I GralowI Gralow

Schmerzambulanz + Schmerzambulanz + TagesklinikTagesklinik

Klinik und Poliklinik für Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie Anästhesiologie

und operative Intensivmedizinund operative Intensivmedizin

Pharmakologische SchmerztherapiePharmakologische Schmerztherapie

Schmerztypen Schmerztypen

Somatischer

Schmerz

Viszeraler

Schmerz

Neuropathischer

Schmerz

- bohrend

- stechend

- spitz

- dumpf

- drückend

- kolikartig

- brennend

- elektrisierend

- einschiessend

- Knochen

- Weichteile

- Bauchraum

- Becken

- Thorax

- Versorgungsbereich

betroffener Nerven-

strukturen

- gut lokalisiert

- zumeist

bewegungsabhängig

- schlecht lokalisiert

- zumeist

bewegungsunabhängig

- neurologische Störung

- vegetative Begleiterscheinung

GeninduktionGeninduktion

AMPA-AMPA-RezeptorRezeptor

Opioid-Opioid-RezeptorRezeptor

ProstaglandineProstaglandine

NONO

NMDA-NMDA-RezeptorRezeptor

HinterhornneuronHinterhornneuron

a

Ca

Mg

Na +

C-FaserC-Faser

Prosta-Prosta-glandineglandine

GlutamatGlutamat

Substanz PSubstanz P

CGRPCGRP

NeurokinineNeurokinine

TTr r a a u

u

ma

ma

Analgetika / OpioideAnalgetika / OpioideNonOpioidAnalgetikaNonOpioidAnalgetika

Inhibition von peripherer und zentraler Inhibition von peripherer und zentraler neuronaler Sensibilisierungneuronaler Sensibilisierung

Pharmakologische SchmerztherapiePharmakologische Schmerztherapie

NOZIZEPTORSCHMERZENNOZIZEPTORSCHMERZEN

ViszeralSomatisch

Entzündungsassoziiert:NSAIDKortikosteroide

Muskeltonusassoziiert:Myotonolytika

Osteogen:Bisphosphonate

Spasmolytika

Viszeral

NichtopioideNichtopioide

• Saure antipyretische Analgetika (Saure antipyretische Analgetika (NSAIDsNSAIDs))– SalicylateSalicylate– ArylessigsäurenArylessigsäuren– Selektive COX-2 HemmerSelektive COX-2 Hemmer (Oxicame) (Oxicame)

• Nicht-Saure antipyretische Analgetika Nicht-Saure antipyretische Analgetika – Anilin-Derivate (Anilin-Derivate (ParacetamolParacetamol))– Pyrazolinon-Derivate (Pyrazolinon-Derivate (MetamizolMetamizol))

Nichtsteroidale Antiphlogistika Nichtsteroidale Antiphlogistika NSAIDsNSAIDs

Markt (Weltweit)Markt (Weltweit)

ges. NSAIDsges. NSAIDs > 6 Milliarden $> 6 Milliarden $

DiclofenacDiclofenac 1 Milliarde $1 Milliarde $

NaproxenNaproxen 0.7 Milliarde $0.7 Milliarde $

PiroxicamPiroxicam 0.6 Milliarde $0.6 Milliarde $

3-9 % aller Rezepte sind NSAIDs (90 Mill.3-9 % aller Rezepte sind NSAIDs (90 Mill.

Rezepte für NSAIDs)Rezepte für NSAIDs)

1.2 % der amerik. Bevölkerung nehmen1.2 % der amerik. Bevölkerung nehmen

NSAIDs täglich ein !NSAIDs täglich ein !

Gastrointestinale NebenwirkungenGastrointestinale Nebenwirkungenunter Therapie mit NSAIDsunter Therapie mit NSAIDs

100 % = alle Patienten mit NSAIDs

~ 70 % Schleimhautschäden

~ 12 - 28 % Magengeschwüre

~ 1 % Magenblutung

> 60 J: 4 – 9%> 60 J: 4 – 9%

bis zu 50 % „Magenbeschwerden“

bei etwa 11 Mio. NSAIDs-Behandlungen in Deutschland:bei etwa 11 Mio. NSAIDs-Behandlungen in Deutschland:jährlich mehr als 1000 Totejährlich mehr als 1000 Tote

