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319
283
243
Human-Chromo-somenund Gene
ChromosomLaumlnge (mm)
Basenpaarekodierende
GenerRNA tRNA
1 85 248 956 422 2 049 1082 83 242 193 529 1 303 123 67 198 295 559 1 075 84 65 190 214 555 748 35 62 181 538 259 882 206 58 170 805 979 1 038 1667 54 159 345 973 985 23
8 50 145 138 636 670 7
9 48 138 394 717 774 810 46 133 797 422 729 1011 46 135 086 622 1 303 1712 45 133 275 309 1 033 1213 39 114 364 328 323 x 514 36 107 043 718 820 x 2015 35 101 991 189 606 x 916 31 90 338 345 865 3117 28 83 257 441 1 187 3818 27 80 373 285 268 219 20 58 617 616 1470 1120 21 64 444 167 540 221 16 46 709 983 235 x 122 17 50 818 468 489 x 1X 53 156 040 895 841 5Y 20 57 227 415 63
mt 00054 16 569 13 2 22sum 1 052 3 554 996 726 20 338 90-3002 51922
ensembl genome browser 92017
323
235
268
genomicsim Lebens-lauf
praumlkonzeptio-nelles Testen
5+7 Mutationen - beide mit
CFTR-Mutation
praumlnatales TestenScreening
2 SMN1-Mutationen
Neugeborenen-Screening
2 GJB2-Mutationen
Variante praumldestiniert fuumlr hypertrophe
Cardiomyopathie
BRCAMutter + Groszligmutter Mutationstraumlgerinnen
Alzheimer-RisikoApoE4
Genetischer Exzeptionalismus
Beduumlrfen genetische Informationen aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften und dem damit verbundenen Missbrauchspotenzial einer Sonderbehandlung im Vergleich zu anderen medizinischen Informationen
Sind voraussagende (praumldiktive) Gentests von anderen medizinischen Testergebnissen zu differenzieren
- theoretische Inhalte
- ethische Schlussfolgerungen
- juristische Vorgehensweisen
- gesundheitspolitische Entscheidungsfindung
Cystische Fibrose (CF)Mukoviszidose
- Krankheitsbild Pathogenese
- Genetik Mutationen
- Wiederholungsrisiko
- Gentherapie
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
[Familienanamnese+ 17]
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
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ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
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aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
genomicsim Lebens-lauf
praumlkonzeptio-nelles Testen
5+7 Mutationen - beide mit
CFTR-Mutation
praumlnatales TestenScreening
2 SMN1-Mutationen
Neugeborenen-Screening
2 GJB2-Mutationen
Variante praumldestiniert fuumlr hypertrophe
Cardiomyopathie
BRCAMutter + Groszligmutter Mutationstraumlgerinnen
Alzheimer-RisikoApoE4
Genetischer Exzeptionalismus
Beduumlrfen genetische Informationen aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften und dem damit verbundenen Missbrauchspotenzial einer Sonderbehandlung im Vergleich zu anderen medizinischen Informationen
Sind voraussagende (praumldiktive) Gentests von anderen medizinischen Testergebnissen zu differenzieren
- theoretische Inhalte
- ethische Schlussfolgerungen
- juristische Vorgehensweisen
- gesundheitspolitische Entscheidungsfindung
Cystische Fibrose (CF)Mukoviszidose
- Krankheitsbild Pathogenese
- Genetik Mutationen
- Wiederholungsrisiko
- Gentherapie
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
[Familienanamnese+ 17]
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
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ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
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gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
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aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Genetischer Exzeptionalismus
Beduumlrfen genetische Informationen aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften und dem damit verbundenen Missbrauchspotenzial einer Sonderbehandlung im Vergleich zu anderen medizinischen Informationen
Sind voraussagende (praumldiktive) Gentests von anderen medizinischen Testergebnissen zu differenzieren
- theoretische Inhalte
- ethische Schlussfolgerungen
- juristische Vorgehensweisen
- gesundheitspolitische Entscheidungsfindung
Cystische Fibrose (CF)Mukoviszidose
- Krankheitsbild Pathogenese
- Genetik Mutationen
- Wiederholungsrisiko
- Gentherapie
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
[Familienanamnese+ 17]
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Cystische Fibrose (CF)Mukoviszidose
- Krankheitsbild Pathogenese
- Genetik Mutationen
- Wiederholungsrisiko
- Gentherapie
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
[Familienanamnese+ 17]
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF-Symptome
Nasen-Sinus
SinusitisPolypen
LungeAtemwegs-ObstrBronchiektasenPneumothorax
Leber Gallengangsstau
PankreasEnzymdefizienzDiabetes
IntestinumMekoniumileusDIOSRektumprolaps
Haut[Cl]- im Schweiszlig uarr
Infertilitaumlt CBAVD
[Familienanamnese+ 17]
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
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ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
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tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF
Inzidenz 13300 Lebendgeburten
Frequenz abhaumlngig von Ethnizitaumlt
Diagnose gt70 im 1 Lebensjahr90 bis zum 8 Lebensjahr
Mutation CFTR-Gen (CF transmembrane conductance regulator)
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
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cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Chlorid-Kanal
1 Cl--Kanal
2 reguliert
andere
apikale Kanaumlle
normal CF-Zelle
H2O Na+ Cl-
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
bronchialer Cl-Kanal
KCNJ1P2Y2
AdenosinNa+K+2Cl- NaK-ATPase
Adenosin
ORCC ENACCFTR
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF ndash Diagnose stellen ist schwierig
1 diagnost CF-Hinweis + CFTR-Funktionsstoumlrung
bull Hinweise - Neugeborenen screening+
- FA+ fuumlr CF
- 1 klinischer Hinweis auf CF
bull Nachweis CFTR-Funktionsstoumlrung
- 2x Schweiszligtest [Cl-] (5 falsch negativ)
- 2x CFTR-Mutation (in trans)
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF - Diagnose praumlnatal
Ultraschall echodichter DarmMekonium-Peritonitis
Genotypisierung
Chorionzottenbiopsie 10-12 SSWAmniozentese 13-16 SSW
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
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ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Definition
Allele - verschiedene Variationen eines Gens DNA-Sequenz an einem definierten Locus der homologen Chromosomen
Bevoumllkerung bis zu mehrere 100 Allele
ein Individuum normalerweise 2 Allele
Allele
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
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atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
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gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
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ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Definition
Compound-Heterozygotie
= kombinierte Heterozygotie
an einem Genort (Locus) bei einer betroffenen Person zwei unterschiedlich mutierte Allele
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
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ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CFTR-Gen -Protein
Transmembran Segmente
Exon
Intron
GlykosylierungZellmembran
Cytoplasma
R DomaumlneNukleotid-Bindestelle
5lsquo 3lsquo
N C
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
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aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
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gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Oslash Protein Oslash Transport Oslash Funktion darr Funktion darr Protein darr Protein-Stabilitaumlt
Wt CFTRProtein
G542X hellip
ΔF508hellip
ΔF508hellip
G551D hellip
R117H hellip
3272-26AgtGhellip
I II III IV V VI
Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl-
Mutationsklassen CFTR-Gen
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
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atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
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gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF-Inzidenz
New Zealand13200
Australia12900
Canada1900 -12500
USA Eur 12500 African 115000
Latin 110000Native 110500
Finland115000
Ireland11400
Germany13300
Portugal16000
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Detektionsraten von CFTR-M
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
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cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
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gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Anteil F508-M
PopulationΔF508
()Population
ΔF508
()
Belgien 75 Israel 32
Bulgarien 65 Libanon 35
Kreta 46 Niederlande 74
Czech Republik 70 Norwegen 67
Daumlnemark 87 Polen 66
Estland 64 P FaroBeja 68
Finnland 46 P Lissabon 48
D Niedersachsen 80 Russland 62
D Rheinland-Pfal 52 Slovakei 56
GR PeloponesAttica 57 SP Extremadura 46
GR ThesaliaMacedonien 67 SP Baskenland 71
Ungarn 44 Schweden 73
I Friaul 37 Schweiz 43
I Umbrien 68 Tunesien 18
Irland Republik 73 Tuumlrkei 27
Nordirland 62 Ukraine 54
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
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accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CFTR-M
gt2000 M bekannt
100 M bei D-staumlmmigen Betroffenen
D-Population 7 M mit Frequenz 1
gt 50 Betroffene in D F508 homozygot
DNA-Sequenzanalyse
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
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tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
GenotypPhaumlnotyp Korrelation
F508-homozygot Pankreasinsuffizienz
Oslash GenotypPhaumlnotyp Korrelation bei Lungenbeteiligung
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
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gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CFTR-Genotyp
genetic modifiers
Umwelt- Zufallsfaktoren
BMIChr10361 Chr5q14
intest ObstruktionsrisikoMSRA SLC6A14SLC26A9 SLC9A3
Diabetes-Risiko -BeginnTCF7L2 CDKAL1CDKN2AB IGF2BP2SLC26A9
exokrine Insuffizienz
P aeruginosa-InfektionMBL2 DCTN4SLC6A14
AtemwegsobstruktionTGFB1 MBL2 EHF APIPChr20q132 SLC6A14 SLC9A3
Intestinum Mekonium-Ileusdistale intestinale Obstruktion
Fortpflanzungobstruktive Infertilitaumlt
Pankreasexokrine DysfunktionDiabetes Pankreatitis
LeberZirrhose
Schweiszligdruumlsenuarr [Cl]-Konzentrationim Schweiszlig
Lungen NebenhoumlhlenInfektion EntzuumlndungObstruktion
CF-Symptomatik Variabilitaumlt durch genetic modifiers
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
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ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
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cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
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ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF - Neugeborenenscreening
DAuml 2182017 S 566
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
DNA-Test
sequenzielles Vorgehen
erst haumlufige Mutationen testen (Kit)
dann komplette Sequenzierung -(noch teuer)
klinisches Bild beruumlcksichtigen
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
DNA-Diagnostik
I Interpretation des DNA-Tests
- Mutation oder Polymorphie
II Trias Beratung DNA-Test Beratung
- DD
- praumlnatal (PID)
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
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ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Gendiagnostik-Gesetz GenDG
I Arztvorbehalt praumldikt FA Humangenetik
II Einwilligung nach suffizienter Aufklaumlrung
III Ergebnis nur an Ratsuchenden
IV keine praumlnatale Untersuchung auf spaumlt
manifestierende Erkrankungen
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
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gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
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aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
adGendiagnostik-Gesetz(GenDG)- Aufklaumlrung
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Erkrankungsrisiko 14
heterozygot heterozygot
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
krank14 24 14
Wiederholungsrisiko
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Wiederholungsrisiko
Die 20-jaumlhr klinisch unauffaumlllige Schwester zweier Geschwister mit CF ist schwanger und fragt nach der Wahrscheinlichkeit dass das Kind CF-betroffen sein wird Die Familienanamnese des Kindsvaters ist leer hinsichtlich CF
Berechnen Sie die Wahrscheinlichkeit unter der Voraussetzung dass 1 von 10 000 Neugeborenen von CF betroffen ist
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-traumlgerschaft 23
Anlagetraumlger
gesund Anlagetraumlger
Anlagetraumlger
13 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
klinisch
unauffaumlllig
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
Populationsgleichgewicht
Verteilung in den Allel-
haumlufigkeiten aumlndert sich
nicht von einer Generation
zur naumlchsten
Genort mit 2 Allelen
Gameten der Eltern A (p) a (q)
A (p) AA
(p2)
Aa
(pq)
a (q) Aa
(pq)
aa
(q2)p2 + 2pq + q2 = 1[AA] [Aa] [aa]
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
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tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Normalbevoumllkerung
Homozygoten-Frequenz 110 000 (q2) q = 1100
seltene Erkrankung p = 1
Heterozygoten-Frequenz
2pq = 2100 = 150
p2 + 2pq + q2 = 1
[AA] [Aa] [aa]
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Erkrankungsrisiko 14
Risiko fuumlr Anlage-
traumlgerschaft 23
heterozygot heterozygot
Wiederholungsrisiko
Hetero-zygoten-frequenz
150
Erkrankungsrisiko beim Kind23 x 150 x 14 = 1300
(033)
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
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atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Therapie CF
Lunge physikalisch sekretolytisch antibiotisch Transplantation
Pankreas Substitution Diaumlt Vitamine
Leber Ursodesoxycholsaumlure
CBAVD in vitro-Fertilisation
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Alte
r (J
ahre
)
CFTR-Gen
CFTR-Protein
1 Schwangerschaft
Schweiszligtest
NaCl im
Schweiszlig
Erstbeschreibung
CF
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
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aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
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ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
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atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Therapie CF
PotentiatorIvacaftor
CorrectorLumacaftor
Produktions-CorrectorAtaluren
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
ethische Aspekte CF-Genetik
DNA-Test erfordert kompetente humangenetische Beratung
Screening problematisch
Gen-Therapie bdquoPrinzip Hoffnungldquo
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
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cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
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ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF - Gentherapie
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Gentherapie
gt2000 klinische Studien in gt35 Laumlndern
cursed or inching towards credibility
1980 1988 1992 1999 2000 2002 2003 2007 2008 2010 2011 2012 2014 2015 2016 2017
MC Gentransfer mitrekombinanter DNA Oslash Erlaubnis bestraft
Gentransfer in Tumor +ADA-SCID Behandlung
