Praktikum Pharmakologie und Toxikologie

Arzneimittel‐Wechselwirkungen

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Arzneimittelinteraktionen

Beeinflussung der Wirkung eines Arzneimittels durch einen anderen 

Arzneistoff bzw. Nahrungs‐ und Genussmittel

Unzureichende AM‐Wirkung 

oder 

UAWs / Intoxikation durch Überdosierung(vor allem bei Arzneistoffen mit steiler Dosiswirkungskurve und 

geringer therapeutischer Breite)

Arzneimittelinteraktionen –Klinische Bedeutung

UAWs bei gleichzeitiger Einnahme von zwei oder mehr AM  Interaktionen??

Besonders häufig betroffen: ältere Patienten

UAWs bei 56% der Patienten im Alter von 70 – 103 Jahren, davon bis zu 22% durch AM‐Interaktionen

Mehrkosten durch Krankenhauseinweisungen aufgrund von AM‐Interaktionen in Deutschland:  80 Mio. Euro

bei Entlassung aus Klinik erhalten Patienten in 60% aller Fälle AM‐Kombinationen, die potentielle Interaktionen beinhalten, in 12,2% aller Fälle schwerwiegend

Klotz et al., 2003. Der Internist 11, 1444‐1449

Arzneimittelinteraktionen

Applikation

Absorption

Verteilung Wirkort (Rezeptor, Regelkreis)

Biotransformation

Exkretion

Pharmazeutische Inkompatibilitäten

Pharmakokinetische Interaktionen Pharmakodynamische 

Interaktionen

Speicherung

Pharmazeutische Inkompatibilitäten

Physiko‐chemische Interaktionen zwischen Wirkstoffen  Wirkstoff und Hilfsstoffen bzw. Lösungsmittel Wirkstoff und dem Behältermaterial

Folge  Adsorption Trübung Phasentrennung Auskristallisieren von Arzneimitteln 

verminderte Wirkung Emboliegefahr (bei Injektions‐ und Infusionslösungen)

Nie Lösungen verschiedener AM mischen, sofern nicht ausdrücklich erlaubtBei AM zur i.v. Applikation unbedingt Angaben des Herstellers befolgen! 

Pharmazeutische Inkompatibilitäten Beispiele

Amphotericin B flockt in Elektrolytlösungen aus (muß daher in 5% Dextrose verabreicht werden)

Aminoglykoside und ‐Laktame in gleicher Infusionslösung: Inaktivierung durch Komplexbildung

Bildung schwerlöslicher Verbindungen von kationischen Arzneistoffen (z.B. Procain, Codein) mit anionischen Tensiden (z.B. Na‐laurylsulfat)

Phenytoin besitzt einen pKa von 8.0‐8.3 und präzipitiert in Lösungen mit niedrigem pH

Pharmazeutische Inkompatibilitäten Beispiele

Cisplatin  darf  ‐ anders als Oxaliplatin ‐ nicht in Glucose, sondern nur in Kochsalz‐Lsg. verabreicht werden

Elektrophiler Aquo‐KomplexAngriff an N‐7 (G+A)

Chlorliganden werden intrazellulär (niedrige Cl‐Konzentration) durch 

Wasser ersetzt

Oxaliplatin

Arzneimittelinteraktionen

Applikation

Absorption

Verteilung Wirkort (Rezeptor, Regelkreis)

Biotransformation

Exkretion

Pharmakokinetische Interaktionen

Speicherung

Pharmakokinetische Interaktionen Absorption

pKa des AM und pH im GI‐TraktProtonenpumpenhemmer / H2‐Rezeptorantagonisten reduzieren  die  Bioverfügbarkeit von schwachen Basen wie Ketoconazol

reduzierte Absorption wegen verminderter Löslichkeit! 

pH Löslichkeit (µg/ml)

7.5 4,7

7.0 5,5

6.0 14,9

5.5 33,8

4.63 191

3.68 1655

2.98 14608

(Hörter, 1999)

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 1991, p. 1765-1771 Vol. 35, No. 9

Pharmakokinetische Interaktionen Absorption

Bindung / Chelatbildung

Tetrazykline, Fluorchinolone, Bisphosphonatemit Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+

verminderte Resorption bei gleichzeitiger Einnahme    von Antacida, Eisen‐Präparaten, Milch!

Lipidsenker wie Cholestyraminmit Digoxin, Propranolol, Cyclosporin, Cumarine

Bei gleichzeitiger Gabe im Abstand von mind. 1 h einnehmen!

