Lungenbefall bei systemischer Sklerodermie

Alveolitis, LungenfibroseErhöhte ThoraxrigiditätEmphysemPneumothoraxCor pulmonalePleuritis,PleuraergußSarkoidose, Karzinom, Silikose

Digitale Ulzerabei systemischer Sklerodermie

Häufig auftretend und rezidivierend Starker Einfluss auf die Lebensqualität

Extrem schmerzhaftSchwierige

und langsameAbheilung

Verlust derHandfunktion

Black C et al; ACR Congress 2002 Late Breaking Oral Abstract (LB01) VI-001-M1-P

Todesursachen bei SSc-Patienten1988 – 2000 (C. Black, RFH London)

500 Patienten mindestens 5 Jahre Follow-up verstorben 145 (29 %)

• Todesursachen: Lungenfibrose 29 (20 %)

PAH 24 (18 %)

kardiale Ursache (meist Infarkt) 21 (14 %)

renale Ursache 16 (11 %)

Karzinom 13 (9 %)

38 %

VI-008-M1-P

diffus

limitiert

0 10 Jahre2 4 6 8

Raynaud

Nierenbeteiligung

pulmonaleFibrose, PAH

pulmonale Fibrose + PAH

Myositis

gastrointestinaleBeschwerden

pulmonaleFibrose

PAHgastrointestinaleBeschwerden

Skin Score

Organbeteiligung

Klinische Verläufe der Sklerodermie

(nach C. Black 2002)VI-003-M1-P

Progressive Systemische Sklerose (PSS) ACR Kriterien

1. Hauptkriterium:Symmetrische Skleroseproximal von MCP und MCT

2. Nebenkriteriena. Sklerodaktylieb. Akrale Nekrosen und Narbenc. Bilaterale, basale Fibrose

Diagnosesicherung: Hauptkriterium oder 2 Nebenkriterien erfülltVI-002-M1-P

Untersuchungsmethoden bei systemischer Sklerodermie und Lungenbeteiligung

Röntgen Thorax/HRCT der Lunge

Lungenfunktion (Bodyplethysmographie)CO-DiffusionBlutgasanalyseComplianceNächtliche PulsoxymetrieMessung der AtemmuskulaturHerzultraschallHerzkatheterBronchoalvoläre Lavage (BAL)

Bedeutung von Endothelin-1 für SSc

• ET-1-Plasmaspiegel bei Patienten mit systemischer Sklerodermie ohne und mit pulmonaler arterieller Hypertonie erhöht– Erhöhte ET-1-Spiegel in bronchoalveolärer Lavage

bei Patienten mit systemischer Sklerodermie– Erhöhte ET-1-Spiegel sowie vermehrte ET-1-Bindungsstellen

in Gefäßen und Interstitium früher diffuser Hautläsionen– Erhöhte ET-1-Spiegel sowie vermehrte ET-1-Bindungsstellen

in der Lunge von Patienten mit Sklerodermie-assoziierter Lungenfibrose

– Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) sind eine effektive Therapieoption für PAH-Patienten mit systemischer Sklerodermie

Black C et al; ACR Congress 2002 Late Breaking Oral Abstract (LB01VI-004-M1-P

Raynaud-Phänomen 99 %Sklerose der Haut > 90 %Ösophagusstörungen 70 %Gelenkbeschwerden > 60 %Lungenbeteiligung 30 %Nierenbeteiligung 8 - 18 %Herzbeteiligung 10 %

Organbeteiligung bei Sklerodermie(Schätzungen und / oderLiteraturrecherchen)

Bosentan– Bosentan verhinderte das Auftreten

neuer digitaler Ulzerationenbei Patienten mit systemischer Sklerodermie

– Bosentan reduzierte die mittlere"Ulkus-Belastung"

– Bosentan verbesserte die Handfunktion– Bosentan ist sicher und gut verträglich

bei Patienten mit digitalen Ulzerationenbei systemischer Sklerodermie

SymptomatologieSANITAS Alpenklinik Inzell * Schulstraße 4 * 83334 Inzell * www.sanitas-kliniken.de

HustenDyspnoe

Abschlagenheit Tagesmüdigkeit

Bosentan verhinderte das Auftreten neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer SklerodermieBosentan reduzierte die mittlere"Ulkus-Belastung"Bosentan verbesserte die HandfunktionBosentan ist sicher und gut verträglichbei Patienten mit digitalen Ulzerationenbei systemischer Sklerodermie

Wirksamkeit von Bosentan hinsichtlichAnzahl neuer digitaler UlzeraAbheilung digitaler UlzeraGesamtzahl digitaler UlzeraHandfunktionsparameter des SHAQSHAQ

Längere Behandlungsdauer (24 Wochen)

Definition der pulmonalenarteriellen Hypertonie (PAH)

Rechtsherzkatheteruntersuchung:pulmonaler arterieller Mitteldruck (mPAP) > 25 mmHg in Ruhe bzw. > 30 mmHg unter Belastung

Echokardiographie:systolischer arterieller Druck (PAPsyst)> 35 mmHg

Cave:PAPsyst > 40 mmHgbei 6 % der Erwachsenen über 50 Jahreund bei 5 % der Erwachsenen mit BMI > 30 kg/m2 ohne weitere pathologische Befunde!