Relatives Risiko der NSAIDs Relatives Risiko der NSAIDs für gastrointestinale Komplikationenfür gastrointestinale Komplikationen

nach Pogatzki-Zahn & Zahn Schmerz 2008 (Garcia Rodrigez 2007, Nau 2008)nach Pogatzki-Zahn & Zahn Schmerz 2008 (Garcia Rodrigez 2007, Nau 2008)

NSAIDsNSAIDs Rel Risiko (95%-Konfidenzintervall)Rel Risiko (95%-Konfidenzintervall)

IbuprofenIbuprofen 2,12,1 (0.6-7,1) (0.6-7,1)

DiclofenacDiclofenac 2,7 2,7 (1,5-4,8) (1,5-4,8)

KetoprofenKetoprofen 3,23,2 (0,9-11,9) (0,9-11,9)

Naproxen Naproxen 4,3 4,3 (1,6-11,2) (1,6-11,2)

TenoxicamTenoxicam 4,34,3 (1,9-9,7) (1,9-9,7)

IndometacinIndometacin 5,5 5,5 (1,6-18,9) (1,6-18,9)

PiroxicamPiroxicam 9,5 9,5 (6,5-13,8) (6,5-13,8)

KetorolacKetorolac 24,724,7 (9,6-63,5) (9,6-63,5)

Indikationen zu GastroprotektivaIndikationen zu Gastroprotektivabei NSAIDsbei NSAIDs

Risikofaktoren:Risikofaktoren:• Alter Alter > 65 Jahre> 65 Jahre• GI-Blutung/Ulkus-Anamnese (2,5-4fach)GI-Blutung/Ulkus-Anamnese (2,5-4fach)

Komedikation:Komedikation:• + Steroide (2fach)+ Steroide (2fach)• + ASS (2-4fach)+ ASS (2-4fach)• + Marcumar (3fach)+ Marcumar (3fach)

Begleiterkrankungen:Begleiterkrankungen:Kardiovaskulär, Diabetes, NiereninsuffizienzKardiovaskulär, Diabetes, Niereninsuffizienz

Wirkung von NSAIDs auf Prostaglandine

Arachidonsäure

COX-1

Prostaglandine

Beeinträchtigung von • Thrombozytenaggregation • Magenschleimhaut• Nierendurchblutung

COX-2

Prostaglandine

Verminderung von• Schmerz• Entzündung• Fieber• Nierendurchblutung

NSAIDsNSAIDs

Leukotriene

• COX-1 produziert Thromboxan ACOX-1 produziert Thromboxan A22 - ein potenter - ein potenter

Plättchenaktivator = Plättchenaktivator = prothrombotischprothrombotisch

• COX-2 erzeugt Prostazykline (PGICOX-2 erzeugt Prostazykline (PGI22) - Vasodilatator und Hemmer ) - Vasodilatator und Hemmer

von Plättchenagglutination = von Plättchenagglutination = antithrombotischantithrombotisch

• COX-2 spielt eine mögliche kardioprotektive RolleCOX-2 spielt eine mögliche kardioprotektive Rolle

• Bei Bei kardialenkardialen Vorerkrankungen sofortige Risiken der COX-2-H Vorerkrankungen sofortige Risiken der COX-2-H

cave:cave: Valdecoxib + Parecoxib in der postoperativen Phase Valdecoxib + Parecoxib in der postoperativen Phase

CoxibeCoxibe

Kardiovaskuläre NWKardiovaskuläre NW

COX-2 einstweiliges Fazit COX-2 einstweiliges Fazit

• Kontraindikationen für alle Cox-2 Hemmer bei ischämischen Herzerkrankungen oder Schlaganfall

• Kontraindikationen für Etoricoxib (ARCOXIA) auch bei Patienten mit schwer einstellbarer arterieller Hypertonie

• Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren: Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes ect.

Für die Praxis: Niedrigste effektive Dosis für den kürzesten möglichen Zeitraum < 6 Monate

NichtopioideNichtopioide

Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in Cardiovascular risks of nonsteroidal antiinflammatory drugs in

patients after hospitalisation for serious coronary heart diseasepatients after hospitalisation for serious coronary heart disease

Ray W et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 155-163Ray W et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: 155-163

Fazit:Fazit:

NaproxenNaproxen: geringstes Risiko für CV: geringstes Risiko für CV

Vergleich mit: Ibuprofen, Diclofenac, Celecoxib, RofecoxibVergleich mit: Ibuprofen, Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib

Nichtopioid-Analgetika

Wirkstoff Handelsname Dosis Hinweise

Paracetamol Ben-u-ron 4-6 x 500-1000mg

Ind: Kopfschmerz, Knochenschmerz, WundschmerzNW: Hepatotoxizität

Metamizol Novalgin 4-6 x 500-1000mg

Ind: viszeralem, kolikartigem Schmerz, Karzinomschmerz,WundschmerzNW: vermehrtes Schwitzen, Hypotonie bei rascher i.v-Gabe,Agranulozytose (extrem selten), allergische Reaktion

Im Vergleich zu NSAIDs

relativ geringe Nebenwirkungen Analgesie unter Paracetamol deutlich schwächer Cave: Agranulozytose unter Metamizol

MetamizolMetamizol

• Geringeres RisikoGeringeres Risiko• Insg. MortalitätInsg. Mortalität– Paracetamol: 0,03/1MioParacetamol: 0,03/1Mio– Metamizol: 0,08/1MioMetamizol: 0,08/1Mio– Aspirin: 1,5/1MioAspirin: 1,5/1Mio– andere NSAID: 1,1-14/1Mioandere NSAID: 1,1-14/1Mio

• Seit Einführung des Koloniestimulierenden Seit Einführung des Koloniestimulierenden Granulozytenfaktor (CSF):Granulozytenfaktor (CSF): kein Patient an einer kein Patient an einer medikamenteninduzierten Agranulozytose medikamenteninduzierten Agranulozytose gestorbengestorben

NSAIDs + CoxibeNSAIDs + CoxibeZusammenfassungZusammenfassung

• Patienten ohne bekanntes UlkusrisikoPatienten ohne bekanntes Ulkusrisiko– NSAIDs oder Paracetamol oder MetamizolNSAIDs oder Paracetamol oder Metamizol

• Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko oder ältere Patienten ohne Patienten mit erhöhtem Ulkusrisiko oder ältere Patienten ohne kardiovaskuläre Prophylaxekardiovaskuläre Prophylaxe– Selektive COX-2 Hemmer oder Paracetamol oder MetamizolSelektive COX-2 Hemmer oder Paracetamol oder Metamizol

• Patienten mit bestehendem UlkusPatienten mit bestehendem Ulkus– Paracetamol oder MetamizolParacetamol oder Metamizol– COX-2 erst nach Abheilen des UlkusCOX-2 erst nach Abheilen des Ulkus

• Patienten mit kardiovaskulärer ProphylaxePatienten mit kardiovaskulärer Prophylaxe – Paracetamol oder MetamizolParacetamol oder Metamizol– COX-2 bieten keine Vorteile gegenüber NSAIDsCOX-2 bieten keine Vorteile gegenüber NSAIDs

Sonstige AnalgetikaSonstige Analgetika

FlupirtinFlupirtin

• zentrale Wirkung zentrale Wirkung

• über Öffnung neuronaler K-Kanäle indirekter NMDA-über Öffnung neuronaler K-Kanäle indirekter NMDA-

Rezeptorantagonismus (Mg++-Block)Rezeptorantagonismus (Mg++-Block)

• Wahrscheinlich Verstärkung der Aktivität der deszendierenden Wahrscheinlich Verstärkung der Aktivität der deszendierenden

antinozizeptiven Bahnenantinozizeptiven Bahnen

• analgetisch und gering muskelrelaxierendanalgetisch und gering muskelrelaxierend

• Nicht antiphlogistischNicht antiphlogistisch

• Max 300-600 mg TagesdosisMax 300-600 mg Tagesdosis

• Transaminasenanstieg, cave bei Leber- und GallenwegserkrankungenTransaminasenanstieg, cave bei Leber- und Gallenwegserkrankungen

MyotonolytikaMyotonolytika

Hinterhornneuron

+-

--

--

+

+ --

Tolperison

Glycinandere

Substanzen

Noradrenalin

Orphenadrin

GABA

Glutamat

Serotonin

FlupirtinTizanidin

Cerebelläre BahnenBaclofen, Flupirtin, Benzodiazepine

Therapie neuropathischer SchmerzenTherapie neuropathischer Schmerzen

• Antidepressiva (TCA > SNRI > > SSRI)

Amitriptylin, Duloxetin, Fluoxetin

• Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Natriumkanäle

Carbamazepin, Oxcabazepin

• Antikonvulsiva mit Wirkung auf neuronale Kalziumkanäle

Gabapentin, Pregabalin

• Opioide

• Topische Therapien

Kaum wirksam: NSAIDs, Paracetamol, Metamizol

AWMF Leitlinien 2006

Schwache Opioide Schwache Opioide

Allgemeine Regeln:Allgemeine Regeln:

