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hyaDENTRegeneration - natürlich gefördert
INHALT
HYALURONSÄURE – Regeneration – natürlich gefördert 3
hyaDENT – optimiert für den parodontalen Behandlungserfolg 4
INDIKATIONEN 5
BESCHLEUNIGTE KONTROLLIERTE WUNDHEILUNG 6
BAKTERIOSTATISCHE WIRKUNG 8
FÖRDERUNG DER GEWEBEREGENERATION 9
KLINISCHE EVIDENZ 10
HYALURONSÄURE – Herstellungstechnologie 13
hyaDENT und hyaDENT BG 14
LITERATUR 15
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HYALURONSÄURE Regeneration – natürlich gefördert
Hyaluronsäure (HA) ist eine physiologische Substanz und stellt eine der Hauptkomponenten der ausser-zellulären Matrix des Bindegewebes, der Gelenkflüssigkeit und vieler anderer Gewebe dar.1-3
Biochemisch betrachtet ist Hyaluronsäure ein natürliches Polysaccharid-Makromolekül (gradkettiges Glycosaminoglykan).
PHYSIOLOGISCHE FUNKTIONEN
HA besitzt wichtige hygroskopische, rheologische und viskoelastische Eigenschaften und übt damit zahlreiche physiologische und strukturelle Funktionen aus. Ausser der vordringlichsten Aufgabe als „Schmiermittel“ in Gelenken spielt HA eine wichtige Rolle bei den grundlegenden regenerativen Prozessen wie der Wundheilung und Embryogenese. HA ist insbesondere bei solchen Situationen ent-scheidend, in denen schnelle Geweberegeneration und -reparatur erfolgen.4
Die einzelnen Funktionen variieren erheblich in Abhängigkeit von der jeweiligen molekularen Grösse (Kettenlänge).
Lange HA-Ketten sind im Allgemeinen durch ihre immunsuppressiven antiangiogenen und entzündungs-hemmenden Eigenschaften an der Modulation der Immunreaktion beteiligt.*
Kürzere Hyaluronsäure-Ketten andererseits sind relevant für die Wund- und Gewebeheilung, da sie angiogene immunstimulierende und inflammatorische Eigenschaften aufweisen.4,5
EXOGENE ANWENDUNG VON HA
Umfangreiche Studien zu den chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften von HA und zu ihrer physiologischen Rolle im Menschen haben gezeigt, dass HA ein ideales Biomaterial für kosmetische, medizinische und pharmazeutische Anwendungen darstellt.
Je nach Indikation und angestrebter Funktion wird HA entweder in natürlicher Form oder mit zusätzlicher Kreuzvernetzung verwendet. Natürliche HA weist das höchste regenerative Potenzial auf. Sie wird in-nerhalb von wenigen Stunden bis zu einigen Tagen in vivo abgebaut. Vernetzte HA wird aus natürlicher HA mittels bewährter Technologien hergestellt. Mit zunehmender Vernetzungsrate kann das Abbauverhalten auf bis zu mehrere Monate verlängert werden. Andererseits wird vernetzte HA durch den Verlust ihrer physiologischen Eigenschaften mehr und mehr inert.
* Im Detail schützen langkettige HA gegen Lymphocyten-mediatisierte Cytolyse, unterdrücken die septische Antwort auf Lipo-polysaccharide, unterstützen den Erhalt der Immuntoleranz und induzieren die Produktion immunsuppressiver Makrophagen. Langkettige HA unterstützen die zelluläre Integrität und schützen vor Apoptose.
hyaDENT – optimiert für den parodontalen Behandlungserfolg
hyaDENT und hyaDENT BG stellen auf der Basis von Hyaluronsäure nichttierischen Ursprungs Behandlungslösungen dar, die für regenerative dentale und parodontale Anwendungen optimiert wurden.