Barst RJ et al; J Am Coll Cardiol 2004;43:40S-47SV-003-M2-P

Erkrankung Patienten PAH Echo durchgeführtzur Diagnosesicherungdes Lungenhochdrucks

Systemische 544 (48,7 %) 15,9 % 59,9 %Sklerodermie

Systemischer 372 (33,3 %) 4,0 % 40,6 %Lupus eryth.

Andere 201 (18,0 %) 8,5 % 44,8 %

ErgebnisseDatenerhebung 2002

VI-017-M1-P

• 6 %• 9 %•Gliederschmerzen

• 6 %•16 %•Arthralgien

• 8 %• 5 %•Infektion der Ulzera

• 9 %• 2 %•Diarrhöen

• 9 %• 9 %•Erbrechen

• 9 %•14 %•Infekte der oberen Atemwege

•11 %• 0 %•Anstieg der Leberfunktionswerte

•17 %•16 %•Kopfschmerzen

• Bosentan (n = 79)

•Plazebo(n = 43)

:Häufigste unerwünschte

IX-015-M1 Korn JH et al; Arthritis Rheum 2004;50:3985-3993

Normaler BAL-Befund bei Gesunden Nichtraucher

Zellen Prozent(%)

Makrophagen 80-95 Lymphozyten <15 Neutrophile <3 Eosinophile <0,5

Lungenfibrose.

IPF (idiopathische pulmonale Fibrose).

Wertigkeit von BAL, HRCT und Lungenfunktion beiPatienten mit Systemischer Sklerodermie und

Lungenbeteiligung

Benotmane K1, Nolte D2, Fitz G1, Buslau M1

1Sanitas Alpenklinik InzellFachklinik für Allergie-, Haut- und Atemwegserkrankungen,

Rheumatologie und Pädiatrie (Leiter Dr. med. M. Buslau)2Städtisches Krankenhaus, Bad Reichenhall

Fachklinik für Erkrankungen der Atmungsorgane(Leiter: Professor Dr. med. D. Nolte)

N Befund(HRCT)

Beurtei-lung

(HRCT)

Lymph.

(BAL)

Eos.(BAL)

Neutro.(BAL)

Beurteilung

VC% CO-Diff%

PO2mmH

g %

o.B.n=1

2 KeineMilchglasverschattungen.

KeineFibrosierung.

o.B. 17%(14-20)

0.7%(0.4-1)

2.5%(0-5)

Alveolitisn=1

78.95(70.5-87.4)

72.15(48.9-95.4)

74.05(77.2-85.9)

2 Milchglasverschattungen.

Alveoliti

s

17.5%(10-25)

3%(2-4)

1%(0-2)

Alveolitis 88.55(83.793.4)

47.5(23.7-71.3)

80.1(79.3-80.9)

o.B.n=1

9 Ösophagus-Dilatation,narbige

Fibrosierungen,

Honeycombing,Traktionsbronchiektasen.

Fibrose

21.6%(9-45)

4.4%(0-18)

3%(0-8)

Alveolitisn=8

80.8(68.8-110.6)

45.9(14.4-65.1)

82.24(73.7-85.9)

Lungenfunktion, BGA, HRCT und BAL bei Patienten mitsystemischer Sklerodermie (N=13)

Bisherige Therapie-Verfahren bei systemische Sklerodermie mit Lungenbeteiligung

GlucocorticoideD-PenicillaminColchizinGamma-InterferonChlorambucilPara-AminobenzosäureExtrakorporale Photophorese

Stufendiagnostik

1-BasisdiagnostikRö.Thorax, EKG, Lungenfunktion, BGA

2-HRCT der Lunge, CO-Diffusion, ComplianceHerzultraschall, Schlaflabor3-BAL, Biopsie, Rechtsherzkatheter

Therapie der Lungenbeteiligung bei PSS

MedikamentösCyclophosphamid, Cortison, O2

physikalischAtemschulung/AtemgymnastikBindegewebemassageÜberdruckinhalation(IPPB)

