Helicobacter

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Weltweit ist Magenkrebs

immer noch die zweithäufigste

Karzinom-bedingte Todesursache.

Neben der klassischen Eradikations-

therapie sollte man heute bei allen

Rheumapatienten vor Gabe eines

NSAR Helicobacter eradizieren.

Von Günter J. Krejs*

Helicobacter

pylori

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DFP - Literaturstudium

Im Jahr 1910 prägte Karl Schwarz in Laibach (da-mals österreichische Monarchie) das berühmteDiktum „Ohne Säure kein Ulkus.“ Die Therapie

richtete sich folglich gegen die Säure, was einerseitsmedikamentös vorangetrieben wurde und andererseitsdurch die Billroth'schen Operationen erreicht wurde.Medikamentös wurden Atropin und neuere Anticho-linergika wie Pirenzepin, Speisesoda und „richtige“Antazida, dann in den 1970iger Jahren die H2-Rezep-toren-Blocker und seit den 1980iger Jahren die Proto-nenpumpenhemmer zur Anwendung gebracht. Letz-tere, die durch die direkte Hemmung des Enzyms, derH+/K+-ATPase an der Parietalzelle wirken, werdenfür lange Zeit der Goldstandard der antisekretori-schen Therapie im Magen sein. Bis zur Entwicklungder H2-Blocker und Protonenpumpenhemmer wurdeauch sehr häufig operiert, man wusste genau, dass bei-spielsweise durch eine Billroth I oder Billroth II-Ope-ration durch Ausschalten der gastralen Phase die sti-mulierte Magensekretion auf etwa 50 Prozent redu-ziert werden konnte. Besonders Patienten nach einerUlcus-Blutung wurden häufig operiert, was heute an-gesichts der therapeutischen Endoskopie und der Pro-tonenpumpenhemmer bereits als Geschichte der Me-dizin anmutet.

Ein anderer Aspekt der Ulcusbehandlung, der sehrinteressant war, war das von André Robert konzipiertePrinzip der Zytoprotektion, wobei zytoprotektive Me-dikamente oft auch eine antisekretorische Kompo-nente haben. Dazu gehören die Prostaglandin-Analo-ga, Sulfalcrat und Wismut. Der schnelle Vormarschder Protonenpumpenhemmer hat jedoch die zytopro-tektiven Medikamente bei der Behandlung des Ma-gen- und Zwölffingerdarmgeschwürs in den Schattengestellt.

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Während die Säurehemmung dieUlcera gut zum Abheilen brachte, warein bekanntes klinisches Phänomen diehäufige Rezidivrate. 70 bis 80 Prozentder Ulcus duodeni-Patienten wiesen in-nerhalb eines Jahres ein Rezidiv auf.Wie wir heute wissen, ist für das Rezidivdie Infektion der Magenschleimhautmit Helicobacter pylori verantwortlich,da in dieser resistenzgemindertenSchleimhaut es eher zur Ausbildung ei-nes Ulcus kommt.

Helicobacter pylori

Der Keim ist ein mikroaerophilesBakterium von spiraliger Konfiguration(Abb. 2), das mit Geißeln ausgestattetist. Helicobacter pylori hat als besonde-res biochemisches Armamentarium eineUrease. Diese erlaubt es, vom Blut inden Magensaft diffundierten Harnstoffzu spalten, den dadurch gebildeten Am-moniak in der Verbindung mit Wasser-stoff zu einem alkalischen Ammonium-ion werden zu lassen. Das wiederum be-reitet ein Mikromilieu für den Helico-bacter, das die Säure in seiner unmittel-baren Umgebung neutralisiert („Am-moniak-Wolke“). Daneben hat er eineAlkoholdehydrogenase, Phospholipaseund Katalase zum Schutz gegen freieRadikale.

Das Genom des Helicobacters wurdebereits 1997 sequenziert. Es besteht aus1,7 Millionen Nukleotiden und ist da-mit „nicht überaus groß". Helicobacterkann gewisse Virulenzmerkmale tragen,wie zum Beispiel CagA oder VacA, diebesondere Bedeutung bei der Ulceroge-nese oder auch bei der Karzinomentste-hung haben.