Ein hoch konzentriertes Hyaluronsäure-Gel auf der Basis der Mischung einer vernetzten HA (16 mg/ml) mit einer natürlichen HA (2 mg/ml). hyaDENT BG zeichnet sich durch ein langsames Abbauverhalten (mehrere Wochen) aus. Es wird in einer Zylinderampulle geliefert, die für den Gebrauch zusammen mit einer Zylinderampullenspritze vorgesehen ist.
hyaDENT BG initiiert folgende Effekte:
■ Schutz der Wundfläche vor dem Eindringen von Bakterien und Bindegewebe;
■ Ergänzung und Unterstützung parodontaler Behandlungen;
■ beschleunigte Gewebeheilung.
hyaDENT BG
Ein hoch konzentriertes natürliches Hyaluronsäure-Gel (14 mg/ml), das sich durch ein schnelles Abbau-verhalten (einige Stunden) auszeichnet. Es wird „gebrauchsfertig“ in einer TopPac® Spritze geliefert.
hyaDENT initiiert folgende Effekte:
■ beschleunigte Wundheilung nach chirurgischen Eingriffen;
■ regenerierende Wirkung zur Unterstützung parodontaler Behandlungen;
■ verminderte Bildung von Narbengewebe.
hyaDENT
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INDIKATIONENhyaDENT und hyaDENT BG können bei folgenden Indikationen verwendet werden:
hyaDENT hyaDENT BG
Nichtchirurgische Therapie:
Folgebehandlung nach SRP (Scaling/Root Planing) X
Chirurgische Therapie:
Rezessionsdeckung mit koronaler Verschiebelappen- Technik (“Coronally Advanced Flap“ – CAF) X
Rezessionsdeckung mit Bindegewebstransplantat (BGT) oder freiem Schleimhauttransplantat (FST) X
Gesteuerte Geweberegeneration (“Guided Tissue Regeneration“ – GTR) X
Topische Anwendung auf oralen Wunden (z.B. BGT-Entnahmestellen) X X
BESCHLEUNIGTE KONTROLLIERTE WUNDHEILUNGHA steuert den post-operativen Entzündungsprozess und beschleunigt die Neoangiogenese für eine verbesserte Wundheilung
HA Placebo
* *
NatürlichesNiveau
Tage Tage
Mikrogefässdichte
HA Placebo
Wundverschlussfläche
Tage
Die zusätzliche Anwendung von HA führt demnach zu einer erhöhten frühzeitigen Angiogenese und zu einer deutlich beschleunigten Wundheilung. *statistisch signifikant
HA ist am gesamten Prozess der Wundheilung beteiligt und übernimmt dabei hier eine Vielzahl teils gegensätzlicher Rollen. Sie moduliert die Entzündung und den gesamten Prozess der Wundheilung und behebt Gewebeschäden in Abhängigkeit ihrer Molekülgrösse.4,7,8
Die Anwendung von HA bei Operationswunden oder chronischen Wunden stimuliert die Neoangiogenese nach der Operation.9 Dadurch beschleunigt HA den Heilungsprozess erheblich.9,10 Dies wurde klinisch durch Verkürzung der Zeit zur Epithelneubildung nachgewiesen, z.B. bei Patienten mit Brandverletzungen oder bei der Behandlung von venösen Ulcera.11
Ausserdem scheint HA für eine narbenfreie Wundheilung notwendig zu sein. Dies zeigt sich durch den hohen Gehalt an HA im Granulationsgewebe, wie er in fötalen Wunden zu finden ist. Diese sind dafür bekannt, ohne Narbenbildung zu heilen.7,8,12
In einem Tierversuch wurde der Einfluss von exogener Hyaluronsäure auf die Heilung von experimentell bei Hamstern hervorgerufenen Wunden untersucht. Die Anwesenheit von HA beschleunigte die frühzeitige Neoangiogenese und die Heilungsdauer wurde massgeblich von 16 Tagen auf 8,6 ± 0,4 Tage reduziert.9
7
1
Die Wundheilung besteht aus einer Reihe komplexer Reaktionen und wird durch die Zerstörung der Gewebearchitektur eingeleitet. Ziel des Wundheilungsprozesses ist die Wiederherstellung der Unversehrtheit des geschädigten Gewebes, entweder durch die Regeneration des Ursprungsgewebes oder durch die Ablagerung einer fibrotischen Narbe.4,7
Während der Wundheilung wird kontinuierlich langkettige HA produziert, welche die Unversehrtheit des Endotheliums fördert.4 Sie wird in einer Reihe von aufeinanderfolgenden enzymatischen Schritten abge-baut. Indem die HA fragmentiert wird, initiiert sie spezifische grössenabhängige Prozesse.