- schwaches Opioid + Nicht-Opioid, nicht als Ersatzschwaches Opioid + Nicht-Opioid, nicht als Ersatz

- Ein „Springen“ von einem schwachen Opioid zum nächsten sollte Ein „Springen“ von einem schwachen Opioid zum nächsten sollte unterbleibenunterbleiben

- Frühzeitig umstellen auf ein starkes Opioid Frühzeitig umstellen auf ein starkes Opioid

Arzneimittel Bioverfügbarkeit Wirkdauer Potenz im Vergleich zu Codein

Codein

Dihydrocodein

Tilidin

Tramadol

40 (12-84) %

20 %

> 90 %

75 %

4-6 h

3-12 h

4-6 h

4-6 h

1

4 / 3

0.5 - 1

2

Opioide

Agonisten Agonisten / Antagonisten

• Fentanyl und Analoga• Morphin• Hydromorphon• Oxycodon (+ Naloxon)• Levomethadon• Tilidin + Naloxon• Tramadol

• Buprenorphin

1 9 18 27 36 45 63 72h54

1 9 18 27 36 45 63 72h54Wir

ks

toff

ko

nze

ntr

ati

on

Unterdosierung

Überdosierung

SuffizienteAnalgesie

Wir

ks

toff

ko

nze

ntr

ati

on

Unterdosierung

Überdosierung

Analgetikum

SuffizienteAnalgesie

Orales Analgetikum ret+ nicht ret..

Ziel: SchmerztherapieZiel: Schmerztherapienach festem Zeitschemanach festem Zeitschema

Schmerztherapie mit OpioidenSchmerztherapie mit Opioiden

Transdermale SystemeTransdermale Systeme

Vorteil:Vorteil:

• Umgehen den MagendarmtraktUmgehen den Magendarmtrakt• Nicht invasive ApplikationNicht invasive Applikation• Einfache HandhabungEinfache Handhabung

Nachteil:Nachteil:

• Träge PharmakokinetikTräge Pharmakokinetik• Supplementierung durch kurzwirkende Substanzen erforderlichSupplementierung durch kurzwirkende Substanzen erforderlich• Limitiert bei hohen DosenLimitiert bei hohen Dosen• Unsichere Dosierung bei AblösungUnsichere Dosierung bei Ablösung

Schmerztherapie mit OpioidenSchmerztherapie mit Opioiden

Empfehlungen zum Opioidrotating:Empfehlungen zum Opioidrotating:

Berechnen der äquianalgetischen DosisBerechnen der äquianalgetischen Dosis

Keine 1:1 UmstellungKeine 1:1 Umstellung

Beginnen mit 30-50 % der äquianalgetischen DosisBeginnen mit 30-50 % der äquianalgetischen Dosis

Schrittweise titrieren mit kurzwirksamer SubstanzSchrittweise titrieren mit kurzwirksamer Substanz

Umstellung auf Retardform Umstellung auf Retardform

Supplementieren mit kurzwirksamem Opioid aus der selben Supplementieren mit kurzwirksamem Opioid aus der selben

WirkgruppeWirkgruppe

Opioide in der Schmerztherapie älterer Menschen

Start lowStart low

Go slowGo slow

individuelle DosistitrationCave bei gleichzeitiger Gabe von Sedativa,

Antidepressiva und Neuroleptikaregelmäßige Kontrolle von Nieren- und

LeberfunktionProphylaxe von Nebenwirkungen durch

Begleitmedikation

Therapie mit starken Opioiden Therapie mit starken Opioiden

Wichtige Grundsätze:Wichtige Grundsätze:

Schmerz ist physiologischer Antagonist der gefürchteten Schmerz ist physiologischer Antagonist der gefürchteten AtemdepressionAtemdepression; ; so lange die Analgetikadosis entlang der Schmerzstärke titriert wird, besteht so lange die Analgetikadosis entlang der Schmerzstärke titriert wird, besteht keine Gefahr einer klinisch relevanten Atemdepressionkeine Gefahr einer klinisch relevanten Atemdepression

Psychische AbhängigkeitPsychische Abhängigkeit ist bei Tumorpatienten klinisch selten relevant ist bei Tumorpatienten klinisch selten relevant

BedarfsmedikationBedarfsmedikation gegen Durchbruchschmerzen mitverordnen gegen Durchbruchschmerzen mitverordnen