Ein Problem für Barry Marshall, diemedizinische Welt von der Wichtigkeitdes Helicobacter zu überzeugen, be-stand darin, dass auch sehr viele asymp-tomatische Personen den Keim im Ma-gen haben. In zivilisierten Ländern wieÖsterreich beträgt die Chance dafür,positiv zu sein: etwa Alter des Patientenminus zehn. Also haben 50jährige eine40prozentige Chance positiv zu sein.Grazer Medizinstudenten sind im Altervon 24 Jahren zu zwölf Prozent Helic-obacter positiv (Atemtest). In Entwick-lungsländern mit schlechten hygieni-schen Verhältnissen wie etwa in Peru ha-ben 30jährige bereits zu 70 Prozent eineInfektion. Die Ansteckung erfolgt wohlhauptsächlich in der Kindheit, entwederdurch Erbrochenes oder durch die fäko-orale Übertragung. Helicobacter pylorikann nur im Magen des Menschen gutleben. Sobald er in den Dünndarm ab-wandert, wird er im Stuhl ausgeschie-den und lauert darauf, wieder in denMagen eines anderen Menschen zukommen. Dennoch ist die Infektiositätnicht sehr hoch, in Ländern wie Öster-reich beträgt die Reinfektionsrate nacherfolgreicher Behandlung heute etwaein Prozent pro Jahr.

Pathophysiologie

Die Patienten, die Helicobacter imMagen haben, haben diesen jedochnicht als Kommensalen, sondern er löstimmer eine Gastritis aus, auch wenn diebetroffenen Personen das oft nicht wis-sen oder spüren. Ins Gewebe dringt He-licobacter nicht ein, aber er bringt dietight junctions (Kittleisten) zwischenden Epithelzellen und die Oberflächeder Schleimhaut durcheinander. In der

Schleimhaut erfolgt eine deutliche ent-zündliche Infiltration. So hat sich her-aus gestellt, dass Helicobacter in mehrals 90 Prozent der Fälle für die Antrum-gastritis verantwortlich ist. Bei Ulcusduodeni-Patienten besteht eine Hp-po-sitive Rate, die früher 80 bis 90 Prozentbetrug, jetzt aber gesunken ist, da dieHelicobacter-Eradikation langsam greiftund auch nichtsteroidale Antirheumati-ka (NSAR) für einen beträchtlichen Teilder Ulcera verantwortlich sind. Bei ei-nem Magengeschwür sind etwa 70 Pro-zent der Fälle positiv und selbst bei derNon-Ulcer-Dyspepsie oder dem Reiz-magen finden sich 60 Prozent der Pa-tienten mit Infektion.

Es hat sich gezeigt, dass es bei einempeptischen Geschwür unbedingt not-wendig ist, Helicobacter pylori durchzwei Antibiotika (bevorzugt Amoxicillinplus Clarithromycin) zusammen mit ei-nem Protonenpumpenhemmer zu ge-ben. Der Protonenpumpenhemmerschafft im Magen einen neutralen pH-Wert, das Milieu des Wirkungsopti-mums der Antibiotika. Mit einer sol-chen Dreierkombination ist in 80 bis 90Prozent mit einer einwöchigen Behand-lung eine Eradikation zu erwarten. Da-bei ist auch zu bedenken, dass von Regi-on zu Region unterschiedliche Resisten-zen bestehen, zum Beispiel für Metroni-dazol in Österreich etwa 25 Prozent, inEntwicklungsländern 70 Prozent, fürClarithromycin in Österreich derzeit et-wa acht Prozent Resistenz und für Amo-xicillin gibt es praktisch noch keine Re-sistenz.

Durch die Gegenwart von Helico-bacter im Magen kommt es nicht

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Abb. 1. Helicobacter pylori: Spiralige Bakterien mit Geißeln

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nur zur Gastritis, sondern es folgtauch eine Immunantwort. Das Ausmaßdieser Gastritis ist für die klinischen Fol-gen entscheidend: Bei Antrumgastritiskommt es eher zum Ulcus duodeni, eineatrophische Pangastritis führt eher zumMagenkarzinom. Die Immunantwort istvon sowohl zellulärer als auch humoralerNatur.

In der Magenschleimhaut kommt eszur Ansammlung von Lymphozytenund bei chronischer Infektion bildensich auch Lymphfollikel aus (Abb. 3),die sonst in der Magenschleimhaut nichtvorhanden sind, sondern vorwiegend imDünndarm angetroffen werden. Fallsdieses lymphatische Gewebe zu prolife-rieren beginnt, kommt es in seltenenFällen zu dem, was man früher Pseudo-lymphom nannte und jetzt als MALT-Lymphom klassifiziert.

Es gibt auch eine humorale Antwort,die im Serum diagnostisch genutzt wer-den kann, um IgA- und IgG-Antikörpergegen Helicobacter zu bestimmen. Trotzdieser zellulären und humoralen Im-munantwort ist die Helicobacter pylori-Infektion eine derjenigen Infektionen,die der Körper nicht eliminieren kann,ähnlich wie in manchen Fällen von Tu-berkulose oder Herpes simplex-Infek-tionen oder wahrscheinlich auch bei In-fektionen durch das Hepatitis-B-Virus.