Pharmakokinetische Interaktionen Absorption

Beeinflussung der Darmpassage

Beschleunigung der Darmpassage durch Metoclopramid (Paspertin®, D2‐Rezeptor‐Antagonist)

verminderte Resorption schwer resorbierbarer Substanzen (da  geringerer Kontakt zur Resorptionsfläche)  z.B. Digoxin

Hemmer der gastrointestinalen Motilität: Anticholinergika, Opioide

erhöhte Resorptionsquote schwer resorbierbarer Substanzen 

Pharmakokinetische InteraktionenAbsorption

Beeinflussung der Mikroflora

Antibiotika:  Hemmung der Konjugatspaltung durch Schädigung der bakteriellen Darmflora

verminderte Wirkung z.B. von oralen Kontrazeptiva

Schädigung der Darmschleimhaut 

durch Zytostatika  verminderte Resorption zahlreicher AM

Pharmakokinetische InteraktionenVerteilung ‐ Plasmaeiweißbindung

Klinisch relevant bei  hoher Eiweißbindung kleinem Verteilungsvolumen  geringer therapeutischer Breite Dosierung im oberen mg bis g Bereich

Pharmakokinetische InteraktionenVerteilung ‐ Plasmaeiweißbindung

AM mit hoher Plasmaeiweißbindung Clofibrat Cumarine Sulfonamide orale Antidiabetika v. Sulfonylharnstofftyp (Tolbutamid) Phenylbutazon u.a. nicht‐steroidale Antirheumatika

Beispiele für klinisch relevante Interaktionen:

erhöhte Blutungsneigung bei gleichzeitiger Gabe von Cumarinen und Phenylbutazon oder Clofibrat

Gefahr einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp (Tolbutamid) und ASS oder Phenylbutazon

Pharmakokinetische InteraktionenVerdrängung aus der Plasmaeiweißbindung

Vorübergehender Anstieg derKonzentration an freiem Bilirubin, dieGesamtkonzentration fällt ab.

Rasche Umverteilung bzw. Aus‐scheidung des freigesetztenBilirubins, die Konzentration anfreiem Bilirubin ändert sich nicht

Versuch an Ratten

Pharmakokinetische InteraktionenBiotransformation

Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzyminduktion

Wiederholte Gabe einer Substanz führt zu gesteigerter Aktivität von Fremdstoff‐metabolisierenden Enzymen

Fremdstoff wird bioaktiviert  Toxizität 

Fremdstoff (Arzneimittel) wird zu unwirksamen Metaboliten abgebaut                      Wirksamkeitsverlust

Arzneimittelinteraktionen durch CYP‐Induktion

Cyclosporin A

CYP3A4Induktion

z.B. RifampicinJohanniskraut

beschleunigte Cyclosporin A Elimination

Transplantat‐abstoßung

The Lancet 2000, 355 (9203), 548–549

Arzneimittelinteraktion durch CYP‐InduktionFallbeispiel

Männlicher 61‐jähriger Patient:  Herztransplantation und leichte Depression

Hyperforin

Cyclosporin A Hydroxycyclosporin 

Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzyminduktion

Wirkung von Phenobarbital auf Plasmaspiegel von Dicoumarol und Prothrombinzeit

Der Patient erhielt täglich Dicoumarol (71 mg). Phenobarbital (65 mg, täglich) wurde während der angegebenen Zeit zusätzlich eingenommen.

0

8

16

24

32

40

0

8

16

24

32

40

0 30 60 90 120 150 180Tage

sec(mg/ml)

Dic

oum

arol

-Kon

zent

ratio

n im

Pl

asm

a

Phenobarbital

Dicoumarol

Prothrombinzeit

Pharmakokinetische InteraktionenMechanismen der Enzyminduktion

+T Ah-R T Ah-R

T Ah-RZellkern

nuclearer Bindungsort an DNA

Cytochrom- P-450-1A1

mRNAinduzierte mRNA

induzierte Proteineerhöhte Synthese von Cytochrom-P-450-1A1

Cytoplasma

T

Mechanismen der Enzyminduktion• Erhöhung der Transkription• Stabilisierung der mRNA• Stabilisierung des Proteins

Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzymhemmung

Hemmung des Metabolismus von AM

i.d.R. verlängerte Wirkung, Akkumulation und Toxizität vieler AM z.B. Ciclosporin, Statine, Protease‐Inhibitoren, Tolbutamid, Theophyllin, 

Arzneimittelinteraktionen durch CYP‐Induktion bzw. CYP‐Hemmung

Cyclosporin A

CYP3A4Induktion

CYP3A4Hemmung

z.B. RifampicinJohanniskraut

z.B. Itraconazol

beschleunigte Cyclosporin A Elimination

verzögerte Cyclosporin A Elimination

Transplantat‐abstoßung

Nephro‐toxizität

Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzymhemmung

Einfluss der Hemmung von CYP 3A4 auf die Bioverfügbarkeitund Plasmakonzentration von Simvastatin

Pharmakokinetische Interaktionen Enzymhemmung: Statine + Grapefruit

Rhabdomyolyse (Auflösung quergestreifter Muskelfasern) ist eine gefürchteteNebenwirkung der Behandlung mit CSE‐Hemmern (Cholesterinsenker) vor allemunter hohen Dosen. Neurologen aus Berlin haben von einer 40‐jährigenPatientin unter CSE‐Hemmer‐Therapie berichtet, die nach Konsum vonGrapefruit eine Rhabdomyolyse entwickelte.

