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Frank G. HolzUniversitäts-Augenklinik
Bonn
Makulaödem – was tun?
AAD 21.3.2012
Heinrich HeimannSt. Pauls Eye Unit
Royal Liverpool Hospital
MakulödemMechanismen und therapeutische Angriffspunkte
Frank G. Holz
AAD 21.3.2012
Nach S. Trauzettel-Klosinski
AAD 23.3.2011
Makulaerkrankungen: Gemeinsame pathogenetische Endstrecken
Epiretinale Gliose Drusen Zelltod/Atrophie AngiogeneseEntzündung
ExtrazelluläresÖdem
Chronische EntzündungNach Katarakt-OperationUveitis
VaskuläreTransudationDiabetesVenenastverschluß
RPE-Funktions-einschränkungRetinitis pigmentosa
HypoxieAderhauttumoren
ToxischNikotinsäure
Strukturelle AlterationenEpiretinale GlioseAMD
Makulaödem
Makulaödem
• Ödem griechisch: oidêma = tumor
• Akkumulation von Flüssigkeit und Plasmabestandteilen
• ‘Zystoid’ - nicht zystisch-da keine epitheliale Auskleidung
Ödem - warum ausgerechnet in der Makula?
Jakob Henle (1809-1885) AnatomZürich, Heidelberg, Göttingen
Struktur und Dicke der Henle-FaserschichtZapfen-Axone + Müllerzellen
• Ausdehnungsmöglichkeit• Grosse Extrazellulärraume• Avaskularität der NH-Mitte
Ödem - warum ausgerechnet in der Makula?
RPEBruchsche Membran
Neurosensorische NH
Choriocapillaris
Lokalisation der Flüssigkeitsansammlung
Zwischen Bruch'scherMembran und RPE
Zwischen RPE und neurosensorischer Netzhaut
Intraretinal
P. Charbel Issa, E. Troeger, R.P. Finger, F.G. Holz, R. Wilke, H.P.N. Scholl. PLoS One 2010
cSLO + SD-OCT + Mikroperimetrie
P. Charbel Issa, E. Troeger, R.P. Finger, F.G. Holz, R. Wilke, H.P.N. Scholl. PLoS One 2010;5: e12864
Innere Blut-Netzhautschranke
Junktionaler KomplexPerizyt
Pinozytose Vesikel
EndothelBasalmembran
Äußere Blut-Netzhautschranke
RPE
Junktionaler Komplex
Bruch
Aquaporine
Peter Agre Nobelpreis für Chemie 2003
Mechanismen der Makulaödem-Entstehung
I. OkulärInnere Blut-Netzhautschranke
Gefässwand/tight junction-Integrität ↓Gliazellenfunktion oder Interaktion mit den Gefässen ↓Onkot. Gewebsdruck ↑ (intraret. Proteine, z.B. DM)
II. Systemisch → Starling-GesetzHydrostatischer Druck ↑ (HTN)Plasma onkotischer Druck ↓ (Hypoalbuminämie)
Äussere Blut-NetzhautschrankeRPE-Dysfunktion
Intraretinale Exsudation durch Dekompensationder inneren Blut-Netzhautschranke
Endothelschädigung: Arterien, Venen, Kapillaren
Fokal oder diffus
Ausmaß der Schädigung bestimmt Zusammensetzung und Lokalisation der extrazellulären Flüssigkeit
Intraretinale Exsudation durch Dekompensationder äußeren Blut-Netzhautschranke
RPE: erhöhte PermeabilitätBarriere: Äussere Grenzmembran„External limiting membrane“ (ELM)
Längerdauernde Leckage ELM-Dekompensation ZMÖ
ELM
RPE
• VEGF• TGFβ• Adenosin• Histamin• Prostaglandine• Interleukine• TNF a• IGF-1• Glucose
• Angiostatin • Proteinkinase C• Myosin Light Chain Kinase• Tyrosin
Phosphorylierung von TJAPs u.a.:
• ZO-1, ZO-2• Occludin, Cingulin• Cadherin/Cathenin
Permeabilität: Molekulare Faktoren
• Diabetisches Makulaödem
• Choroidale Neovaskularisationen bei AMD
• Venenastverschluss
• Zentralvenenverschluss
VEGF und Makulaödem
Adamis, Shima:The role of VEGF in ocular health and disease. Retina 25:111-118, 2005
Seltene Erkrankungen – off label
• Myope CNV
• CNV bei PXE
VEGF und Makulaödem
Leckage aus Gefäßen
VEGFAntiAnti--VEGFVEGF--
TherapieTherapie
Angriffspunkt: Hyperpermeabilitätsfaktor VEGF
Chronisches Makulaödem: Komplikationen
Ruptur der inneren Begrenzung
Makulaschichtforamen
Chronisches Makulaödem: Komplikationen
J.D.Gass
EXCITE – Studie: VisusRanibizumab 0.3 mg quarterly (n = 104)Ranibizumab 0.5 mg quarterly (n = 88)Ranibizumab 0.3 mg monthly (n = 101)
-4
-2
0
2
4
6
8
10
1 2 3 4 5 126 7 8 11109Day8
Visit (month)
7.5
6.86.6
8.3
4.93.8
BCVA (letters)
Ranibizumabinjections
(quarterly)
-150
-100
-50
0
50
1 2 3 4 5 126 7 8 11109Day8
Ranibizumab 0.3 mg quarterly (n = 100)Ranibizumab 0.5 mg quarterly (n = 100)Ranibizumab 0.3 mg monthly (n = 95)
Visit (month)
Mean (SE) change in CRT (µm)
-96.4-101.3
-117.9-105.3
-96.0
-105.6
EXCITE Study: OCT
*at the central point; ITT population [LOCF]
“Zero tolerance”For intraretinal, subretinal, sub-RPE fluid
www.augenklinik.uni-bonn.de
Vielen Dank!