HIV und Tuberkulose

– rechnen wir mit Coinfektion?

Dr. Meike Probst

Pneumologische Schwerpunktpraxis Tempelhofer Damm 176

www.pneumologie-berlin.de

Epidemiologie Welt Epidemiologie Deutschland Präsentation Diagnostik LTBI Therapie

HIV und Tuberkulose –

rechnen wir mit Coinfektion?

Tuberkulose und HIV… - Epidemiologie

• Geschätzte globale Inzidenz: 10,4 Mio (8,7-12,2) neue TB-Fälle

• TB/HIV: 1,2 Mio neue TB-Fälle (11%) -55% der gemeldeten TB-Fälle kannten ihren HIV-Status

• TB-Todesfälle: 1,8 Mio (davon 400.000 bei HIV/TB-Coinfektion)

• 35% der HIV-Todesfälle gehen auf das Konto der Tuberkulose

• 3,4% MDR-TB weltweit, bis zu 28% in Staaten der ehem. SU

2015

Tuberkulose und HIV… - Epidemiologie

Tuberkulose und HIV… - Epidemiologie

Stop TB Strategy – Millenium development goals 2015

Quelle: WHO Oktober 2016, Fact Sheet

Tuberkulose und HIV… -Epidemiologie

The End TB Strategy – Sustained Developement goals

2015 Inzidenz/100.000

TB- Erkrankungen 5865 7,3 2014: 5,6

Staatsangeh. Deutsch 1828 2,5

Staatsangeh. Ausland 3529 2014: 2355 50,3 2014: 33,6

TB-Todesfälle 105 0,16

MDR-TB 125 (3,3%)

Jegliche Resistenz 502 (13,2%)

TB-HIV Koinfektion 4,5% Schätzung

Quelle RKI: - Bericht zur Epidemiologie der Tbc 2014. 09.12.2015 - Bericht zur epidemiologie der Tbc 2015. 09.11.2016 - Daten veröffentlicht zum Welttuberkulosetag 14.03.2016

Eckdaten 2015 für Deutschland

Tuberkulose und HIV… -Epidemiologie

Land Brandenburg 2013: 101 (4,1) 2014: 117 (4,8) 2015: 167 (6,8)

Tuberkulose und HIV… -Epidemiologie

• Transmission innerhalb Deutschlands • Reaktivierung von LTBI nach Infektion in Deutschland • Reaktivierung von LTBI nach Infektion in Hochinzidenzland • Zuzug von Menschen mit aktiver TB

Quelle: RKI, epidemiologisches Bulletin 43/2015

Tuberkulose – kein Schnee von gestern

Warum gerade im Kontext mit HIV dran denken?

Tuberkulose und HIV…

Tuberkulose und HIV… -Präsentation

• TB-Risiko verdoppelt sich im ersten Jahr nach HIV-Infektion

• TB-Risiko abhängig von der CD4-Zellzahl

• Hohes Risiko der Entwicklung einer LTBI zur aktiven TB

• TB bei HIV: eher subakute als chronische Erkrankung

• TB fördert den Progress der Immunschwäche

• Mit zunehmender Immunschwäche vermehrt

extrapulmonaler Befall:

-Lymphknoten (cervical 84%), Pleura

-urogenital, intraabdominell, ZNS

Tuberkulose und HIV… -Präsentation

+++ Helferzellen ---

atypische Präsentation

Lunge 77,3%

Ausschließlich extrapulmonal 22,7%

Hirnhäute/ZNS 0,5%

Lymphknoten 8,1%

Intrathorakale LK 3,4%

Rippenfell 4,5%

Wirbelsäule 1,2%

Urogenitaltrakt 0,9%

Bauchfell und GI-Trakt 1,4%

Sonstige Knochen/Gelenke 1,1%

Bei 27% der Lungentuberkulosen

zusätzlich eine extrapulm.

Manifestation

Organverteilung 2015

Quelle RKI: 2015

Tuberkulose und HIV… -Präsentation

Tuberkulose und HIV… -Präsentation

Radiologische Präsentation bei HIV/AIDS

• 36 % Bild eine Primärtuberkulose

• 29 % Bild einer Postprimärtuberkulose

• 4 % Bild einer Miliartuberkulose

• 13% atypische Präsentation (PJP)

• 5 % Minimale radiol. Veränderungen

• 14 % Normales Röntgenbild

CD4 >200: 55% postprimär, 1% normales Bild CD4 <200: 23% postprimär, 21% normales Bild

Greenberg SD et al. Active pulmonary TB in Patients with AIDS. Radiology 1994

Tuberkulose und HIV… -Präsentation

• Lymphknotenvergrößerungen (Hilus/ Mediastinum)

• Pleuraergüsse • atypisch in den

Unterfeldern lokalisierte Infiltrate

• miliare Ausbreitung • Infiltrate ohne Kavernen

Primärtuberkulose

Typisches Bild bei TB/CD4 <200/µl

• produktive Abgrenzung und Nekrotisierung (mit Kavernenbildung) treten nach der entzündlichen (exsudativen) Phase rascher auf