Hayek Oscillator

Therapie der Lungenbeteiligung der PSSVorgehen der Sanitas Alpenklinik Inzell

1- Husten physikalisch Atemschulung/Atemgymnastik Bindegewebemassage Überdruckinhalation(IPPB) (Sole, Bepanthen und Pulmicort) 2-Alveolitis zusätzlich zu 1 Hayek Oscillator Cyclophosphamid und Cortison 3-Lungenfibrose zusätzlich zu 2 Sauerstoff-Langzeitherapie

HRCT Befunde bei systemischer Sklerodermie und Lungenbeteiligung

Alveolitis Lungenfibrose- Subpleurale Linien - Honigwabenlunge bzw. subpleurale Zysten- Verdickung der interlobulären Septen - Dilatation des Ösophagus - Milchglassverschattung - Vergrößerung der mediastinalen Lymphknoten

- Traktionsbronchiektasen

Wertigkeit der Zentromerantikörper (ACA) und Antikörper gegen Scl-70-Nukleoprotein bei pulmonaler Manifestation

• Bei Nachweis von Scl-70 häufiger Lungenbeteiligung mit Lungenfunktions- und Diffusionsstörungen (76%) ggf. auch mit sekundärer pulmonaler Hypertonie

• Bei Nachweis von ACA seltener Lungenbeteiligung (33%), gehäuft pulmonale Hypertonie

Normaler BAL-Befund bei

gesunden

NichtrauchernZellen Prozent (%)

Makrophagen 80-95

Lymphozyten <15

Neutrophile <3

Eosinophile <0,5

Symptomatologie

HustenDyspnoe

AbgeschlagenheitTagesmüdigkeit

,

Histiozytosis X, knotig

Bronchoalveoläre Lavage (BAL)

.wird als Routineverfahren während einer Bronchoskopie Durchgeführt, um im Alveolarraum befindliche Zellen

Krankheitserreger,inhalierte Partikel und Flüssige Bestandteile zu gewinnen

.Die Komponente diese Sekret ist: Zellen, lösliche Eiweiß, Lipide.Die BAL untersucht die peripheren Lungenbereiche, um Hinweise

für Differentialdiagnostik und Aktivitätsbeurteilung von

Lungenparenchym erkrankung zu erhalten

Indikation zur BAL

-Sarkoidose-Exogene allergische Alveolitis-sog. Idiopatische Lungenfibrose-Lungenfibrosen bei Kollagenosen(z.B.Sklerodermie)

-Pneumokoniosen(Asbestosen, Silkosen, Mischstaubkoniose)-Histiocytose X-AlveolarproteinoseMalignome mit diffuser LungeninfiltartionInfektionen:Pneumocystis carinii,CMV,Pilze...

Staubpartkel inMakrophagen und/ oderAsbestkörpercheninfiltration positiv

Berufliche Staubexpositionoder Pneumokoniose

Erythrozyteneinschlüsse inMakrophagenHämosidirinbeladeneMakrophagen

Alveoläres Hämorrhagie-Syndrom

Milchig-trübe Flüssigkeit,PAS-positiv azelluläre korpukel

Alveolarproteinose

Tmorzellen, Lymphomzellen,Leukämiezellen

Lymphangiosiscarcinmatotsa,BronchoalveoläresKarzinom,malignesLymphom, Leukämie

Nach Costabel et al. 1990

BAL-Diagnoseweisende Befunde

Befunde Diagmose

Alveolarproteinose

IPF (idiopathische pulmonale Fibrose). ©Dr. Reuter, Kiel

Amiodaron-Lunge. ©PReuter, Kiel

Histiozytosis X, knotig

Silikose. Thoraxübersicht und CT-Schicht

Bei folgenden diffusenLungenerkrankungen ist von der BALkein zusätzlicher Informationsgewinn

zu erwarten

Immunologische Erkrankungen:Polyarteriitis nodosa, Lymphangioleiomyomatose, alveoläreMikrolithiasis, Infektionskrankheiten: Chlamydien- und Mykoplasmeninfektion. Verschiedenes: zystische Fibrose (nur therapeutische Indikation), der tuberösen Sklerose,Speicherkrankheiten, Neurofibromatose, Amyloidose, Urämie,rezidivierenden Lungenembolien, Linksherzinsuffizienz.

