Immunsuppressiva - wuecampus2.uni-wuerzburg.de fileZiel der Behandlung mit Immunsuppressiva Unterdrückung von Immunreaktionen bei Autoimmunerkrankungen Transplantationen Chronischen

Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie

Immunsuppressiva

Aufgabe des Immunsystems: Abwehr von Schäden

AntigenReaktion auf das Antigen

+ -

Krankheitserreger Immunabwehr wiederholte Infektion

Tumor Immunität gegen Tumoren Krebs

Harmloser Fremdstoff Allergie keine Reaktion

Transplantat Abstoßung Akzeptanz

Körpereigenes Gewebe Autoimmunreaktion Selbst‐Toleranz

Ziel der Behandlung mit Immunsuppressiva

Unterdrückung von Immunreaktionen bei

Autoimmunerkrankungen

Transplantationen

Chronischen Entzündungen

• Glomerulonephritis

• Rheumatoide Arthritis

• Chronische Darmentzündungen/Colitis ulcerosa

Hemmung proliferierender Zellen des Immunsystems (Leukämie)

Akut

Chronisch

Akute und chronische Abstoßungsreaktion(Entzündung + Zerstörung des Transplantats)

Zentrale Rolle von T‐Lymphozytenbei Autoimmunität und Transplantation

Helfer‐T‐LymphocytenCD4+

TH0

TH2

Humorale Immunreaktion (IgG, IgA, IgE)

B‐Lymphocyten

B

IL‐4, IL‐5, IL‐6, IL‐13

basophile Leukocyten/Mastzellen

IgE

IL‐4, IL‐5, IL‐6, IL‐13

TH1

Cytotoxische T‐LymphocytenCD8+

Zelluläre Immunantwort

Tc

IL‐2

Monocyten/Makrophagen

Natural Killer Cells

IL‐2

IFN‐TNFIFN‐

Prinzipien der Behandlung mit Immunsuppressiva

■ Immunreaktionen richten sich sehr spezifisch gegen das auslösende Antigen

■ Nur ein sehr kleiner Anteil Lymphozyten, der die entsprechenden Rezeptorenfür das Antigen trägt, ist aktiv

■ Ideales therapeutisches Ziel: gezieltes Ausschalten spezifischerLymphozytenklone (aufgrund der großen Diversität spezifischer Rezeptoren > 1012 nicht möglich)

■ Immunsuppressiva: Antigen‐unspezifisches Ausschalten von Lymphozyten

Zytostatika ‐ vermindern Zahl von Lymphozyten

Nicht zytotoxische Immunsuppressiva ‐ hemmen Aktivierung oder Vermehrung vonLymphozyten

Einführung und Erfolg von Immunsuppressiva

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

AzathioprinSteroide

Anti‐LymphozytenAntisera OKT‐3

Cyclosporin TacrolimusMycophenolat‐

Mofetil

BasiliximabDaclizumab

Sirolimus

Überlebensraten - Lebertransplantationen in Europa

Patienten : 2026 Patienten : 44263

1968 - 1988 seit 1988

413739

45

53

80

60

7369

64

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(%)

Jahre

Unerwünschte Wirkungen von Immunsuppressiva

Infektionen durch unspezifische Unterdrückung des Immunsystems

Bsp. Immunsuppression bei Organtransplantation

< 1 Monat nach Transplantation• Infektionen mit resistenten Erregern, z.B. MRSA, Candida• Katheterinfektion• Wundinfektion• Clostridium difficile Colitis

> 1 Monate nach Transplantation, z.B.•Herpesvireninfektion• Hepatitis Virus Infektion• Pneumocystis carinii• Pneumonien• Harnwegsinfekte• Aspergillosen• Virus‐Infektionen

Unerwünschte Wirkungen von Immunsuppressiva

Tumoren durch unspezifische Unterdrückung des Immunsystems

Kempf, Werner; Dummer, Reinhard; Hofbauer, Günther; Binswanger, Ulrich; BurgHautveränderungen bei TransplantatempfängernDtsch Arztebl 2006; 103(34‐35): A‐2245 / B‐1946 / C‐1880

Schrem, Harald; Barg‐Hock, Hannelore; Strassburg, Christian P.; Schwarz, Anke; Klempnauer, JürgenNachsorge bei OrgantransplantiertenDtsch Arztebl Int 2009; 106(9): 148‐55; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0148