Die Patientin hat sich wegen der Muskelschwäche der Beine im Krankenhausvorgestellt. Sie konnte kaum mehr als 20 Meter. Die Frau nahm wegen einerCholesterinämie Statine ein. Nach Absetzen des Statins hat sich der Zustand derPatientin innerhalb kurzer Zeit wieder normalisiert.Verwunderlich war, dass die Rhabdomyolyse erst nach zweijähriger Behandlungmit Statinen aufgetreten ist. Auf Anfrage gab die Patientin an, auf Anraten einesGesundheitsmagazins seit zwei Wochen vor Beschwerdebeginn jeden Tag eineGrapefruit zu essen.Der Zusammenhang zwischen Grapefruit‐Konsum und der Rhabdomyolysekönnte im enzymatischen Abbau von Statinen liegen. Grapefruitsaft enthältStoffe, die den Abbau von CSE‐Hemmern blockieren und so zu einer Kumulationvon CSE‐Hemmern führen.Die Rhabdomyolyse konnte durch erhöhte Bioverfügbarkeit des Statins erklärtwerden. Patienten, die Statine einnehmen, sollten daher auf Grapefruit‐Konsumverzichten.

Veränderung der AUC von Proteaseinhibitoren durchCYP Induktoren und Inhibitoren

Pharmakokinetische Interaktionen:Metabolismus

19Fluoxetin

12 19Fluconazol

1229Clarithromycin

300183562*KetoconazolCYP Inhibitoren

80 35 82 92Rifampicin

40 32 32RifabutinCYP Induktoren

SaquinavirRitonavirNelfinavirIndinavir

Veränderung (%) der AUC von Proteaseinhibitorendurch Arzneimittel (A)

Arzneimittel (A)

19Fluoxetin

12 19Fluconazol

1229Clarithromycin

300183562*KetoconazolCYP Inhibitoren

80 35 82 92Rifampicin

40 32 32RifabutinCYP Induktoren

SaquinavirRitonavirNelfinavirIndinavir

Veränderung (%) der AUC von Proteaseinhibitorendurch Arzneimittel (A)

Arzneimittel (A)

Wichtige Enzyminduktoren und ‐inhibitoren

Enzyminduktoren (Auswahl) Enzymhemmer (Auswahl)

Arzneistoffe

• Carbamazepin• Rifampicin• Phenobarbital• Isoniazid• Dexamethason• Johanniskraut

Genußmittel / Nahrungsmittel

• Zigarettenrauch (PAH´s)• Gegrilltes Fleisch• Chronischer Ethanolgenuß• Broccoli 

Arzneistoffe

• Ritonavir• Cimetidin• Erythromycin, Clarithromycin• Ketoconazol• Verapamil• Omeprazol• Disulfiram• Metronidazol

Genußmittel / Nahrungsmittel

• Grapefruitsaft

Inhibitors1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7cimetidinefluoroquinolonesfluvoxamineticlopidine

thiotepa fluoxetinefluvoxamineketoconazolelansoprazoleomeprazoleticlopidine

amiodaronefluconazoleisoniazidticlopidine

amiodaronechlorpheniraminecimetidineclomipraminefluoxetinehaloperidolmethadonemibefradilparoxetinequinidineranitidineritonavir

disulfiram HIV Antivirals:delaviridineindinavirnelfinavirritonavirsaquinavir

amiodaroneNOT azithromycincimetidineclarithromycindiltiazemerythromycinfluvoxaminegrapefruit juiceitraconazoleketoconazolemibefradilnefazodonetroleandomycinverapamil