Regel: 1/10 bis 1/6 der TagesgesamtdosisRegel: 1/10 bis 1/6 der Tagesgesamtdosis

EinstiegsdosisEinstiegsdosis vorsichtig wählen; vor allem bei opioidnaiven Patienten vorsichtig wählen; vor allem bei opioidnaiven Patienten

•• AtemdepressionAtemdepression

•• ÜbelkeitÜbelkeit

•• PruritusPruritus

•• SedierungSedierung

•• MuskelrigiditätMuskelrigidität

•• KreislaufdepressionKreislaufdepression

•• Gastrointestinale MotilitätGastrointestinale Motilität

•• Sphinkter oddiSphinkter oddi

•• Geringe SchlaftiefeGeringe Schlaftiefe

••Dysphorie (Pethidin)Dysphorie (Pethidin)

•• ToleranzToleranz

•• AbhängigkeitAbhängigkeit

Schmerztherapie mit Opioiden

Nebenwirkungen

Laxanzien bei opioidbedingter ObstipationLaxanzien bei opioidbedingter ObstipationStufenschema nach Klaschik et al. 2007Stufenschema nach Klaschik et al. 2007

Macrogol (osmotisch)

Macrogol + Senna + Paraffin (Gleitmittel)

Macrogol + Senna + Paraffin + Einlauf/Supp: Sorbitol/Glycerol

Senna+ Paraffin + Amidotrizoesäure (KM)

Rhizinusöl (antiresorptiv, hydragogen)

Manuelle Ausräumung

Macrogol + Natriumpicosulfat (antiresorptiv, hydragogen)

Macrogol + Senna (antiresorptiv, hydragogen)

SymptomkontrolleSymptomkontrolle

Stufenschema der AntiemeseStufenschema der Antiemesenach Clemens & Klaschik 2007nach Clemens & Klaschik 2007

Opioidbedingte Emesis:Opioidbedingte Emesis:• HaloperidolHaloperidol

• MetoclopramidMetoclopramid

• Haloperidol + MCPHaloperidol + MCP

• Haloperidol + DomperidonHaloperidol + Domperidon

• Haloperidol + Domperidon + OndansetronHaloperidol + Domperidon + Ondansetron

Gastrointestinale Obstruktion:Gastrointestinale Obstruktion:• Scopolamin, Octreotid, DexamethasonScopolamin, Octreotid, Dexamethason

• HaloperidolHaloperidol

• Cyclizin/DimenhydrinatCyclizin/Dimenhydrinat

• 5HT3-Antagonist5HT3-Antagonist

• LevomepromazinLevomepromazin

SchmerztherapieSchmerztherapie

Häufige Fehler bei der Schmerztherapie:Häufige Fehler bei der Schmerztherapie:

more pain – mor (e) phine ???more pain – mor (e) phine ???

Schmerzursachen werden nicht differenziertSchmerzursachen werden nicht differenziert

„„Falsche“ Auswahl der SchmerzmittelFalsche“ Auswahl der Schmerzmittel

Falsche EinnahmeFalsche Einnahme

Seelisches Leid nicht erkanntSeelisches Leid nicht erkannt

Pharmakologische Schmerztherapie

neuropathischnozizeptiv

1. Stufe:

Nichtopioid

NSAID (z.B. Ibuprofen 3×600 ret.) (Coxibe)+ PPI (Omeprazol, Misoprolol)

Oder

Metamizol 4× 500 mg (6×1g)

Oder

Paracetamol 4×500 mg (1g)

kontinuierlich brennend lanzinierend

±

±

Amitriptylin abends 25-75 mg (Anfangsdosis 12,5-25 mg) o.ä. TCA

alternativ

SSRI z. B. Cipramil

Gabapentin bis 3×600 (900) mg

oder

Pregabalin bis 2×150 (300) mg

2. Stufe:

Nichtopioid

3. Stufe:

Nichtopioid

+ leichtes Opioid Retard + Tr b. B.

• Tramadol bis 2x200 mg

oder

• Tilidin + Naloxon bis 2x200 mg

starkes Opioid Retard + kurzwirkende Form b. B.

• Oxycodon (2x10-?mg) oder Palladon 2x4-?mg) alle 12 h

• Fentanyl TTS (+ kurzwirkendes) oder Buprenorphin TTS (+ sl)

+

Adjuvant:

Laxans, Antiemetikum