Angriffspunkte für Immunsuppressiva

Hemmung der IL‐2 Synthese Hemmung der IL‐2 induzierten Zellproliferation

Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 9. Aufl. 2008

Immunsuppressiva

Klasse Arzneistoffe

Inhibitoren der IL‐2 Synthese

GlucocorticoideCalcineurin‐Inhibitoren

• Ciclosporin• Tacrolimus• Pimecrolimus

Muromonab CD3 (OKT3)

Inhibitoren der IL‐2 abhängigenZellproliferation

Zytostatika• Cyclophosphamid• Azathioprin• Methotrexat• Mycophenolatmofetil

mTOR‐Inhibitoren • Sirolimus (Rapamycin)• Everolimus

Basiliximab, Daclizumab

(Immunologische Immunsuppressiva) • Muronomab CD3 (OKT3)• Basiliximab• Daclizumab

Antiphlogistisch, Antiproliferativ, Immunsuppressiv, (Antiallergisch)

Einsatz als Immunsuppressiva bei:

Transplantationen

Leukämien

Chronischen Entzündungen

• Rheumatische Krankheiten

• Chronische Darmentzündungen

i.d.R. Prednisolon

Initial hohe Dosen (10‐1000 mg/Tag)

rasche Reduktion auf Dosen unterhalb „Cushing‐Schwelle“ (5‐15mg/Tag)

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseGlucocorticoide

Wirkmechanismus: Genomische Wirkung

Bindung an Glucocorticoid‐Rezeptor

Hemmung oder Aktivierung der Gentranskription durch Protein‐Protein oderProtein‐DNA Interaktion

Verzögerter Wirkeintritt (innerhalb von Stunden)

Lüllmann/Mohr/ Hein: Pharmakologie und Toxikologie, 17. Aufl.,Thieme (2010)


Lüllmann/Mohr/ Hein: Pharmakologie und Toxikologie, 17. Aufl.,Thieme (2010)





Lüllmann/Mohr/ Hein: Pharmakologie und Toxikologie, 17. Aufl., Thieme (2010)










Membranphospholipide

Arachidonsäure

LeukotrieneProstaglandine

Phospholipase A2

Cyclooxygenase Lipoxygenase

Lipocortin 1





Unerwünschte Wirkungen (UAWs)

■ UAW´s infolge verstärkter glucocorticoider Wirkung (Cushing Syndrom)

Diabetogene Stoffwechsellage (↔ Kohlenhydratstoffwechsel)

Fettumverteilung (Stammfettsucht, Vollmondgesicht) (Glucose → Triglyceridsynthese)

Muskelschwund (“Steroid‐Myopathie”) und Hautatrophie(“Pergamenthaut”; Striae rubae)(↔ Eiweißstoffwechsel)

Hypertonie (↔ Elektrolyt‐ u. Wasserhaushalt, Prostaglandinsynthese)

Osteoporose‐Risiko (↔ Ca2+‐Verluste)

Wachstumshemmung bei Kindern

Psychische Störungen (Aggressionen und/oder depressive Verstimmungen)

■ UAW´s infolge der Unterdrückung von Entzündungsreaktionen

Verzögerte und gestörte Wundheilung (z.B. bei bestehenden Magen‐Darm‐Ulcera)

Infektionsgefahr

Graefe/Lutz/Bönisch: Pharmakologie und Toxikologie, Duale Reihe, Thieme (2011)




cyclisches Peptid (11 AS)

Isoliert aus norwegischem Schlauchpilz (Tolypocladium inflatum)

Erstmals 1978 bei Transplantation eingesetzt

Zulassung seit 1982

Deutlicher Anstieg der Überlebenszeit

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseCyclosporin (Sandimmun Optoral®)

bindet an cytosolischen Rezeptor (Cyclophilin)

Cyclosporin/Cyclophilin Komplex hemmt Proteinphosphatase Calcineurin (Calcineurin‐Inhibitor)

Hemmung der Aktivierung von Transkriptions‐faktoren (NFAT, NFkB)

Hemmung der IL‐2 Synthese

NFAT kommt (fast) nur in T‐Lymphozyten vor

Weitgehend selektive Unterdrückung der zellulären Immunantwort

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseCyclosporin (Sandimmun Otporal®)

Aktories/Förstermann, Allgemeine und spezielle Pharmakologie, 10. Aufl. 2009

Kinetik

Orale Bioverfügbarkeit 20‐50%

Biotransformation v.a. über CYP3A4 (Interaktionspotential!!!)

Variable Plasmaspiegel Blutspiegelkontrollen!!!

