglich

Hypertonie

Infektionen (untypische)

Risiken therapeutischer Glucocorticoide

NNR-Insuffizienz und –atrophie

Pseudotumor cerebri(Hirndruck, Papillenödem)

EntzugsyndromFieber, Myalgie, Arthralgie, Unwohlsein

Nach Absetzen Unerwünschte metabolische Effekte

Lokale Anwendung gegenüber systemischer Anwendung bevorzugt!

Präparate mit hoher präsystemischer Elimination•Budesonid•Flunisolid•Fluticason-dipropionat

Mit Ausnahme der ultra-kurz wirksamen Insulinanaloga gilt für alle subkutan verabreichten Insulin-Präparate: Mit zunehmender Dosis nimmt auch die Wirkungsdauer zu.

Präparat Wirkungs-dauer (h)

Kommentar

Insulin lispro

Insulin aspart

Insulin glulisin

2-4 Spritz-Essabstand = 0

Normalinsulin = Altinsulin

5–8 Spritz-Essabstand = 0,5–1 h

NPH-Insulin

NPL-Insulin

18–24 Zusatz = Protamin

Insulin lente Zusatz = Zink

Insulin detemir 20 Plasmaprotein-bindung

Insulin ultralente

20-36 Zinkkristalle

Insulin glargin 24-36 pH der Lösung = 4