DIE ROLLE VON HYALURONSÄURE BEI DER WUNDHEILUNG
ROLLE DER HYALURONSÄURE/WIRKUNGSWEISE
234
HÄMOSTASE Der Prozess der Wundheilung wird durch die Zerstörung der Gewebe- architektur eingeleitet und durch den Übergang von flüssigem zum festem geronnenen Blut (Koagel). Hyaluronsäure verbindet sich mit dem Fibrinogen. Dadurch stabilisiert und lockert sie das Koagel gleichermassen.4 HA ist ein wesentlicher Bestandteil der Ödemflüssigkeit. Durch ihre enor-me Fähigkeit, Wasser aufzunehmen, füllt HA das Gewebe um die frische Wunde herum, dehnt es aus und hält den Raum offen für die Infiltration von Neutrophilzellen.
ENTZÜNDUNGS-PHASE
Hyaluronsäure fördert und reguliert gleichzeitig den Entzündungsprozess. Sie besitzt eine antioxidative Wirkung, indem sie als Fänger für freie Radikale und reaktive Sauerstoff-Spezies fungiert, unter denen nichtheilende Wunden häufig leiden.13 Dadurch werden die Zellen des Granulationsgewebes vor Schä-den geschützt.4 HA senkt die Aktivität entzündungsfördernder Proteasen und ist verantwortlich für die Wechselwirkungen zwischen der extrazellulären Mat-rix der Wunde und den entstehenden Entzündungszellen wie Leukozyten. Damit ermöglicht sie die Bildung einer stabilen Granulationsgewebematrix.
PROLIFERATIVE PHASE
(GRANULATION, ANGIOGENESE,
EPITHELISIE-RUNG)
Hyaluronsäure unterstützt die Organisation von Granulationsgewebe, indem es die Zellmigration und Proliferation fördert. Ausserdem fördert HA die Bildung von Blutgefässen (Angiogenese) innerhalb der Wundumgebungen11, wodurch sie die Blutversorgung im heilenden Bereich sicherstellt. HA regt die Fibroblastenproliferation und die Produktion des Kollagen Typ III an (die weiche, formbare Variante gegenüber dem härteren Kollagen Typ I).
REMODELLIE-RUNGS-PHASE
In der abschliessenden Phase der Wundheilung spielt Hyaluronsäure bei der Regulierung der Narbenbildung eine wichtige Rolle. HA unterdrückt die Kolla-genproduktion zur richtigen Zeit und ist für die Bildung von weichem Narben-gewebe verantwortlich.
BAKTERIOSTATISCHE WIRKUNGHA verhindert das Eindringen und das Wachstum von Krankheitserregern und schafft damit die Voraussetzungen für eine besser vorhersehbare parodontale Regeneration
Ultrasonic + HA Ultrasonic
* *
Reduktion des Blutungsindex (BOP)19
Basislinie 45 Tage 90 Tage
Ultrasonic + HA Ultrasonic
Reduktion der Taschentiefe (PPD)19
* *
45 Tage 90 Tage
Bei Anwendung von Hyaluronsäure nach der Ultraschall-reinigung wurde der Blutungsindex (“Bleeding on Probing“ BOP) innerhalb von 90 Tagen nach der Behandlung sta-tistisch signifikant von 72,7 % auf 4,5 % reduziert.17
Ausserdem wurde eine statistisch signifikant höhere Re-duktion der Taschentiefe erzielt. Die mittlere Sondierungs-tiefe (“Pocket Probing Depth“ PPD) war nach 90 Tagen um 1,5 mm reduziert.17
BESSERE VORHERSAGBARKEIT BEI PARODONTALEN BEHANDLUNGENAufgrund ihrer bakteriostatischen Eigenschaften fördert HA die Geweberegeneration.14 Die zusätzliche Anwendung bei nichtchirurgischer und chirurgischer Parodontaltherapie kann die parodontalen Para-meter verbessern.17,18 Es konnte gezeigt werden, dass bei einer mit HA unterstützten Parodontalbe-handlung eine Erhöhung des Knochenniveaus erzielt wurde.19 HA besitzt eine positive Wirkung auf das Ergebnis nichtoperativer Parodontalbehandlungen, wenn es in Verbindung mit Ultraschall-Zahnstein-entfernung und Wurzelglättung (SRP) angewendet wird.