CF Adenovirustransfer 1 klinische Studie
JG Ornitintranscarb-Amylase-Defizienz
Adenoviren
1 erfolgreiche Gen-therapie X-SCID
Arthritis-Phase12 klin Gentherapievers
X-SCID TherapieLymphproliferat
China Gendicinehead + neck cancer
Wiskott-AldrichSyndrom
szlig-Thalasaumlmie
Haumlmophilieerfolgreich `16
Adreno-leuko-
dystrophie
LeberlsquoAmaurosis
Retinitis pigmentosa
2012 in EU LPL-
Defizienz
CRISPR humantriploide
Embryonen
Exon skipping
Haumlmophilie B
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
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gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
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tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Gentherapie ndash wofuumlr
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
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cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
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gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
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aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Stufenmodell zur Bewertung gentherapeutischer Eingriffe
I Substitutionstherapie mit gentechnisch erzeugten Proteinen
II Somatische Gentherapie fuumlr genetische Erkrankungen
III Somat Gentherapie fuumlr genet Erkrankungen Ungeborener
IV Keimbahn-Therapie fuumlr Erbfehler
V Keimbahn-Therapie zur Krankheitspraumlvention (Infektionen)
VI Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Risikofaktoren (Sterilitaumlt)
VII Keimbahn-ldquoTherapierdquo fuumlr Intelligenz Aggressivitaumlt etc
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Ethische ProblemeStreitfragen Gentherapie
Biosicherheit (Viren public health Datensicherheithellip)
in utero-Gentransfer (groumlszligere Unsicherheiten Gentransfer in die Keimbahn)
Forschung fuumlr Keimbahn-Gentransfer regulieren
Tierexperimente (bei Keimbahn-Gentransfer) regulieren
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
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ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
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gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
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tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CF Lebenserwartungbessere Behandlung laumlngeres
Uumlberleben
Erwachsene CF (US)
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
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gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
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ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
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tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Erwachsene CF (US)
0
10
20
30
40
50
60
70
1999 2004 2009 2013 2014
Diagnose beiNeugeboren-screening ()
Alter bei Diagnose(Jahre)
Erwachsene ge18 Jahre ()
mittleresTodesalter (Jahre)
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
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ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
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gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
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gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
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ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
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tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Komplikationen
DAuml 2182017 S 570 CF-Foundation
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
MukoviszidoseJaumlhrliche CF-Kosten
Landdirekte Kosten
Patientindirekte Kosten
PatientGesamtkosten
Patient
Gesamtkosten Patient Kaufkraft-
ausgleich (`13)Polen `13 euro 1379813 euro 578294 euro 1958100 euro 4699670
Australien `03ndash`05 ndash ndash euro 1170752 euro 2680260
Deutschland `04 euro 3886900 euro 249100 euro 4146800 euro 6753271
USA `08 euro 2894211 euro 88722 euro 2982932 euro 5138399Frankreich `12ndash`13 euro 2619000 euro 1040800b euro 2974600 euro 3272006Australien `04ndash`05 ndash ndash euro 2523534 euro 5777253USA `04ndash`06 ndash ndash euro 3616391 euro 6869642UK `12 euro 4238180 euro 622200 euro 4860300 euro 4797116
Bulgarien `12 euro 1900800 ndash euro 2415200 euro 2333082
b nur Erwachsene Kopciuch 2017
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Praumlimplantationsdiagnostik (PID) Blastomerendiagnostik
bdquoAlternativeldquo Polkoumlrperdiagnostik
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
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gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
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gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
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tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
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tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Polkoumlrper (PK)
Eisprung1 PK
Fertilisation2 PK
22h nach Sper-mien-Eindringen
Polkoumlrperchen enthaumllt nur Anteile des muumltterlichen Genoms
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
morbus Huntington (HD)
-- molecular biologygenetics
-- predictive testing
genetic counselling
-- treatment strategies
- a model disease
HZ
NRW
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CD
Pu
ccV
GP
HD brains
icic
ic
CAG 1748 42yCAG 2054 45y control 66yCAG 1847 69y
brain 1380g neurological disorder
AO 42brain 1320gVS grade 2-3
AO 26brain 900g VS grade 3-4
AO 36brain 1030g VS grade 3
atrophy caudate (CD) pallidum (GP) putamen (Pu)enlargement ventricle (V)
Petrasch-Parwez
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
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ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
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ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
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tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
general atrophy
V
R62 WT
CPucc
mouse
HD and rodent models
selective atrophy
WTtgHD
CPu
Vcc
rat
CD
Pu
cc
CAG 1748 control
V
human
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
gtgttggagatgttcattcttgtcctgcagcagtgccacaaggagaatgaagacaagtggaagcgactgtctcgacagatagctgacatcatcctcccaatgttagccaaacagcagatgcacattgactctcatgaagcccttggagtgttaaatacattatttgagattttggccccttcctccctccgtccg
gtagacatgcttttacggagtatgttcgtcactccaaacacaatggcgtccgtgagcactgttcaactgtggatatcgggaattctggccattttgagggttctgatttcccagtcaactgaagatattgttctttctcgtattcaggagctctccttctctccgtatttaatctcctgtacagtaattaatagg
ttaagagatggggacagtacttcaacgctagaagaacacagtgaagggaaacaaataaagaatttgccagaagaaacattttcaaggtttctattacaactggttggtattcttttagaagacattgttacaaaacagctgaaggtggaaatgagtgagcagcaacatactttctattgccaggaactaggcaca
ctgctaatgtgtctgatccacatcttcaagtctggaatgttccggagaatcacagcagctgccactaggctgttccgcagtgatggctgtggcggcagtttctacaccctggacagcttgaacttgcgggctcgttccatgatcaccacccacccggccctggtgctgctctggtgtcagatactgctgcttgtc
aaccacaccgactaccgctggtgggcagaagtgcagcagaccccgaaaagacacagtctgtccagcacaaagttacttagtccccagatgtctggagaagaggaggattctgacttggcagccaaacttggaatgtgcaatagagaaatagtacgaagaggggctctcattctcttctgtgattatgtctgtcag
aacctccatgactccgagcacttaacgtggctcattgtaaatcacattcaagatctgatcagcctttcccacgagcctccagtacaggacttcatcagtgccgttcatcggaactctgctgccagcggcctgttcatccaggcaattcagtctcgttgtgaaaacctttcaactccaaccatgctgaagaaaact
cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
atccaggaataccttcagagcagcgggctcgctcagagacaccaaaggctctattccctgctggacaggtttcgtctctccaccatgcaagactcacttagtccctctcctccagtctcttcccacccgctggacggggatgggcacgtgtcactggaaacagtgagtccggacaaagactggtacgttcatctt
gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