• befallen sind die Oberlappensegmente

• fleckig-inhomogene Verdichtung mit Kavernen

• Lymphknotenbeteiligung selten • Miliartuberkulose • Pleuritis tuberculosa bei Anschluss

an den Pleuraspalt

Tuberkulose und HIV… -Präsentation

Postprimärtuberkulose

Postprimäre kavernös-exsudative TB

Tuberkulose und HIV… -Diagnostik

• ≥2-3 separate (!) Morgensputumproben

• CD4 <100/µl zusätzlich Urin- und Blutkultur, ggf. KMP • Extrapulmonale Tuberkulose: CSF, LK-Aspirat, Ergüsse, (Stuhl) • Induziertes Sputum: zusätzlicher Nutzen 27% mikroskopisch, 72%

kulturell positiv (HIV-Patienten) • Bronchoskopie: Sensitivität der Kultur nahe 100% Postbronchoskopisches Sputum

Nachweisgrenze: 103/ 104 Bakterien/ml

Nachweisgrenze 10-100 Bakterien/ml

Nachweisgrenze: 103/ 104 Bakterien/ml

Tuberkulose und HIV… -Diagnostik

Was bringen die Nukleinsäureamplifikationstechniken (NAT)? 3 Proben für Mikroskopie und Kultur, 1 Probe für NAT

Mikroskopie+/PCR+: Diagnose etabliert

Mikroskopie-/PCR+: weitere Probe PCR+, Diagnose wahrscheinlich

Mikroskopie+/PCR-: in 2 Probenpaaren, Diagnose NTM möglich

Beginn einer empirischen Therapie in Abhängigkeit von Klinik

Tuberkulose und HIV… -Latente Tuberkulose Infektion

• Reservoir: Geschätzt 1/3 der Weltbevölkerung latent infiziert

• Nichtendemiegebiete: HIV/LTBI 5-8%/Jahr für aktive Erkrankung

• Risiko aktive TB verdoppelt sich im 1. Jahr nach HIV Serokonversion

• Ansteigendes Risiko für aktive TB mit fallender Helferzellzahl: Antonucci et al. JAMA: 1995: 3375 HIV +

• CD4 >350/µl: 2,6%/Jahr • CD4 200-350: 6,2%/Jahr • CD4 <200: 13,6%/Jahr

HIV: ≥ 5 mm Ablesen: 48-72 h Cave: Falsch positiv NichtTuberkulöse Mykobakterien Bacille Calmette Guerin-Impfung

Tuberkulose und HIV… -THT

DZK-Empfehlung 05/2011: Tuberkulin-Hauttest wird bei Erwachsenen gestrichen Zentralkomitee für Tuberkulose rät zum Interferon-Gamma-Release-Assay

Tuberkulose und HIV… -IGRA

+ = Nettosensitivität 61%

Sensitivität ~ 84%

Tuberkulose und HIV… -IGRA

TST IGRA Vorteile Nachteile Vorteile Nachteile

einfach Kreuzreaktionen NTM,BCG

wenig Kreuzreaktionen mit NTM*

Abnahme- und Lagerungsfehler

kostengünstig Trainiertes Personal

teuer

Sens/Spez. niedrig

Hohe Spezifität

Aussage bei schlechtem Immunstatus

Aussage bei eingeschränktem Immunstatus(?)

* Außer: M. kansasii, M. szulgai, M. marinum, M. flavescens

Tuberkulose und HIV… -IGRA

Aichelburg MC et al. Detection and Prediction of active Tuberculosis by a whole blood Interferon-γ Release Assay in HIV-1 Infected Indiviaduals. CID 2009

Senstitivität QFT-GIT: 90.9% (95% CI, 62.3%–98.4%)

Konversionsrate LTBI zu aTB 8,3%

TST bei HIV: Sensitivität < 50%

QFT-GIT indeterminiert: CD 4 < 200 18,4% CD4 200-350 4% CD4 >350 2,8%

Tuberkulose und HIV… -Therapie

• Therapie der LTBI: • 9 Monate INH, 4 Monate RMP, nicht mehr RMP/PZA

• Therapie der unkomplizierten Tuberkulose 6-(9) Monate

• 2 Monate INH, RMP, PZA, EMB + 4 Monate INH, RMP • ZNS-Beteiligung: Therapiedauer 12 Monate • Knochenbeteiligung: Therapiedauer 9 Monate

• Besonderheiten:

• Tuberkulose als AIDS-definierende Erkrankung • TB-Therapie und HAART-Beginn • Intermittierende Therapie • Medikamenteninteraktionen • IRIS

Tuberkulose und HIV… -Therapie

Timing der HAART: CAPRISA-Studie Abdool Karim SS et al. Timing of initiation of antiretroviral drugs during tuberculosis therapy. N Engl J Med. 2010 Feb 25;362(8):697-706

Studie (Juni 2005-September 2008): -642 Patienten -CD4 <500/µl -2Therapiearme integrierte vs sequentielle Therapie -Prim Endpunkt: Tod jegl. Ursache Vorzeitige Beendigung der Studie -rel. Reduktion der Todesfallrate um 56% -absolut iT: 5,4 Todesfälle/100 PJ vs sT: 12,1 Todesfälle/100 PJ