Inducers1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7tobacco phenobarbital

rifampinrifampinsecobarbital

ethanolisoniazid

carbamazepinephenobarbitalphenytoinrifabutinrifampinSt. John's worttroglitazone

http://medicine.iupui.edu/flockhart/clinlist.htm

Klinisch relevante Enzyminduktoren und -inhibitoren

Enzym  Arzneimittel  Konsequenz 

Xanthinoxidase Purinanaloga (Azathioprin, Mercaptopurin) + Allopurinol 

Erhöhte Zytotoxizität 

Aldehyd‐Dehydrogenase Ethanol + Disulfiram, + Metronidazol 

Antabus‐Syndrom 

Pharmakokinetische InteraktionenMetabolismus ‐ Enzymhemmung

Marchetti, S. et al. Oncologist 2007;12:927-941

AM‐Interaktionen durch Konkurrenz um Transportproteine z.B. P‐Glykoprotein MDR1

Pharmakokinetische InteraktionenTransporter

Pharmakokinetische Interaktionen Transporter

AM‐Interaktionen durch Konkurrenz um Transportproteine z.B. P‐Glykoprotein MDR1

Marchetti, S. et al. Oncologist 2007;12:927-941

Pharmakokinetische InteraktionenElimination – Urin pH

beschleunigte renale Ausscheidung von

schwachen Säuren (Barbiturate, Salicylate) bei alkalischem pH

schwachen Basen (z.B. Ephedrin, Amphetamine) bei saurem pH

Pharmakokinetische InteraktionenElimination ‐ Transporter

Kompetitive Hemmung aktiver Transportmechanismen        

Bsp. Probenecid: Hemmung der tubulären Sekretion  verminderte Ausscheidung von

Indomethacin, Penicillinen, Cephalosporinen, Furosemid, Methotrexat...

Hemmung der tubulären Rückresorption   beschleunigte Ausscheidung von Harnsäure (erwünscht!)

Arzneimittelinteraktionen

Applikation

Absorption

Verteilung Wirkort (Rezeptor, Regelkreis)

Biotransformation

Exkretion

Pharmakodynamische Interaktionen

Speicherung

Pharmakodynamische Interaktionen

Angriff am gleichen 

Rezeptor Regelkreis Erfolgsorgan

Synergistisch (additiv, überadditiv = Potenzierung)

Antagonistisch (kompetitiv, nicht‐kompetitiv, funktionell, chemisch)

Pharmakodynamische InteraktionenAngriff am gleichen Rezeptor

Naloxon (Opiat‐Rezeptor‐Antagonist) + OpiateEntzugssymptomatik bei Drogenabhängigen!

Flumazenil (Benzodiazepin‐Antagonist) + Benzodiazepine

2‐Sympathomimetika (z.B. Salbutamol) + ‐Blocker (z.B. Propranolol)

meist antagonistische Wirkung

Pharmakodynamische Interaktionen Angriff am gleichen physiologischen System

Vasokonstriktion (mit Ischämie) bei gleichzeitiger Gabe von Ergotamin = partieller Agonist an ‐Adrenorezeptoren (+ 5HT‐Rezeptoren) und ‐Blocker, Dopamin, Adrenalin

ACE‐Hemmer steigern die Glucose‐Aufnahme der Zellen und verstärken damit die Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika Hypoglykämie

gesteigerte Wirkung von Herzglykosiden bei Hypokaliämie (z.B. Furosemid, Abführmittel)

Pharmakodynamische Interaktionen Angriff am gleichen Organ

erhöhte Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden + Cyclosporin

additive QT‐Verlängerung: Antiarrhythmika + Cisaprid

additive Knochenmarksschädigung: Chloramphenicol + Metamizol

additive Innenohrschädigung bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden + Furosemid

Interaktionen mit Nahrungsmitteln

gleichzeitige Nahrungsaufnahme: i.d.R. längere Verweildauer im Magen verzögerte Resorption

bei fettreicher Nahrung verbesserte Resorption lipophiler AM

wasserlösliche AM werden nüchtern besser resorbiert (viel Flüssigkeit trinken AM wird schneller gelöst und resorbiert)

Komplexbildung mit Ca aus Milch (Tetracycline)

Enzyminduktion (gegrilltes Fleisch)  beschleunigter AM‐Metabolismus

Enzymhemmung (Grapefruitsaft)  verminderter Abbau  Toxizität

Tyramin‐haltige Nahrungsmittel (Käse) und MAO‐Hemmer  Abbau von Tyramin wird verhindert  Blutdruckveränderungen

Vitamin K reiche Kost (z.B. Broccoli) Wirkung von Antikoagulantien wird abgeschwächt

Vermeidung von Interaktionen

Vermeidung nicht notwendiger Kombinationen

Kontinuierliche Re‐Evaluation der Indikation für jedes Medikament

Erkennung potentieller Interaktionen vor Abgabe von AMInteraktions‐Checker (meist kostenpflichtig) https://www.drugs.com/drug_interactions.phphttps://www.drugbank.ca/interax/multi_search#results

Zeitlich versetzte Einnahme von Medikamenten

Dosisanpassung

Therapeutisches Drug Monitoring

Aufklärung des Patienten über eventuelle Interaktionen und   Sensibilisierung für Symptome