WIRKT BAKTERIOSTATISCH UND ENTZÜNDUNGSHEMMEND Hyaluronsäure übt eine bakteriostatische Wirkung auf Pathogene aus,14,15 die im Allgemeinen bei gingivalen Läsionen und parodontalen Wunden auftreten.* Die Anwendung von HA während der operativen Therapie kann die bakterielle Verunreinigung der chirurgischen Wunde verringern. Dadurch reduziert sich das Risiko einer post-operativen Infektion, und eine besser vorhersehbare Regeneration wird gefördert.14
BREMST DAS EINDRINGEN VON VIREN UND BAKTERIENHyaluronsäure kann die Zellfunktionen beeinflussen, welche die zellulären und ausserzellulären Umgebungen verändern.16 HA unterstützt als viskoelastische Substanz die parodontalen regenerativen Prozesse, indem es den Wundraum frei hält und Oberflächen schützt. Dadurch wird das Eindringen von Bakterien in die Wunde verhindert.
(*Aggregatibacter Atinomycetemcomitans, Prevotella Oris und Staphylococcus Aureus)
9
UNTERSTÜTZUNG DER GEWEBEREGENERATIONHA reguliert den Gewebewiederaufbau und verbessert das Behandlungsergebnis
Klinisches Attachmentniveau (Median)
Basislinie 3 Monate 6 Monate
Taschentiefe (Median)
Basislinie 3 Monate 6 Monate
POSITIVER EINFLUSS AUF DIE CHIRURGISCHE PARODONTAL- BEHANDLUNG
Die zusätzliche Behandlung mit HA bewirkte eine sta-tistisch signifikant höhere Zunahme des Clinical Attach-ments.26
Die verbleibenden Taschentiefen (PD) waren nach einer zusätzlichen Behandlung mit HA niedriger.26
Die Behandlung intraossärer Defekte mit Hyaluronsäure bietet im Vergleich zur klassischen Behandlung durch offene Kürettage Vorteile hinsichtlich der Zunahme des klinischen Attachmentniveaus (CAL), Reduzierung der Taschentiefe (PD) und Vorhersagbarkeit.25,26
Diese positive Wirkung der HA wurde in einer Split-mouth-Studie mit 14 Patienten nachgewiesen.26 Ein Situs wurde mit einem Placebo-Gel behandelt, der andere mit HA. Nach 6 Monaten wiesen 86 % der mit HA behandelten Defekte eine CAL-Zunahme von ≥ 3 mm auf, im Vergleich zu 50 % der Placebo-Gruppe auf. In der HA-Gruppe wiesen nur noch 7 % der Taschen eine Tiefe von ≥ 4 mm auf (gegenüber 22 % in der Placebo-Gruppe).
Hyaluronsäure spielt eine bedeutende regulierende Rolle bei Aufbau und Regeneration von Weich- und Knochengewebe.12 Sie weist komplexe Wirkungen auf die Weichgewebe- und Knochenzellen in allen Phasen der Heilung in ihren verschiedenen Formen auf.
Deshalb führt die HA-Applikation bei gängigen chirurgischen oder nichtchirurgischen Behandlungs- protokollen zu verbesserten klinischen Behandlungsergebnissen, insbesondere bei kritischen Eingriffen. Dies konnte in verschiedenen Studien belegt werden, die auf eine positive Wirkung von HA auf Knochen-bildung20-22 und parodontale Regeneration17,18,23-26 hinweisen.
(*Aggregatibacter Atinomycetemcomitans, Prevotella Oris und Staphylococcus Aureus)
PRÄ-OP Patient mit 2 ausgeprägten gingivalen Rezessionen Miller-Klasse II in der ästhetisch relevanten Zone (Regio 1–2 und 1–3).