cgtgaggtgactctggcccgtgtgagcggcaccgtgcagcagctccctgctgtccatcatgtcttccagcccgagctgcctgcagagccggcggcctactggagcaagttgaatgatctgtttggggatgctgcactgtatcagtccctgcccactctggcccgggccctggcacagtacctggtggtggtctcc
aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CAG 2054 female 45y
CAG 1748 42y
intranuclear neuropil - associated
Huntingtin aggregates in HD brain
vibratome sections 50microm EM48-DAB immunohistochemistry cresyl violet
CAG 2054 45y
Petrasch-Parwez
HZ
NRW
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
animal models for new therapies
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
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gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
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ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
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tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
HD
clinics (human)genetics
basic research
therapy
psychologylsquosociallsquo
HZ
NRWHZ
NRW
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
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acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
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cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
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cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
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ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
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cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
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ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
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accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
tgcagtcctggtggggctgagcctgaggccttccagaaagcaggagcagctgtgctgcaccccatgtgggtgaccaggtcctttctcctgatagtcacctgctggttgttgccaggttgcagctgctcttgcatctgggccagaagtcctccctcctgcaggctggctgttggcccctctgctgtcctgcagtag
aaggtgccgtgagcaggctttgggaacactggcctgggtctccctggtggggtgtgcatgccacgccccgtgtctggatgcacagatgccatggcctgtgctgggccagtggctgggggtgctagacacccggcaccattctcccttctctcttttcttctcaggatttaaaatttaattatatcagtaaagaga
ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
tggtaatatcgggaaagattttaatgaaaccagggtagaattgtttggcaatgcactgaagcgtgtttctttcccaaaatgtgcctcccttccgctgcgggcccagctgagtctatgtaggtgatgtttccagctgccaagtgctctttgttactgtccaccctcatttctgccagcgcatgtgtcctttcaagg
ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
aactcggtgtgtggccgcctggcaggtggaacttcctcccgttgcggggtggagtgaggttagttctgtgtgtctggtgggtggagtcaggcttctcttgctacctgtgagcatccttcccagcagacatcctcatcgggctttgtccctcccccgcttcctccctctgcggggaggacccgggaccacagctgc
tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
DNAdoublehelix
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
cggccgctcaggttctgcttttacctgcggcccagagccccattcattgccccggtgctgagcggcgccgcgagtcggcccgaggcctccggggactgccgtgccgggcgggagaccgccatggcgaccctggaaaagctgatgaaggccttcgagtccctcaagtccttccagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcag
cagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagccgccaccgccgccgccgccgccgccgcctcctcagcttcctcagccgccgccgcaggcacagccgctgctgcctcagccgcagccgcccccgccgccgcccccgccgccacccggcccggctgtggctgaggagccgctgcaccgacca
aagaaagaactttcagctaccaagaaagaccgtgtgaatcattgtctgacaatatgtgaaaacatagtggcacagtctgtcagaaattctccagaatttcagaaacttctgggcatcgctatggaactttttctgctgtgcagtgatgacgcagagtcagatgtcaggatggtggctgacgaatgcctcaacaaa
gttatcaaagctttgatggattctaatcttccaaggttacagctcgagctctataaggaaattaaaaagaatggtgcccctcggagtttgcgtgctgccctgtggaggtttgctgagctggctcacctggttcggcctcagaaatgcaggccttacctggtgaaccttctgccgtgcctgactcgaacaagcaag
agacccgaagaatcagtccaggagaccttggctgcagctgttcccaaaattatggcttcttttggcaattttgcaaatgacaatgaaattaaggttttgttaaaggccttcatagcgaacctgaagtcaagctcccccaccattcggcggacagcggctggatcagcagtgagcatctgccagcactcaagaagg
acacaatatttctatagttggctactaaatgtgctcttaggcttactcgttcctgtcgaggatgaacactccactctgctgattcttggcgtgctgctcaccctgaggtatttggtgcccttgctgcagcagcaggtcaaggacacaagcctgaaaggcagcttcggagtgacaaggaaagaaatggaagtctct
ccttctgcagagcagcttgtccaggtttatgaactgacgttacatcatacacagcaccaagaccacaatgttgtgaccggagccctggagctgttgcagcagctcttcagaacgcctccacccgagcttctgcaaaccctgaccgcagtcgggggcattgggcagctcaccgctgctaaggaggagtctggtggc
cgaagccgtagtgggagtattgtggaacttatagctggagggggttcctcatgcagccctgtcctttcaagaaaacaaaaaggcaaagtgctcttaggagaagaagaagccttggaggatgactctgaatcgagatcggatgtcagcagctctgccttaacagcctcagtgaaggatgagatcagtggagagctg
gctgcttcttcaggggtttccactccagggtcagcaggtcatgacatcatcacagaacagccacggtcacagcacacactgcaggcggactcagtggatctggccagctgtgacttgacaagctctgccactgatggggatgaggaggatatcttgagccacagctccagccaggtcagcgccgtcccatctgac
cctgccatggacctgaatgatgggacccaggcctcgtcgcccatcagcgacagctcccagaccaccaccgaagggcctgattcagctgttaccccttcagacagttctgaaattgtgttagacggtaccgacaaccagtatttgggcctgcagattggacagccccaggatgaagatgaggaagccacaggtatt
cttcctgatgaagcctcggaggccttcaggaactcttccatggcccttcaacaggcacatttattgaaaaacatgagtcactgcaggcagccttctgacagcagtgttgataaatttgtgttgagagatgaagctactgaaccgggtgatcaagaaaacaagccttgccgcatcaaaggtgacattggacagtcc
actgatgatgactctgcacctcttgtccattgtgtccgccttttatctgcttcgtttttgctaacagggggaaaaaatgtgctggttccggacagggatgtgagggtcagcgtgaaggccctggccctcagctgtgtgggagcagctgtggccctccacccggaatctttcttcagcaaactctataaagttcct
cttgacaccacggaataccctgaggaacagtatgtctcagacatcttgaactacatcgatcatggagacccacaggttcgaggagccactgccattctctgtgggaccctcatctgctccatcctcagcaggtcccgcttccacgtgggagattggatgggcaccattagaaccctcacaggaaatacattttct
ttggcggattgcattcctttgctgcggaaaacactgaaggatgagtcttctgttacttgcaagttagcttgtacagctgtgaggaactgtgtcatgagtctctgcagcagcagctacagtgagttaggactgcagctgatcatcgatgtgctgactctgaggaacagttcctattggctggtgaggacagagctt
ctggaaacccttgcagagattgacttcaggctggtgagctttttggaggcaaaagcagaaaacttacacagaggggctcatcattatacagggcttttaaaactgcaagaacgagtgctcaataatgttgtcatccatttgcttggagatgaagaccccagggtgcgacatgttgccgcagcatcactaattagg
cttgtcccaaagctgttttataaatgtgaccaaggacaagctgatccagtagtggccgtggcaagagatcaaagcagtgtttacctgaaacttctcatgcatgagacgcagcctccatctcatttctccgtcagcacaataaccagaatatatagaggctataacctactaccaagcataacagacgtcactatg
gaaaataacctttcaagagttattgcagcagtttctcatgaactaatcacatcaaccaccagagcactcacatttggatgctgtgaagctttgtgtcttctttccactgccttcccagtttgcatttggagtttaggttggcactgtggagtgcctccactgagtgcctcagatgagtctaggaagagctgtacc
gttgggatggccacaatgattctgaccctgctctcgtcagcttggttcccattggatctctcagcccatcaagatgctttgattttggccggaaacttgcttgcagccagtgctcccaaatctctgagaagttcatgggcctctgaagaagaagccaacccagcagccaccaagcaagaggaggtctggccagcc
ctgggggaccgggccctggtgcccatggtggagcagctcttctctcacctgctgaaggtgattaacatttgtgcccacgtcctggatgacgtggctcctggacccgcaataaaggcagccttgccttctctaacaaaccccccttctctaagtcccatccgacgaaaggggaaggagaaagaaccaggagaacaa
gcatctgtaccgttgagtcccaagaaaggcagtgaggccagtgcagcttctagacaatctgatacctcaggtcctgttacaacaagtaaatcctcatcactggggagtttctatcatcttccttcatacctcaaactgcatgatgtcctgaaagctacacacgctaactacaaggtcacgctggatcttcagaac
agcacggaaaagtttggagggtttctccgctcagccttggatgttctttctcagatactagagctggccacactgcaggacattgggaagtgtgttgaagagatcctaggatacctgaaatcctgctttagtcgagaaccaatgatggcaactgtttgtgttcaacaattgttgaagactctctttggcacaaac
ttggcctcccagtttgatggcttatcttccaaccccagcaagtcacaaggccgagcacagcgccttggctcctccagtgtgaggccaggcttgtaccactactgcttcatggccccgtacacccacttcacccaggccctcgctgacgccagcctgaggaacatggtgcaggcggagcaggagaacgacacctcg
ggatggtttgatgtcctccagaaagtgtctacccagttgaagacaaacctcacgagtgtcacaaagaaccgtgcagataagaatgctattcataatcacattcgtttgtttgaacctcttgttataaaagctttaaaacagtacacgactacaacatgtgtgcagttacagaagcaggttttagatttgctggcg
cagctggttcagttacgggttaattactgtcttctggattcagatcaggtgtttattggctttgtattgaaacagtttgaatacattgaagtgggccagttcagggaatcagaggcaatcattccaaacatctttttcttcttggtattactatcttatgaacgctatcattcaaaacagatcattggaattcct
aaaatcattcagctctgtgatggcatcatggccagtggaaggaaggctgtgacacatgccataccggctctgcagcccatagtccacgacctctttgtattaagaggaacaaataaagctgatgcaggaaaagagcttgaaacccaaaaagaggtggtggtgtcaatgttactgagactcatccagtaccatcag