BAL-Methodik

Instilation von steriler 0,9% NaCL in 20-50 ml Fraktion

(100-200ml auf 37oC)

“wedge-position“

Filtration durch Gase

Zentrifugieren(400-500g/10min)

Flüssige ÜberstandImmunglobulineAlbumine, Enzyme, Mediatoren

Phospholipie

Zellen:GesamtzellzahVitalität,

DifferentialzellbildLymphozytensubpopulati

onZytologiel

Pneumologie Nürnberg 1992

Normaler BAL Befund bei gesunden

Nichtrauchern

Zellen Prozent (%)

Makrophagen 80-95

Lymphozyten <15

Neutrophile <3

Eosinophile <0,5

Normale BAL(150 ml Salzlösung)

Protein& ImmunoglobulineProzent(%) der gesamte enthaltene Protein

Albumine 57.1+ 6,3IgG 15.0+ 2,0IgA 11.5 +1.4

IgM 0.03+ 0.03 IgE 0.00

IgD 0.00 C4 0.34 +0.0.05

C6 0.85+ 013

Komplikationen .Fieber in <1% der Fälle ( nach 3-4 Stunden, je nach Autor10-39% der Fälle beobachtet)..Laryngo- und Bronchialspasmen, kardialen Arrhythmien,InfektionenAbfall des Sauerstoffpartialdrucks kommen kann.

BAl transbronchiale Offene Lungenbiopsie

Invasivität + ++ +++

Stationäre Verweildauer(Tage)

00-1 3-5

Mortalität(%) 0 0,1-0,2 0,4-1,8

Diagnostische(%)Trefferquote

? 72 94

Vergleich verschiedener bioptischer und zytologischer Methoden

in der Diagnostik intertitieller Lungenerkrankungen

Wertigkeit der Zentromerantikörper (ACA) und Antikörper gegen Scl-70-Nukleoprotein bei pulmonaler Manifestation

• Schwererer klinischer Befall bei Scl-70

• Bei Nachweis von Scl-70 häufiger Lungenbeteiligung mit Lungenfunktions- und Diffusionsstörungen (76%) ggf. auch mit pulmonaler Hypertonie

• Bei Nachweis von ACA seltener Lungenbeteiligung (33%)

Lungenbeteiligung bei systemischer Sklerodermie: Assoziierte Erkrankungen

• Lungenemphysem • Hypoventilationssyndrom • Eitrige Bronchitis (Bronchiektasen)• Sarkoidose• Pneumokoniose• Bronchiolitis obliterans• Aspirationspneumonie• Pneumocystis-carinii-Pneumonie• Bronchialkarzinom• Plasmozytom• Pulmonale Hypertonie• Perikarderguß• Herzrhytmusstörungen

Untersuchungsmethoden bei systemischer Sklerodermie und Lungenbeteiligung

• Röntgen-Thorax/HRCT der Lunge• Lungenfunktion (Bodyplethysmographie)• Blutgasanalyse• Co-Diffusion • Compliance • Nächtliche Pulsoxymetrie (Schlaflabor)• Messung der Atemmuskelfunktion (P0,1, P0,1 max, PI max)• Herzultraschall• Rechtsherzkatheter• Bronchoalveoläre Lavage (BAL)• Histologische Untersuchung (Lungenbiopsie)

HRCT Befunde bei systemischer Sklerodermie und Lungenbeteiligung

Alveolitis Lungenfibrose- Subpleurale Linien - Honigwabenlunge bzw. subpleurale Zysten- Verdickung der interlobulären Septen - Dilatation des Ösophagus - Milchglassverschattung - Vergrößerung der mediastinalen Lymphknoten

- Traktionsbronchiektasen

neutrophile Alveolitis. (häufig)-Alveolitische Phase (IL) und TNF- sind Erhöht

Die höher Anzahl der NeutrophileSprechen zu meist für eine rapide fortschreiten der Erkrankung

Damit ist sie sensibler als die Lungenfunktionsbefund

-manche Patienten mit nicht entzündliche Lungenbefall und in einer inaktive Phase der Fibrose können ein normalen BAL haben

BAL

Lungenfunktion 56 Luderschmidt Lungenfunktion 92 Garty Röntgenthorax 55-58.3 Sackner Röntgenthorax 60 Jablonska

Röntgenthorax 68 Silver

Röntgenthorax 44 Luderschmidt Rö-Thorax/Lungenfunktion 70-80 Barnett Bronchiallavage 58 Silver

Ga.-Szintigraphie 77 Rossi Szintigraphie 5 (Pat.) Korting/Holzmann Makrophagen-Szintigraphie 62 Sollberg/Holzmann Computertomographie 91 Schwanitzki

Holzmann, Jacobi, Werner, Stahl: Hautarzt (1994) 45: 471-475

Häufigkeit der Lungenbeteiligung bei systemischer Sklerodermie In Abhängigkeit

von der gewählten Untersuchungsmethode

Untersuchungsmethode Häufigkeit des Autor Organbefalls (%)

Lungenfunktion 24,7 Tuffanelli/Winkelmann

WERTIGKEIT VON BRONCHOALVEOLÄRER LAVAGE, HR-CT UND LUNGENFUNKTION BEI PATIENTEN MIT

SYSTEMISCHER SKLERODERMIE UND LUNGENBETEILIGUNG

BENOTMANE K, NOLTE D, FITZ G, BUSLAU M

Vortrag

41. Kongreß der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie

März 2000 im CCH, Hamburg

N Befund(HRCT)

Beurtei-lung

(HRCT)

Lymph.