Indikation

Prophylaxe und Behandlung der Tranplantatabstoßung bei Organtranplantationen

Knochenmark‐ u. Stammzelltransplantation

Graft‐versus‐Host‐Disease

schwerste therapieresistente Formen der Psoriasis und atopischer Dermatitis

UAW

Nephrotoxizität

Gingivahyperplasie

bei Langzeittherapie Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseCyclosporin (Sandimmun Optoral®)

Makrolid

Isoliert aus gram‐positiven Bakterien (Streptomyces tsukubaensis)

50‐100‐fach stärker immunsuppressiv als Cyclosporin

Zulassung seit 1994 (FDA)

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseTacrolimus (FK506, Prograf®)


bindet an FK‐binding protein 12 (FKBP‐12)

Komplex hemmt Calcineurin

……

Aktories/Förstermann, Allgemeine und spezielle Pharmakologie, 10. Aufl. 2009

Kinetik

Orale Bioverfügbarkeit variabel: 6‐56%

Biotransformation v.a. über CYP3A4 (Interaktionspotential!!! s. Cyclosporin)

Variable Plasmaspiegel Blutspiegelkontrollen!!!

Indikation

Prophylaxe und Therapie der Transplantatabstoßung bei Leber‐, Herz‐ und Nierentransplantation

Topisch bei Neurodermitis

UAW

Nephrotoxizität

Neurologische Störungen


Arzneimittelinteraktionen durch CYP‐Hemmung bzw. CYP‐Induktion

Cyclosporin A

CYP3A4Hemmung

z.B. Itraconazol

verzögerte Cyclosporin A Elimination

Nephro‐toxizität

Arzneimittelinteraktionen durch CYP‐Hemmung bzw. CYP‐Induktion

Cyclosporin A

CYP3A4Induktion

CYP3A4Hemmung

z.B. RifampicinJohanniskraut

z.B. Itraconazol

beschleunigte Cyclosporin A Elimination

verzögerte Cyclosporin A Elimination

Transplantat‐abstoßung

Nephro‐toxizität

The Lancet 2000, 355 (9203), 548–549

Arzneimittelinteraktion durch CYP‐InduktionFallbeispiel

Männlicher 61‐jähriger Patient: Herztransplantation und leichte Depression

Hyperforin

Cyclosporin A Hydroxycyclosporin

Interaktion durch Enzymhemmung

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseCyclosporin & Tacrolimus

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseCyclosporin & Tacrolimus

Männlicher 61‐jähriger Patient:Herztransplantation und Depression

Interaktion durch Enzyminduktion

Makrolid

wie Tacrolimus Bindung an FKBP‐12

nur lokal bei Neurodermitis, Graft‐vs‐Host‐Disease der Haut

UAW: Juckreiz, Brennen

Inhibitoren der IL‐2 SynthesePimecrolimus (Elidel ®, Douglan®)

(a) Cutaneous chronic GvHD 1 year after hematopoietic stem cell transplantation. (b) Resolution of GVHD after 2 months of topical

pimecrolimus therapy.

Muriner monoklonaler Antikörper gegen ‐Kette des CD3‐Proteins, das mit dem T‐Zell‐Rezeptor assoziiert

Bindung beeinträchtigt Wechselwirkung des T‐Zell‐Rezeptors mit Antigen

Selektiv gegen T‐Lymphozyten

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseMuromonab CD3 (Orthoclone OKT‐3®)

Zulassung 1986 (als erstes auf einem monoklonalen Antikörper basierendes Arzneimittel weltweit!)

Hochpotent (auch Abnahme CD3‐positiver T‐Zellen)

Indikation: Steroidresistente akute Abstoßungskrisen nach Organtransplantation

Initialphase nach LeberTX

UAW:

Cytokine‐Release Syndrome durch initiale Freisetzung von Zytokinen aus zerstörten T‐Lymphozyten: grippeähnliche Symptome, Schock

Überempfindlichkeitsreaktionen (Mausprotein)

Neuropsychiatrische Reaktionen

Reversible Nierenfunktionsstörungen

Inhibitoren der IL‐2 SyntheseMuromonab CD3 (Orthoclone OKT‐3®)




Makrolidlacton

Isoliert aus Streptomyces‐Art (Streptomyces hygroscopicus) aus Bodenproben der Insel Rapa Nui (Osterinsel)

Zulassung 2000 (FDA)

keine Nephrotoxizität! (↔ Ciclosporin, Tacrolimus)