Diagnostik

Zur Diagnostik des Helicobactersstehen erstens die Serum-Antikörperzur Verfügung (diese sind zur Erstdia-

gnostik, aber nicht zur Beurteilung ei-nes Therapieerfolges geeignet), zwei-tens der 13CO2-Atemtest, der das Prin-zip der Urease verwendet, um das ausdem Harnstoff abgespaltete 13CO2 inder Atemluft zu messen, falls nach Ein-nahme eines entsprechenden Probe-trunks dieser auf Helicobacter im Ma-gen trifft. Drittens gibt es die Stuhlan-tigenbestimmung, die heute auch einesehr verlässliche Methode ist und vier-tens die konventionelle Histologie.Man kann auch einen Gewebe-Schnelltest durchführen: Eine Biopsiewird eingebettet in Harnstoff mit Indi-kator, falls Urease vorhanden ist, ergibtsich eine Rotfärbung.

MALT-Lymphome

Wenn die zelluläre Immunantwortüberschießt und autonom wird, führtdies zum MALT-Lymphom, das ein B-Zell-Lymphom der Magenwand ist.Dabei ist von großem Interesse, dasshier eine Infektion zu einem Mali-gnom führt und in einer niedrigmali-gnen Form durch Antibiotika-Thera-pie und Helicobacter-Eradikation inetwa 75 Prozent der Fälle Reversibilitätbesteht. Bei der hochmalignen Formist die klassische Lymphombehandlungmit Operation und Chemotherapienotwendig.

Magenkrebs

Weltweit ist Magenkrebs immernoch die zweithäufigste Karzinom-be-dingte Todesursache. Wahrscheinlichsind 95 Prozent aller Magenkarzinomedurch Helicobacter pylori bedingt.

1994 hat die WHO Helicobacter pylo-ri bereits als Klasse-I-Karzinogen ein-gestuft. Dies beruhte auf epidemiologi-schen Studien, die zeigten, dass bei Pa-tienten mit Magenkarzinom Serum,das im Durchschnitt 13 Jahre früherabgenommen wurde, in mehr als 90Prozent auf Helicobacter-Antikörperpositiv war. Bei einer entsprechendenKontrollbevölkerung mit ähnlichemAlter wiesen aber nur 70 ProzentSerumantikörper auf. Dieser hochsi-gnifikante Unterschied ergab ein er-höhtes Risiko bei lebenslanger Helico-bacter-Infektion, das etwa vier- bissechsfach über jenem von Helicobacterpylori-negativen Personen liegt. Da dasMagenkarzinom jedoch eine rückläufi-ge Tendenz zeigt und man zur Karzi-nomprophylaxe etwa ein Drittel unse-rer Population behandeln müsste, istdas Thema Helicobacter-Eradikationzur Magenkrebsprophylaxe ein sehr ak-tuelles und eignet sich besonders gutfür Streitgespräche bei Kongressen(„debates“ mit Pro- und Kontra-Re-den). Wenn man jedoch weiß, dass je-mand Helicobacter-positiv ist, dannempfiehlt sich unbedingt die Eradika-tion. Schließlich gibt es kein Karzinombei dem durch eine einwöchige Be-handlung, die etwa 70 Euro kostet, dasRisiko um einen Faktor vier bis sechsreduziert werden kann.

NSAR und Helicobacter

Lange hat man gedacht, dass NSARund Helicobacter pylori getrennte undunabhängige Risikofaktoren zur Ent-wicklung eines Ulcus darstellen. Es istjedoch zumindest so, dass es bei

Magenbiopsie vor H.p.-Eradikation (1994). Abb. 2: li.: In der H.E.-Färbung sieht man ein „Nest von Helicobacter-Bakterien“ nahe der

Epitheloberfläche. Abb. 3: re.: Giemsa-Färbung: Ein Lymphfollikel ist auf der rechten Bildseite erkennbar Histologische Präparate: Prof. Martin Klimpfinger

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Hp-Eradikation

Aufgrund des Maastricht Consensus-Reports ist eine H.p.-Eradikation unbedingt erforderlichbei:

• Ulcus duodeni/ulcus ventriculi (aktuell oder anamnestisch)

• Niedrig malignem Magenlymphom vom MALT-Typ

• Gastritis mit hochgradigen morphologischen Veränderungen

• Zustand nach Magen-Teilresektion

• Positiver Familienanamnese in Bezug auf Magenkrebs

Weiters wird bei folgenden Indikationen eine H.p.-Eradikation empfohlen, obwohl die wissen-schaftliche Evidenz schwächer ist:

• Refluxösophagitis unter Dauertherapie mit PPI

• Magenkarzinom-Prophylaxe

• Reizmagen

• Konventionelle NSAR-Therapie bei Risikofaktoren Tab. 1

helicobacterpositiven NSAR-Ulceraeher zu einer Blutung kommt und dasssich doch Synergismen zeigen lassen.Es ist ein Punkt der Kontroverse, obman heute bei allen Rheumapatientenvor Gabe eines NSAR Helicobactereradizieren soll – auch dieses Themaeignet sich ausgezeichnet für debates.Ich selbst neige hier zum Spruch „nurein toter Helicobacter ist ein guter.“