(BAL)

Eos.(BAL)

Neutro.(BAL)

Beurteilung

VC% CO-Diff%

PO2mmHg %

o.B.n=1

2 KeineMilchglasvers

chattungen.Keine

Fibrosierung.

o.B. 17%(14-20)

0.7%(0.4-1)

2.5%(0-5)

Alveolitisn=1

78.95(70.5-87.4)

72.15(48.9-95.4)

74.05(77.2-85.9)

2 Milchglasverschattungen.

Alveoliti

s

17.5%(10-25)

3%(2-4)

1%(0-2)

Alveolitis 88.55(83.793.4)

47.5(23.7-71.3)

80.1(79.3-80.9)

o.B.n=1

9 Ösophagusdilatation,narbige

Fibrosierungen,

Honeycombing,Traktionsbronchiektasen.

Fibrose

21.6%(9-45)

4.4%(0-18)

3%(0-8)

Alveolitisn=8

80.8(68.8-110.6)

45.9(14.4-65.1)

82.24(73.7-85.9)

Lungenfunktion, BGA, HRCT und BAL bei Patienten mitsystemischer Sklerodermie (N=13)

SLE und Lungenbeteiligung

Akute Lupuspneumonitis:Fieber Dyspnoe, Hypoxie, Infiltrat (fleckigen) meist beidseits und bevorzugt in denunteren Lungenlappen (Erreger (Häufig) :Staphylokokken oder StreptokokkenAlveoläre Hämoragie: Hb Abfall

Pleuritis(Serositis): Wechselnde pleuritische Schmerzen (Tage andauern).Der Erguß ist meist serös bzw. ein Exudat, indem ist der Nachweis der ANAoder Anti DNA-Ak. möglichEine chroniche interstielle Lungengerüsterkrankung:kann sich zum einem aus einer akuten pneumonitis entwickeln ,zum anderen abereiner unabhängige Manifestation des SLE darstellenSchwere pulmonale Hypertonie: mit Anti-U1RNP undAntiphospholipidantiörpern

Sjögren-syndrom und die Lunge

Oberer Respirationstrakt (45%)Unterer Respirationstrakt(24%):Pleuralbefall,bronchiale undPerinbronchiale Entzündung, Lungenfibrose(12%) undLymphoproliferative Erkrankung.Bronchitis (12%) und Bronchiektasen wegen dertockenheit der SchleimhautLungenfibrose(12%)BAL:Neutrophile ,Eosinophile AlveolitisSerologische Befunde

Anti-Ro/SS-A,Anti-La/SS-B

MCTDMixed Connective TissueDisease(Scharp-Syndrom)

MCTD : Symptome des SLE, der systemischen Sklerose,Dermatomyositis sowie durch Autoantikkörper gegen U1n-Ribonukleoproteine (RNP)Klassifikationshauptkretereien für MCTD.Schwere Myositis.Lungenmanifestation:a) CO-Difusionskapazität<70%

oder b) pulmonale Hypertonie oderoder c)proliferative Gefäßveränderungen in derLungenbiopsie.

.Raynaud-phänpmen oder Hypomobilität des Ösophagus

.Geschwollen Hände oder Sklerodaktylie

.Anti-ENA1:10 000(Hämagglutinationstiter) mit Anti-U1RNP-AK positivAnti-Sm-antikörper negativ.

Inkontinenz

• Epidemiologie

• Formen der Inkontinenz– Harninkontinenz

• Streßinkontinenz• Dranginkontinenz

• Therapieformen

Formen der Inkontinenz

Harninkontinenz 1. Stressinkontinenz

2. Dranginkontinenz

3. Gemischte Stress-/Dranginkontinenz

4. Sonstige Formen (Reflexinkontinenz, Überlaufinkontinenz, Extraurethrale Inkontinenz)

Stuhlinkontinenz 1. Sensorische Stuhlinkontinenz

2. Muskuläre Stuhlinkontinenz

3. Mechanische Stuhlinkontinenz

4. Neurogene Stuhlinkontinenz

5. Mischformen