Hemmstoffe der IL‐2 abhängigen Zellproliferation Sirolimus (Rapamycin, Rapamun®)

Bindung an FKBP‐12 aber kein Effekt aufCalcineurin (↔ Tacrolimus)

Inhibition der Serin/Threonin‐Kinase mTOR(mammalian Target of Rapamycin)

Hemmung der Aktivierung der S6‐Kinase

Hemmung der durch IL‐2 (und durch

Wachstumsfaktoren) induzierten Proliferationvon Lymphozyten (und verschiedenen Nicht‐Immunzellen)


Kinetik

Variable orale Bioverfügbarkeit

Lange t1/2 (62h) Steady state wird erst nach ca. 1 Woche erreicht

Metabolismus über CYP3A4 (Interaktionspotential!!)

TDM

Indikation

Prophylaxe der Organabstoßung nach NierenTX

Aufgrund antiproliferativer Wirkung nachTransplantation bei Tumorpatienten

Kardiologie: beschichtete Stents

UAW Hyperlipidämie Thrombocytopenie Wundheilungsstörungen ….


chimärer monoklonale human‐murine Antikörper(Basiliximab) bzw. rekombinanter humanerAntikörper (Daclizumab) gegen ‐Kette (CD25Antigen) des IL‐2 Rezeptors

Hemmung der Bindung von IL‐2 an Rezeptor

Hemmung der IL‐2 induzierten Zellproliferation

Hemmstoffe der IL‐2 abhängigen ZellproliferationBasiliximab und Daclizumab

Indikation

Initial nach Organtransplantation zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen in

Kombination mit Cyclosporin und Glucocorticoiden

Multiple Sklerose (Daclizumab)

UAW: selten

Obstipation

Ödeme

Hypertonie

Hemmstoffe der IL‐2 abhängigen ZellproliferationBasiliximab (Simulect®) und Daclizumab (Zenapax®)

Polyklonale Anti‐Lymphozyten‐Globuline

Anti‐Lymphozyten‐Globuline (ALG) wirken gegen eine Vielzahl von Antigenen auf Lymphozyten

Anti‐T‐Lymphozyten‐Globuline (ATG): spezifischer gegen T‐Zellen

Tiere (Pferd, Kaninchen) mit menschlichen Lymphozyten geimpft

Indikation: bei akuten Abstoßungsreaktionen

breites Spektrum an UAWs, da unspezifisch (u.a. allergische Reaktionen)




Zytotoxische ImmunsuppressivaAzathioprin (Imurek®)

Hemmt (unspezifisch) Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B‐ und T‐Lymphozyten)

Hemmung der de novo Purin Synthese(IMP GMP)(IMP AMP)

IMP-Dehydrogenase

Adenylsuccinatsynthase

Inkorporation in RNA/DNA

6‐Thioguanin Nukleotide

6‐Methyl‐Thioinosinmonophosphat

6‐Thioharnsäure

Renale Ausscheidung

6‐Methyl‐mercaptopurin

TPMT = ThiopurinmethyltransferaseHPRT = Hypoxanthin‐Guanin‐PhosphoribosyltransferaseXO = Xanthinoxidase


Indikation

• Organtransplantationen

• schwere Autoimmunkrankheiten

UAW

• Knochenmarksdepression (Leukopenie) Infektanfälligkeit

• Lebertoxizität, Induktion von Neoplasien

Cave: erblicher Mangel an Thiopurin‐Methyltransferase (TMPT), dadurch verzögerter Abbau mit schwerer, teilweise letale Knochenmarksdepression; Aktivitätsbestimmung oder Genotypisierung! Dosisanpassung!


Thiopurinmethyltransferase

DosisanpassungTMPT Enzymaktivität

Zytotoxische ImmunsuppressivaMycophenolatmofetil (CellCept®)

Wirkmechanismus

Hemmt Inosinmonophosphat‐Dehydrogenase = Schlüsselenzym der De‐novo‐Purinsynthese

T‐ und B‐Lymphozyten sind auf De‐novo‐Purinsynthese angewiesen

andere Zellen können Teil ihrer Purine wiederverwerten (Salvage‐Pathway)

„selektive“ Hemmung der DNA‐Synthese von Lymphozyten

Mycophenolsäure erstmals vor 50 Jahren aus Penicillium brevicompactum isoliert

Zulassung 1995 (FDA)

Zytotoxische ImmunsuppressivaMycophenolatmofetil (CellCept®)

Indikation

• Prophylaxe der Transplantatabstoßung in Kombination mit Cyclosporin und Glucocorticoiden