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cttcagtgcttggaggggatccatctcagccagtcgggagctgtgctcacgctgtatgtggacaggcttctgtgcacccctttccgtgtgctggctcgcatggtcgacatccttgcttgtcgccgggtagaaatgcttctggctgcaaatttacagagcagcatggcccagttgccaatggaagaactcaacaga
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gtcaaatcccagtgttggaccaggtcagattctgcactgctggaaggtgcagagctggtgaatcggattcctgctgaagatatgaatgccttcatgatgaactcggagttcaacctaagcctgctagctccatgcttaagcctagggatgagtgaaatttctggtggccagaagagtgccctttttgaagcagcc
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aaactgcccagtcatttgcaccttcctcctgagaaagagaaggacattgtgaaattcgtggtggcaacccttgaggccctgtcctggcatttgatccatgagcagatcccgctgagtctggatctccaggcagggctggactgctgctgcctggccctgcagctgcctggcctctggagcgtggtctcctccaca
gagtttgtgacccacgcctgctccctcatctactgtgtgcacttcatcctggaggccgttgcagtgcagcctggagagcagcttcttagtccagaaagaaggacaaataccccaaaagccatcagcgaggaggaggaggaagtagatccaaacacacagaatcctaagtatatcactgcagcctgtgagatggtg
gcagaaatggtggagtctctgcagtcggtgttggccttgggtcataaaaggaatagcggcgtgccggcgtttctcacgccattgctcaggaacatcatcatcagcctggcccgcctgccccttgtcaacagctacacacgtgtgcccccactggtgtggaagcttggatggtcacccaaaccgggaggggatttt
ggcacagcattccctgagatccccgtggagttcctccaggaaaaggaagtctttaaggagttcatctaccgcatcaacacactaggctggaccagtcgtactcagtttgaagaaacttgggccaccctccttggtgtcctggtgacgcagcccctcgtgatggagcaggaggagagcccaccagaagaagacaca
gagaggacccagatcaacgtcctggccgtgcaggccatcacctcactggtgctcagtgcaatgactgtgcctgtggccggcaacccagctgtaagctgcttggagcagcagccccggaacaagcctctgaaagctctcgacaccaggtttgggaggaagctgagcattatcagagggattgtggagcaagagatt
caagcaatggtttcaaagagagagaatattgccacccatcatttatatcaggcatgggatcctgtcccttctctgtctccggctactacaggtgccctcatcagccacgagaagctgctgctacagatcaaccccgagcgggagctggggagcatgagctacaaactcggccaggtgtccatacactccgtgtgg
ctggggaacagcatcacacccctgagggaggaggaatgggacgaggaagaggaggaggaggccgacgcccctgcaccttcgtcaccacccacgtctccagtcaactccaggaaacaccgggctggagttgacatccactcctgttcgcagtttttgcttgagttgtacagccgctggatcctgccgtccagctca
gccaggaggaccccggccatcctgatcagtgaggtggtcagatcccttctagtggtctcagacttgttcaccgagcgcaaccagtttgagctgatgtatgtgacgctgacagaactgcgaagggtgcacccttcagaagacgagatcctcgctcagtacctggtgcctgccacctgcaaggcagctgccgtcctt
gggatggacaaggccgtggcggagcctgtcagccgcctgctggagagcacgctcaggagcagccacctgcccagcagggttggagccctgcacggcgtcctctatgtgctggagtgcgacctgctggacgacactgccaagcagctcatcccggtcatcagcgactatctcctctccaacctgaaagggatcgcc
cactgcgtgaacattcacagccagcagcacgtactggtcatgtgtgccactgcgttttacctcattgagaactatcctctggacgtagggccggaattttcagcatcaataatacagatgtgtggggtgatgctgtctggaagtgaggagtccaccccctccatcatttaccactgtgccctcagaggcctggag
cgcctcctgctctctgagcagctctcccgcctggatgcagaatcgctggtcaagctgagtgtggacagagtgaacgtgcacagcccgcaccgggccatggcggctctgggcctgatgctcacctgcatgtacacaggaaaggagaaagtcagtccgggtagaacttcagaccctaatcctgcagcccccgacagc
gagtcagtgattgttgctatggagcgggtatctgttctttttgataggatcaggaaaggctttccttgtgaagccagagtggtggccaggatcctgccccagtttctagacgacttcttcccaccccaggacatcatgaacaaagtcatcggagagtttctgtccaaccagcagccatacccccagttcatggcc
accgtggtgtataaggtgtttcagactctgcacagcaccgggcagtcgtccatggtccgggactgggtcatgctgtccctctccaacttcacgcagagggccccggtcgccatggccacgtggagcctctcctgcttctttgtcagcgcgtccaccagcccgtgggtcgcggcgatcctcccacatgtcatcagc
aggatgggcaagctggagcaggtggacgtgaaccttttctgcctggtcgccacagacttctacagacaccagatagaggaggagctcgaccgcagggccttccagtctgtgcttgaggtggttgcagccccaggaagcccatatcaccggctgctgacttgtttacgaaatgtccacaaggtcaccacctgctga
gcgccatggtgggagagactgtgaggcggcagctggggccggagcctttggaagtctgtgcccttgtgccctgcctccaccgagccagcttggtccctatgggcttccgcacatgccgcgggcggccaggcaacgtgcgtgtctctgccatgtggcagaagtgctctttgtggcagtggccaggcagggagtgtc
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ttaattttaacgaactctttctatgcccgtgtaaagtatgtgaatcgcaaggcctgtgctgcatgcgacagcgtccggggtggtggacagggcccccggccacgctccctctcctgtagccactggcatagccctcctgagcacccgctgacatttccgttgtacatgttcctgtttatgcattcacaaggtgac
tgggatgtagagaggcgttagtgggcaggtggccacagcaggactgaggacaggcccccattatcctaggggtgcgctcaactgcagcccctcctcctcgggcacagacgactgtcgttctccacccaccagtcagggacagcagcctccctgtcactcagctgagaaggccagccctccctggctgtgagcagc
ctccactgtgtccagagacatgggcctcccactcctgttccttgctagccctggggtggcgtctgcctaggagctggctggcaggtgttgggacctgctgctccatggatgcatgccctaagagtgtcactgagctgtgttttgtctgagcctctctcggtcaacagcaaagcttggtgtcttggcactgttagt
gacagagcccagcatcccttctgcccccgttccagctgacatcttgcacggtgaccccttttagtcaggagagtgcagatctgtgctcatcggagactgccccacggccctgtcagagccgccactcctatccccaggacaggtccctggaccagcctcctgtttgcaggcccagaggagccaagtcattaaaat
ggaagtggattctggatggccgggctgctgctgatgtaggagctggatttgggagctctgcttgccgactggctgtgagacgaggcaggggctctgcttcctcagccctagaggcgagccaggcaaggttggcgactgtcatgtggcttggtttggtcatgcccgtcgatgttttgggtattgaatgtggtaagt
ggaggaaatgttggaactctgtgcaggtgctgccttgagacccccaagcttccacctgtccctctcctatgtggcagctggggagcagctgagatgtggacttgtatgctgcccacatacgtgagggggagctgaaagggagcccctgctcaaagggagcccctcctctgagcagcctctgccaggcctgtatga
ggcttttcccaccagctcccaacagaggcctcccccagccaggaccacctcgtcctcgtggcggggcagcaggagcggtagaaaggggtccgatgtttgaggaggcccttaagggaagctactgaattataacacgtaagaaaatcaccattcttccgtattggttgggggctcctgtttctcatcctagctttt
tcctggaaaagcccgctagaaggtttgggaacgaggggaaagttctcagaactgttgctgctccccacccgcctcccgcctcccccgcaggttatgtcagcagctctgagacagcagtatcacaggccagatgttgttcctggctagatgtttacatttgtaagaaataacactgtgaatgtaaaacagagccat
tcccttggaatgcatatcgctgggctcaacatagagtttgtcttcctcttgtttacgacgtgatctaaaccagtccttagcaaggggctcagaacaccccgctctggcagtaggtgtcccccacccccaaagacctgcctgtgtgctccggagatgaatatgagctcattagtaaaaatgacttcacccacgcat
atacataaagtatccatgcatgtgcatatagacacatctataattttacacacacacctctcaagacggagatgcatggcctctaagagtgcccgtgtcggttcttcctggaagttgactttccttagacccgccaggtcaagttagccgcgtgacggacatccaggcgtgggacgtggtcagggcagggctcat
tcattgcccactaggatcccactggcgaagatggtctccatatcagctctctgcagaagggaggaagactttatcatgttcctaaaaatctgtggcaagcacccatcgtattatccaaattttgttgcaaatgtgattaatttggttgtcaagttttgggggtgggctgtggggagattgcttttgttttcctgc
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ggaaaatgtgaagctgaaccccctccagacacccagaatgtagcatctgagaaggccctgtgccctaaaggacacccctcgcccccatcttcatggagggggtcatttcagagccctcggagccaatgaacagctcctcctcttggagctgagatgagccccacgtggagctcgggacggatagtagacagcaat
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tggccagggtagacttggagctgtcctccagaggggtcacgtgtaggagtgagaagaaggaagatcttgagagctgctgagggaccttggagagctcaggatggctcagacgaggacactcgcttgccgggcctggccctcctgggaaggagggagctgctcagaatgccgcatgacaactgaaggcaacctgga
aggttcagggcccgctcttcccccatgtgcctgtcacgctctggtgcagtcaaaggaacgccttcccctcagttgtttctaagagcagagtctcccgctgcaatctgggtggtaactgccagccttggaggatcgtggccaacgtggacctgcctacggagggtgggctctgacccaagtggggcctccttgccc
aggtctcactgctttgcaccgtggtcagagggactgtcagctgagcttgagctcccctggagccagcagggctgtgatgggcgagtcccggagccccacccagacctgaatgcttctgagagcaaagggaaggactgacgagagatgtatatttaattttttaactgctgcaaacattgtacatccaaattaaag
ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Htt cDNA
ttgctgtgtgaggcagaacctgcgggggcaggggcgggctggttccctggccagccattggcagagtccgcaggctagggctgtcaatcatgctggccggcgtggccccgcctccgccggcgcggccccgcctccgccggcgcacgtctgggacgcaaggcgccgtgggggctgccgggacgggtccaagatgga
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ggaaaaaatggaaaccatcaat
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Polymerase Chain Reaction (PCR) HZ
NRW
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
(CAG)36
direct DNA test for (CAG)n
expansioncapillaryelectrophoresis
HZ
NRW
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Exon 1 Exon 2 Exon 67
ATG
Htt gene
tel cen
NNNNN CAG CAG CAG CAG CAG NNNNNNNN
HZ
NRW
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Life with HD
neurobiology
clinical status
birth motor diagnosis of manifest
HD death
motor
impairment
chorea
functional
status
early subtle
psychomotor
dysfunction
late manifest
progressive
disease
neuronal
dysfunction
neuronal
death
reversible
developmental
delay
HZ
NRW
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
family tree HD HZ
NRW
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