KLINISCHE EVIDENZ – FALLBEISPIEL 1 Chirurgische Behandlung multipler gingivaler Rezessionen in der ästhe-tisch relevanten Zone mit BGT und hyaDENT mit der Tunneltechnik
OPMobilisierung der Gingiva an der Empfängerstelle ohne Inzision. Das BGT wurde in der geeigneten Grösse eingebracht, die Oberfläche des Transplan-tats mit hyaDENT konditioniert.
Submuköse Positionierung des BGT unter Anwendung der Tunneltechnik (links, Mitte). Stabilisierung des Transplantats durch entsprechende Naht-technik. hyaDENT wurde vor der Nahtstabilisierung unterhalb der Mukosa aufgebracht, um eine beschleunigte post-operative Wundheilung zu erzielen.
7 TAGE POST-OPSituation vor Nahtentfernung: beschleunigte Wundheilung ohne Anzeichen einer Irritation oder Infektion.
3 Monate post-OPAusgezeichnete Wiederherstellung des Weichgewebes: vollständige Rezessionsdeckung und ausreichendes Volumen an keratinisierter Gingiva sowohl hinsichtlich der Höhe als auch der Breite. Für den Patienten konnte ein äusserst ansprechendes ästhetisches Ergebnis erzielt werden.
Mit freundlicher Genehmigung von PD Dr. Stefan Fickl, Universität Würzburg, Deutschland.
11
PRÄ-OPTrotz guter Zahnpflege und regelmässiger zahnhygienischer Behandlungen zeigte sich am unteren rechten Eckzahn ein Rezessionsdefekt der Miller- Klasse II.
KLINISCHE EVIDENZ – FALLBEISPIEL 2Behandlung einer Gingiva-Rezession mit koronaler Verschiebelappen- Technik, unterstützt durch hyaDENT BG
OPNach der Lappenpräparation wurde die Wurzeloberfläche sorgfältig gereinigt.
hyaDENT BG wurde auf die Wurzeloberfläche und auf die Schnitt-bereiche des Weichgewebes aufgetragen. Somit sollen die parodontale
Regeneration unterstützt und eine schnelle Wundheilung gewährleistet werden (links). hyaDENT BG vermischt sich gut mit Blut (rechts), was für die klinische Wirksamkeit von Hyaluronsäure unerlässlich ist.
Die Wunde wurde mit einem koronalen Verschiebelappen (CAF) geschlossen.
1 JAHR POST-OPDie ehemalige Rezession ist noch ausreichend mit einem gesunden Weich-gewebe bedeckt.
Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Andrea Pilloni, Universität Sapienza, Rom, Italien.
PRÄ-OPAuf dem Röntgenbild und bei Sondierung konnte ein tiefer intraossärer Defekt festgestellt werden.
KLINISCHE EVIDENZ – FALLBEISPIEL 3Chirurgische Behandlung eines intraossären Defekts mit hyaDENT und hyaDENT BG unter Beobachtung einer schnellen Wundheilung
OPDie Defektstelle wurde geöffnet und gereinigt. hyaDENT BG wurde direkt auf die Wurzeloberfläche aufgetragen, wodurch das Koagulum stabilisiert werden konnte.
Danach wurde der knöcherne Defekt mit Knochenersatzmaterial gefüllt und mit hyaDENT überzogen.
72 STUNDEN POST-OPDurch die Applikation von hyaDENT zwischen Knochenersatzmaterial und dem bedeckenden Weichgewebe konnte eine beschleunigte Wundheilung erzielt werden. Die Wunde war bereits in dieser frühen Phase nach der Behandlung geschlossen.
12 MONATE POST-OPDie radiologische Auswertung der ehemaligen Defektstelle zeigt eine stabile Knochenstruktur und eine vollständige Auffüllung des intraossären Defekts.
Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Andrea Pilloni, Universität Sapienza, Rom, Italien.