• „off‐label“: Psoriasis

UAW:

• Diarrhö, Erbrechen

• Infekte bis hinzu Sepsis

Typisches Immunsuppresives Regime bei NTX

TDMC0 = 12h nach EinnahmeC2 = 2h nach Einnahme

Stickstoff‐Lost Derivat

hemmt Replikation und Transkription aller sich teilenden Zellen

Indikation

Leukämien

Solide Tumoren

Bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten (Wegener‐Granulomatose, Lupus‐Nephritis)

UAWs

Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall

Myelosuppression (dosislimitierend!)

hämorrhagische Cystitis + Hämaturie (durch Acrolein) Gabe von Mesna (2‐Mercaptoethansulfonat‐Na): reagiert mit Acrolein in Harnblase

Zytotoxische ImmunsuppressivaCyclophosphamid (Endoxan®)

Alkylierende Verbindungen Aktivierung von Stickstoff‐Lost‐Verbindungen

I. Bildung eines hoch reaktiven Aziridinium‐Ions

II. Angriff an nucleophilenAmino‐, SH‐, und OH‐Gruppen in Proteinen oder Nucleinsäuren (bevorzugt Guanin‐Stickstoff N7)

DNA‐Addukte, DNA‐DNA und DNA‐Protein Quervernetzungen


Metabolische Aktivierung in der Leber

Nicht‐enzymatische Spaltung in Acrolein (toxisch!) und alkylierendes Agens


Mechanismus• Folsäure‐Antagonist: Hemmung der Thymidin‐Synthese

• hemmt Replikation und Transkription aller sich teilenden Zellen

• B‐Zellen empfindlicher als T‐Zellen v.a. Hemmung der humoralen Immunreaktion

• hemmt auch Aktivität von Entzündungszellen antiinflammatorisch

Indikation• Leukämien

• Solide Tumoren

• rheumatoide Arthritis

• Morbus Chron

• Psoriasis

UAWs• Knochenmarkssuppression

• Mucositis

• Nephro‐ u. Hepatotoxizität

Zytotoxische ImmunsuppressivaMethotrexat

Hemmung der Thymidinsynthese durch Methotrexat

1. MTX: Hemmung der Dihydrofolat‐Reduktase

2. Intrazellulär gebildete PolyglutamateMTX(GLU)n können Zelle nicht mehrverlassen (Trapping) Hemmung derDihydrofolat Reduktase und der Thymidylat‐Synthase

1.

2.

2.

3.

Zytotoxische ImmunsuppressivaMethotrexat

Übersicht Immunsuppressiva

Fingolimod

seit 2011 zugelassen zur Behandlung der schweren oder therapierefraktären Multiplen Sklerose

Wirkmechanismus Bindung von Fingolimod an Sphingosin‐1‐phosphat‐

(S1P)‐Rezeptoren (auf B‐und T‐Zellen) führt zur Rezeptor‐Internalisierung

Hemmung der S1P1‐abhängigen Auswanderung der Lymphozyten aus den Lymphknoten ins Blut

UAW:

Bradykardie und AV‐Block (kardial bedingteTodesfälle) EKG‐Monitoring Pflicht!!

Hohe Infektanfälligkeit mit lebensbedrohlichenInfektionen

LernkontrolleRichtig oder Falsch?

1. Die Transkriptionsfaktoren NFB und NFAT spielen eine zentrale Rolle in derRegulation der IL‐2 Synthese in T‐Lymphozyten.

2. Zytotoxische Immunsuppressiva und mTOR Inhibitoren hemmen die IL‐2Synthese in T‐Lymphozyten, während Glucocorticoide und Calcineurin‐Inhibitoren die IL‐2 abhängige Zellproliferation inhibieren.

3. Neben erhöhter Infektanfälligkeit und einem erhöhten Risiko für maligneNeoplasien gehört die Nephrotoxizität zu den wichtigsten unerwünschteWirkung von Calcineurin‐Inhibitoren wie Cyclosporin und Tacrolimus.

4. Aufgrund eines erblichen Mangels an Thiopurin‐Methyltransferase (TMPT)kann es bei der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolat zu einemverzögerten Abbau von Mycophenolat und in Folge dessen zu einer schwerenKnochenmarksdepression kommen.

5. IL‐2 Rezeptor‐Hemmstoffe wie Basiliximab und Daclizumab werden initial nachOrgantransplantation zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen inKombination mit Cyclosporin und Glucocorticoiden eingesetzt.

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