expanded Htt alleles
1418
18
1320
lt9 8
CAGs
HZ
NRW
gt130
4512
400
200
100
300
40 45 50 55 60 65 70
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
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complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Htt+ aggregates +inclusion bodies
normal neuron(CAG)n(Gln)n block expansion
HZ
NRW
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
DD elderly home resident without relatives
DD PRNP HDL2 SCA17benigne chorea (TITF1 NKX2A)
HZ
NRW
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
predictiveDNA test for HD
- direct test gt99 definitive[gt1993] lt 1 bdquogray zoneldquo
- 1993-2015 gt1000 cases (families)
80 direct test
HZ
NRW
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
accompany
human genetic counsellors
DNA testing
psychologists
social workers
MDlsquos (Huntington ward)
St Josef-Hospital
HZ
NRW
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
human genetic counselling
help for individuals to find their right decision
- in autonomy + non-directivity in accompany
- but also after confrontation with other views
HZ
NRW
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
course of genetic counselling
1 session reflexion gt4 weeks (gt6months) psychological accompany
2 blood test 4 weeks
3 test result
hellip further meeting(s)
[clinical examination]
HZ
NRW
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
rationale for genetic counselling
FA+ asymptomatic
FA+ sympt
relatives
clin suspicion
DNA test+
DNA test result communicated
HZ
NRW
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
0
50
100
gesund krank
50 risk
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Kontrolle
0
50
100
gesund krank
50 risk rarr 100 certainty
Huntington
HZ
NRW
ok or HD
healthy sick
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
reasonshellip
1 2 3 4 5 6
negative Folgen (Arbeitgeber)
negative Folgen (Partner)
negative Folgen (FreundeBekannte)
negative Folgen (NachbarnUmgebung)
negative Folgen (VerwandteFamilie)
negative Folgen (Versicherungsabschl)
bewusste Entscheidung fuumlr Nicht-Wissen
Furcht vor eigenem unguumlnstigem Ergebnis
Furcht vor uarr Risiko fuumlr Kinderandere
1 2 3 4 5 6
Ungewissheit beseitigen
bessere Lebensplanung
Hoffnung nicht Mutationstraumlger zu sein
Risiko fuumlr zukuumlnftige Kinder abklaumlren
bessere Berufsplanung
Risiko fuumlr geborene Kinder abklaumlren
finanzielle Gruumlnde
berufliche Selbststaumlndigkeit
hellipfortesting
hellipagainsttesting
afraid of risk for childrenothers
afraid of bad result
consciously not wanting to know
negative consequences insurance
negative consequences relatives
negative consequences neighbors
negative consequences friends
negative consequences partners
negative consequences work
professional independence
financial reasons
risk for born children
better planning for profession
risk for future children
hope to lack mutation
better planning of life
eradicate incertitude
HZ
NRW
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
incertitude
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
predictive counselling HD
50-70 of persons at riskrefrain from DNA testing(5 refuse to obtain result after DNA test)
HZ
NRW
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
asking for predictive HD test
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
take up of result
predictive counseling HD HZ
NRW
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
all
HZ
NRW
take up of result
predictive counseling HD
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
- pregnancy
parent sbquosufferslsquo from DNA test result as well
special conflicts
- counsellees with 25 risk DNA diagnostics
(gene) therapy
HZ
NRW
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
40 CAG HD allele
Exon1 Exon2 Exon67
ATG
36-39 CAG HD allele with penetrance
Huntingtin gene
tel cen
27-35 CAG normal premutation
lt27 CAG normal
HZ
NRW
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CAGs
age
at o
nse
t
normal
complete penetrance
penetrance darr
HZ
NRW
HD (CAG)n expansion vs age at onset
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
(Gln)n
translation
HD polyglutamin disease
sbquonormallsquo
bdquopathogenicldquo
HZ
NRW
(CAG)n
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Huntingtin
HZ
NRW
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
gene therapy HD
chem modifiedssRNA unmodified
ssRNA
duplex RNA
RNA-inducedsilencing complex passenger strand
removal
selective suppression of mutated HTT
preserved expression of normal HTT
HZ
NRW
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
HZ
NRW
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
therapy HZ
NRW
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Desire for predictive testing Alzheimerrsquos disease + impact on advance care planningSheffrin et al
Background take a test predictive of future Alzheimerrsquos disease (AD) would testing change behavior Free and definitive test predictive of AD
Methodsadults aged 65 years or older (Nthinsp=thinsp874)
advance care planning activities from 0 to 100 a scorethinspgtthinsp50 was classified as being likely to complete that activity
Results75 (Nthinsp=thinsp648) of the sample would take a free and definitive test predictive of Alzheimerrsquos disease Older adults willing to take the test had similar ethnicity and educational levels to those who would not but were more likely to be le75 years old Imagining they knew they would develop AD 81 would be likely to complete an advance directive although only 15 had done so already
ConclusionsMany participants expressed intent to increase activities of advance care planning with this knowledge This confirms high public interest in predictive testing for AD and suggests this may be an opportunity to engage patients in advance care planning
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Gene und Krebs
14 12 2017
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Krebs-Neuerkrankungen (D) 2012
Robert Koch Institut 2015
Brust ProstataDarm
Darm
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Mortalitaumlt 2015 (D)haumlufige Todesursachen
Statistisches Bundesamt20162017
Kreislauf39
Krebs25
Atmung
VerletzungVergiftung
Verdauung
Sonstige
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
erbliche Krebserkrankungen
bull kolorektales Karzinom (CRC)
ndash HNPCC
ndash FAPndash hamartomatoumlse Polyposis-Syndrome zB PJS
bull Mamma-Ovarial-Karzinom
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
erbliche Krebserkrankungen
bull Diagnostik Histologie
bull Fruumlherkennung Vorsorge Therapie
bull prophylaktische Maszlignahmen
bull humangenetische Familienberatung
bull Koordination zB von Untersuchungen
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CRC
2-haumlufigster Tumor in D (13)
~70 000 Neuerkrankungen
Lebenszeitrisiko zu erkranken 77 Lebenszeitrisiko zu erkranken 65
mittlere Prognose 5 Jahre leben 50
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CRC
Robert Koch Institut 2013
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Robert Koch Institut 2013
CRCaltersstandardisierte Erkrankungs-Sterberaten je 100000
Inzidenz Inzidenz Mortalitaumlt Mortalitaumlt
Robert Koch Institut 2014
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CRC - allg Risikofaktoren
bull Rauchen
bull Uumlbergewicht Bewegungsmangel
bull regelmaumlszligig uarr C2H5OH
bull Ballaststoff- Gemuumlse-arme Fett-Fleisch-reiche Ernaumlhrung
bull kolorektale Adenome chronisch-entzuumlndliche Darmerkrankungen (insb Colitis ulcerosa)
bull Alter gt 40 Jahre
bull genetische Faktoren
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
besser mit Rauchen aufhoumlren
Science 2016354549
eine spezifische Mutations-Signatur bei Raucher-Krebs ist eng korreliert mit dem Risiko Tumore zu entwickeln