Tuberkulose und HIV… -Therapie

Abdool Karim, SS et al. N Engl J Med. 2011 Oct 20;365(16):1492-501

Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis

treatment

Inzidenzrate AIDS-Event oder Tod CD4 <50/µl ART innerhalb 4 Wochen 8,5 vs 26,3/ 100 Personenjahre

Tuberkulose und HIV… -Therapie

WHO-Empfehlung: Beginn einer ART bei HIV positiven mit aktiver TB unabhängig von der CD4-Zellzahl

Empfehlung Deutschland – RKI/DZK/DAIG: • CD4 < 50 : integrierte Behandlung – ART innerhalb 14 d • CD4 > 50: integrierte Behandlung – ART nach 8-12 Wochen

Cave ZNS-Beteiligung: NW durch IRIS zu erwarten Cave: Medikamenteninteraktionen

• Vorbestehende ART sollte fortgesetzt ggf. modifiziert werden • Keine intermittierenden TB-Therapien bei schlechter Immunität

Tuberkulose und HIV… -IRIS

21 J, Erstdiagnose AIDS Helferzellen 34/µl D: offene, sensible TBC

Besserung unter Klass. TB-Therapie Start ART nach 10 Wochen

9 Tage später: Fieber, Brustschmerz, Husten Helferzellen 161/µl

?Pneumonie? Demaskierung einer PCP? Medikamentennebenwirkung? Quelle: HIV and AIDS – Research and palliative Care Vol. 7/2015 Walker, NF et al.

Tuberkulose und HIV… -IRIS

- Immun-Rekonstitutions-Syndrom meist CD4 <100/µl - Ausnahme Tuberkulose: hier auch >200/µl

opport. Infektion

und Therapie

Beginn ART

Neue opport.

Infektion

Beginn

ART

Tuberkulose und HIV… -Heilung?

Heilungsraten Deutschland

1. Sensible Tuberkulose 79,2% (2015) Quelle: RKI 11/2016

2. MDR-Tuberkulose: 59,3% (KH Tage 123±81)

3. XDR-Tuberkulose: 57,1% (KH Tage 202±130)?? Quelle: German TBNet Group. Erker, B. Emerg Infect Dis.2008

Danke!

Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB

Resistenzentwicklung in Deutschland

MDR: Resistenz gegenüber INH, RMP XDR: Resistenz gegenüber min. INH, RMP, Chinolonen, Aminoglykosid

Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB

• Herkunft des Patienten aus Setting mit hohen MDR/XDR-Raten

• Frühere antituberkulöse Therapie über mindestens 4 Wochen

• Kontakt zu Patienten mit nachgewiesener Resistenz

• Fehlende Sputumkonversion nach 3 Monaten TB-Therapie

• Rezidivierende Chinolontherapie bei vermuteter CAP

• HIV-Infektion?

Resistenzverdacht

Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB

Resistenztestung

Kulturelle Verfahren : klassische Kulturverfahren 8-12 Wochen Flüssigkulturverfahren 2-3 Wochen MODS 7-14 Tage Molekularbiol. Verfahren: GeneXpert MTB/RIF 2 h (RMP) MTBDRplus 1-2 Tage (INH/RMP)

MTB/RIF: Sensitivität: 90,3% Spezifität: 99%

Boehme C et al. Lancet April 2011

Gruppe Beschreibung Substanz Int. Abkürzung

1 Orale Erstrangmedikamente Isoniazid Rifampicin Ethambutol Pyrazinamid Rifabutin

H R E Z Rfb

2 Injizierbare Antituberkulotika Kanamycin Amikacin Capreomycin Streptomycin

Km Amk Cm S

3 Fluorchinolone Levofloxacin Moxifloxacin Ofloxacin

Lfx Mfx Ofx

4 orale Zweitrang-Antituberkulotika Ethionamid Protionamid Cycloserin Terizidon P-Aminosalicylsäure

Eto Pto Cs Trd PAS

5 Antituberkulotika mit unklarer Wirksamkeit bzw. unklarer Rolle für die MDR-TBBehandlung

Clofazimin Linezolid Amoxicillin/Clav Thiocetazon Clarithromycin Imipenem

Cfz Lzd Amx/Clv Thz Clr Ipm

Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB

Tuberkulose im Kontext HIV: 4. MDR/XDR-TB

Hoher Verdacht auf MDR/XDR-TB

• Mitteilung des Verdachts an Labor

• INH, RMP, EMB, PZA + 3 zusätzliche Medikamente PTH, Fluorchinolon, inj. Antituberkulotikum

MDR/XDR-TB bestätigt

• Resistenzgerechte Therapie sobald als möglich • DOT wann immer möglich • Mindestens 4, besser 5-6 wirksame Substanzen • Erstrangmedikamente immer bevorzugen • Chirurgische Therapie erwägen • Dauer: MDR 18-24 Monate, XDR: >24 Monate

Danke!