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HYALURONSÄUREHerstellungstechnologie
Während natürliche HA-Komponenten im Allgemeinen einem schnellen Abbau unterliegen, erfordern viele erfolgreiche Therapieverfahren eine längere Verweildauer im Körper. Um das Resorptionsprofil der HA-Derivate zu verlängern, wird natürliches HA mittels bewährter (bio)chemischer Technologien vernetzt. Der Grad der Vernetzung beeinflusst sowohl die Abbauzeit als auch die physiologische Wirksamkeit. Die etablierteste Methode ist die Anwendung von BDDE (Butandiol-diglycidylether) als Vernetzungs-Agens. Der Nachteil der BDDE-Verwendung besteht darin, dass Rückstände im HA-Implantat Nebenwirkungen hervorrufen können, daher ist die sorgfältige Reinigung von vernetztem HA zwingend.29
KREUZVERNETZUNG
Reine Hyaluronsäure ist bei allen Spezies gleich,4 was die Gewinnung für die exogene Anwendung er-leichtert. Traditionell wird HA aus Hahnenkämmen und der Augenflüssigkeit (Humor vitreus) von Rin-dern extrahiert. HA bildet allerdings einen Komplex mit anderen Makromolekülen, sodass das Isolieren einer bestimmten HA-Qualität aus diesen Quellen schwierig zu bewerkstelligen ist. Infolgedessen weist die HA tierischer Herkunft eine variierende Zusammensetzung auf.27 Zudem wird der Verwendung von tierischen Substanzen für die Behandlung beim Menschen wachsender Widerstand aufgrund ethischer Argumente und möglichen Risikos einer Virusinfektion entgegengebracht. Moderne HA-Gewinnungs- technologien basieren auf der Anwendung eines bakteriellen Fermentationsprozesses.6
Bei der biotechnologisch hergestellten HA können die polymeren Eigenschaften sehr genau kontrolliert werden. Dies ermöglicht eine homogene HA-Zusammensetzung auf sichere und umweltfreundliche Art.Die sorgfältige Aufreinigung der so gewonnenen Hyaluronsäure spielt eine entscheidende Rolle dabei, zurückgebliebene bakterielle Proteine zu entfernen. Letztere können antigene Eigenschaften aufweisen und so eine Empfängerreaktion hervorrufen.28
GEWINNUNG
AntigenEntfernung
BDDEKreuzvernetztes HANatürliches HA
Rohes natürliches HA mit Verunreinigungen
SCHRITT 1: Aufbereitung/ Isolation SCHRITT 2: Reinigung SCHRITT 3: Kreuzvernetzung
hyaDENT UND hyaDENT BGbiokompatible regenerative Produkte höchster Qualität
Die für hyaDENT und hyaDENT BG verwendete HA wird biotechnologisch durch bakterielle Fermentation hergestellt. Dieser Prozess entspricht State of the Art, sodass eine einheitliche Produktqualität, sowohl hinsichtlich einer klar definierten Molekülgrösse als auch eines höchsten Reinheitsgrads, erzielt werden kann. Der Herstellungsprozess für die kreuzvernetzte Komponente in hyaDENT BG wird mit der bewährten BDDE-Methodik durchgeführt. Die Bedingungen für die Vernetzung werden speziell festgelegt, um eine kontrollierte Reaktion zu gewährleisten, die zu einem homogen vernetzten Produkt führt. Darüber hin-aus wird die vernetzte HA hochgradig gereinigt, um eine bestmögliche Entfernung des restlichen BDDE zu gewährleisten.
■ 100% frei von tierischen Ausgangsmaterialien für maximalen Infektionsschutz
■ höchstmöglicher Reinheitsgrad für optimale Biokompatibilität
■ klar definierte Molekülgrösse als Grundvoraussetzung für gleichbleibende Produktqualität und optimale Performance
LIEFERBARE PRODUKTE
hyaDENTNatürliches Hyaluronsäure-Gel (1,4% HA) 1-ml-Spritze
hyaDENT BGHA-Gel als Mischung von vernetzter (1,6 %) und natürlicher (0,2 %) Hyaluronsäure1,2-ml-Zylinderampulle
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LITERATUR
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hyaDENT und hyaDENT BG sind eingetragene Marken und werden von BioScience GmbH, Walsmühler Str. 18, 19072 Dümmer Deutschland hergestellt. CE zertifiziertes Medizinprodukt Klasse III Art. 8161.900DE, Version 2015-11-24
REGEDENT AGZollikerstrasse 144CH-8008 ZürichTel: +41 (0) 44 700 37 77Fax: +41 (0) 44 700 47 97
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