Signatur nicht angereichert Mutations-Signatur angereichert
PharynxMundhoumlhleOumlsophagus
BlaseLeberCervixNiere
Pancreas
Larynx Lungen Lungen-Ca Adeno-Ca kleinzellig
Plattenepithel
odds ratio fuumlr Krebsentwicklung bei Rauchern
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
alle Krebsleiden Adeno-Ca Lunge
Adeno-Ca Pankreas Adeno-Ca Prostata
Umweltfaktoren Umwelt-bedingte MutationenReplikations-bedingte Mutationenererbte Mutationen
Erbe und Umwelt
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CRC - familiaumlres Risiko
Burt Gastroenterology 2000
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
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Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
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Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
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BRCA
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BRCA2
BRCA
BRCA
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ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
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BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CRC - familiaumlres RisikoAshkenasi
15 CRC-Risiko
hereditaumlres nicht-polypoumlses CRC
HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
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Duodenum 1-4
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Pankreas 4
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HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
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Monate
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HNPCC
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ab 18 LJ
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genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
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DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
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Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
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Innere
Chirurgie
Pathologie
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Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
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mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
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Eierstockkrebs (HBOC)
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BRCA
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gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
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14
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BRCA
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BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
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bull BRCA2 13q122
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ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
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BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
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bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
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HNPCC
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
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Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
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HNPCC
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DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
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Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
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DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
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2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
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15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
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)
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Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
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Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
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Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
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Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
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Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
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Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Lokalisation
KolonRektum 34-73 32-59
Endometrium 39-50
Ovar 7-8
Magen 1-6
ableitende Harnwege 2-8
Gallengang 1-4
Duodenum 1-4
ZNS 2
Pankreas 4
Talgdruumlsen variabel
HNPCC - Tumorspektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
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Kooperationspartner
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Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
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Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
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BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
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bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
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75
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BRCA
sporadisch
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BRCA
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bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
HNPCCbessere Prognose bei gleichem Tumorstadium als sporad CRC
Stigliano 2008
Monate
Uumlb
erle
be
nsr
ate
HNPCC
sCRC
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
ab 18 LJ
Vorsorgeempfehlungen (HNPCC in Familie)
genetische Beratung ggf mole-kulargenetische Untersuchung
ab 25 LJ jaumlhrliche Koloskopie
Oberbauchsonographie
ab 35 LJ jaumlhrliche Oumlsophago-Gastroskopie
gynaumlkologische Untersuchung
einschl transvaginalem US
(Endometrium-Biopsie)
DGVS Konsensuskonferenz 2013 wwwdgvsde
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
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Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
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Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
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Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
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Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
DNA-Mutationen
durchschnittlicheHaumlufigkeitspontaner DNA-Laumlsionenpro Zelle + Tag
Cytosin-Desaminierung 200 ZxTPurin-Verlust 12 000 ZxT
Einzelstrang-Bruch 55 000 ZxT
Pyrimidin-Verlust 6 000 ZxT
Doppelstrang-Bruumlche 9 ZxT
Crosslink 8 ZxT
Pyrimidin-Dimere
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
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)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
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Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
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erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
DNA-Reparatur2015 Nobelisten Sancar Modrich Lindahl
bull Fehler in DNA-Replikation -Schaumldigung
Mutationen
bull allermeiste Fehler in Zellen repariert
bull verschiedene Reparaturmechanismen
bull Mutationen in DNA-Replikation 1 108 Basen
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
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Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