Gibt es auch positive Aspekte oderVorteile einer Helicobacter pylori-In-fektion? Meine Antwort darauf: nein.Die Diskussion über Vorteile einer He-licobacter pylori-Infektion hat mehrereWurzeln. Falls noch keine irreversibleSchleimhaut-Atrophie vorliegt, heilt dieGastritis nach Helicobacter pylori-Era-dikation aus und es kann auch wiedermehr Säure produziert werden. Einelang bestehende gastroösophageale Re-fluxkrankheit (GERD) kann über dieBarrett-Mucosa zu einem Adenokarzi-nom des Ösophagus führen, dessen In-zidenz im Zunehmen ist. Das Risiko,ein Magenkarzinom zu entwickeln, istbei H.p.-Positivität jedoch mehr alszehnfach höher, als bei Helicobacter-Negativität ein Adenokarzinom desÖsophagus zu bekommen! Währendanfangs einzelne Studien mehr GERDnach Helicobacter-Eradikation zeigten,sagen die jetzigen systematischen Re-views zu diesem Thema, dass es keinesignifikante Zunahme der gastroöso-phagealen Refluxkrankheit nach Helic-obacter-Eradikation gibt.

Ein weiterer Diskussionspunkt wardie Vermehrung der Prostaglandine in

der Schleimhaut durch Helicobacter-Infektion, die als Schutzfaktor – etwabei NSAR – fungieren könnten. Auchdiese Argumentation hat sich zerschla-gen. Helicobacter pylori und NSARführen eher synergistisch zum Schleim-hautschaden. Die von Helicobacter py-lori befreite Magenschleimhaut produ-ziert auch mehr vom Hormon Grehlin,das Appetit steigert. Gewisse Personenmeinen daher, dass die Helicobacterpylori-Eradikation für die Überge-wichtsepidemie in industrialisiertenStaaten verantwortlich sein könnte!

Ausblick

Die Helicobacter-Eradikation lohntsich, weil wir in Österreich nur eineeinprozentige Reinfektionsrate pro Jahrhaben. Bei Patienten, die eine Ulcus-anamnese haben oder früher sogar eineUlcusblutung, lohnt sich eine searchand treat-Strategie. Das heißt: Man sollnach der Infektion mit Helicobactersuchen zum Beispiel durch nichtinvasi-ve Methoden (Atemtests, Stuhlantigen,Serumantikörper) und dann ohne En-doskopie zur Zeit asymptomatische Pa-tienten behandeln, um Ulcusrezidiveoder Rezidivblutungen in der Zukunftzu vermeiden. Die Empfehlungen zurEradikation wurden in drei MaastrichtKonsensuskonferenzen formuliert undsind in Tab. 1 zusammengefasst. Da eswichtig ist, den Helicobacter los zuwerden, soll der Therapieerfolg immermit einem nichtinvasiven Test kontrol-liert werden. Bei Therapieversagenfolgt eine zweite medikamentöse Be-handlung in modifizierter Form.

Die Entwicklung einer Impfung hatsich verzögert; dabei würde es sich umeine therapeutische Impfung bei Infi-zierten handeln. Dass dies ein schwieri-ges Unterfangen ist, ist nicht verwun-derlich, da die eigene Immunantwortden Helicobacter nicht eliminierenkann. Die durch Impfung induziertenAntikörper, die zum Beispiel gegen Vi-rulenzfaktoren wie CagA gerichtetsind, gelangen zu wenig in den Magen-saft beziehungsweise Magenschleim,um dort Konzentrationen zu erreichen,die dem Helicobacter richtig anhabenkönnen. Falls es eines Tages eine erfolg-reiche therapeutische Impfung gebenwird oder falls eine Monotherapie inder Zukunft zur Verfügung steht, wirdman sicher die Indikation zur allgemei-nen Helicobacter pylori-Eradikationmit Blick auf die Magenkarzinompro-phylaxe viel liberaler stellen.

*) Univ. Prof. Dr. Günter J.Krejs, MedizinischeUniversität Graz/Klinische Abteilung fürGastroenterologie und Hepatologie,Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz;Tel.: 0316/385/43 88 Fax-DW 43 87E-Mail: gastroenterologie@klinikum-graz.at

Herausgeber: Gesellschaft für InnereMedizin an der Universität Graz

Lecture board: Univ.Prof. Dr. Thomas Hinterleitner,Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer,Univ. Doz. Dr. Heimo Wenzl,Alle: Klinische Abteilung für Gastroentero-logie/Medizinische Universitätsklinik Graz

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