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Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Doppelschlag-Modell (Knudson)
2 MutationMutation
Soma-Zelle einerNormalperson
somatische Mutation selten
alle Soma-Zellen bei HNPCC-Patienten
Ursprungszelle eines Tumors
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
HNPCC Vorsorgeempfehlungen fuumlr Mutationstraumlger
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
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Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Hausarzt
Psychologie
Gynaumlkologie
Selbsthilfe
Innere
Chirurgie
Pathologie
Humangenetik
HNPCC-Familie
interdisziplinaumlres HNPCC-Team
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
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Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
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Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
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BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Koloskopie ist effektiv
3-jaumlhriges Intervall
CRC-Reduktion um 62
[Blutungsrisiko Perforation bei Polypektomie 1]
deshalb
Untersuchungsintervall jaumlhrlich lebenslang
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
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erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
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BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
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bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
familiaumlre adenomatoumlse Polyposis (FAP)
Gardner-Syndrom
Inzidenz
110 000
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
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erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
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BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
FAP ndash Symptome (klassisch)
Manifestation im Dickdarmbull multiple (gt100) adenomatoumlse Polypen
gesamtes Kolon
bull 1 Symptome haumlufig in 2 Lebensdekade
bull Blut Schleim im Stuhl
bull Durchfaumllle Verstopfungen
bull BlaumlhungenSchmerzenGewichtsverlust
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
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Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
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Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
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Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
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Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
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Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
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Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
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Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
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erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
APC-GenChromosom 5 108 kb
mRNA lt9000 Basen
15 Exons ndash differentiell gespleiszligt
Protein
2842 Aminosaumluren (AS)
Homodimer-Domaumlne AS 1-55
szlig Catenin-Regulations-Domaumlne
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
mu
lati
v (
)
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
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erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
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ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
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bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
CRC Inzidenz familiaumlrer Formen
Lebensalter
Ku
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Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
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Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
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BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
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Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Kooperationspartner
Raphaelsklinik Muumlnster Darmkrebszentrum 025150073333
Knappschaftskrankenhaus Bochum Darmkrebszentrum 0234299-83464
St Josef Hospital Bochum Hauttumorzentrum 0234509-03446
St Elisabeth Hospital Bochum RUCCC 0234509-8281
Bergmannsheil Bochum RUCCC 0234302-0
Kath Krankenhaus Marienhospital Herne RUCCC 02323499-0
Kath St Lukas Gesellschaft Castrop-Rauxel Darmkrebszentrum 023052942940
ASV Ev Krankenhaus HerneCastrop Rauxel Tumorzentrum 02323498-2051
Marienhospital Witten gGmbH Darmzentrum 02302173-1203
Marienhospital Witten gGmbH Gynaumlkolog Krebszentrum 02302173-1323
Ev Krankenhaus Wesel Darmzentrum 0281106-2912
Knappschaftskrankenhaus Dortmund Darmzentrum 02314882840
Pius Hospital Oldenburg Darmzentrum 04412291220
Kath Kliniken Ruhrhalbinsel gGmbH Darmzentrum 0201455-1601
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Krebszentrum 0233062-0
Brustzentrum BochumHerne Brustkrebs 0234509-1
Kliniken Essen-Mitte Darmkrebszentrum 020117410305
Klinikum Vest GmbH Recklinghausen Hautkrebszentrum 0236156-3201
Marienhospital Herne Bauchzentrum 02323499-1477
Diakonie Siegen Darmzentrum 027133340560
ASV Fachinternistische Gemeinschaftspraxis Witten Tumorzentrum 023029141811
Helios Klinik Oberhausen Hautkrebszentrum 02088508-8001
Marien Krankenhaus Schwerte Darmzentrum 02304109-1024
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
erblicher Brustkrebs (BRCA) +
Eierstockkrebs (HBOC)
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
zum Jolie-Effekt
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
BRCA
bull haumlufigster Tumor der Frau in D
gt73 000 Neuerkrankungen
bull genetische + Umwelt-Risikofaktoren
bull Hormontherapie
bull versch Erkrankungsraten in divers Laumlndern
bull BRCA-Haumlufigkeit nach Umsiedeln
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Krebs-Mortalitaumlt
BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
43
4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
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bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
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BRCA Erkrankungsrisiko D (2011lsquo12)
Lebenszeitrisiko 109
Robert Koch Institut 2015
75
14
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
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- 1 Person mehrere Tumore
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75
14
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4
BRCA
sporadisch
fam gehaumluft
BRCA1
BRCA2
BRCA
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
BRCA
bull BRCA1 17q21
bull BRCA2 13q122
bull bdquoBRCA3ldquo 13q21
ndash 13 familiaumlr BRCA + Ovarialkrebs
ndash Oslash bei rein familiaumlrem BRCA
bull viele weitere Gene
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
BRCA Risikofaktoren
BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
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bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
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BRCA - erweiterte Vorsorgebull Hochrisikogruppe pathogene Mutation im
BRCA1- oder BRCA2-Gen
BRCA Ovar-CA
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
BRCA
Risiko darrdurchprophylakt Operation
BRCA
BRCA Oophoroektomie
Ovar-CA Oophoroektomie
BRCA Mastektomie
Ovar-CA
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
Fazit Krebs
bull Va erbliche Tumordisposition
- jung erkrankte Person
- 1 Person mehrere Tumore
- mehrere Verwandte mit Tumoren aus bestimmtem Spektrum
