III. Medizinische Klinik und Poliklinik Neues vom ... · III. Medizinische Klinik und Poliklinik Neues vom Amerikanischen Krebskongress 2014 - Lungenkarzinom Jürgen Alt 18. Juni

III. Medizinische Klinik und Poliklinik

Neues vom Amerikanischen Krebskongress 2014 -

Lungenkarzinom

Jürgen Alt

18. Juni 2014


Übersicht

NSCLC

Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx

Erlotinib RADIANT

Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx

CTx +/- Bev

CTx Resistenz

SCLC-ED

CTx + PCI

Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP)

Nicht-Sq

Squamös CTx

Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib

1st line

2nd line

3rd line


RADIANT – Hintergrund

1Sheperd et al N Eng J Med 2005; 2Cappuzzo et al Lancet Oncol 2010; 3Zhou et al Lancet Oncol 2011; 4Pignon JP et al J Clin Oncol 2008

• Erlotinib ist wirksam bei fortgeschrittenem NSCLC in

– der Zweit- und Drittlinienbehandlung nicht selektierter Patienten1

– der Erhaltungstherapie nicht selektierter Patienten2

– der Erstlinienbehandlung von Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen3

• Eine adjuvante Chemotherapie verbessert das 5-Jahres-

Überleben um ca. 5%4

– Nicht alle Patienten können der Toxizität einer Cisplatin-haltigen Therapie ausgesetzt

werden

#7501 (Kelly): A randomized, double-blind phase 3 trial of

adjuvant erlotinib vs. placebo following complete tumor

resection with or without adjuvant chemotherapy in patients

with stage IB-IIIA EGFR positive (IHC/FISH) non-small cell lung

cancer: RADIANT results

(n=350)

Placebo

(N=973) Randomization

stratified by:

histology, stage,

prior adjuvant

chemo, EGFR

FISH status,

smoking status,

country

(n=623)

Erlotinib

150mg/day

Up to 4 cycles

of platinum-

based doublet

Tumor samples

EGFR IHC+ and/or EGFR FISH+

≤90 d

≤180 d

RADIANT Trial Design

•Radiology assessment: every 3 months on treatment and yearly during long-term follow up

• Primary endpoint: DFS

•Secondary endpoints: Overall survival (OS); DFS and OS in patients with del19/L858R

(EGFR M+)

No adjuvant

chemotherapy

2:1

Stage

IB–IIIA

NSCLC

Complete

surgical

resection

2-yr treatment period

4 Presented by: Dr. Karen Kelly

Disease-free Survival KM Plot

0

HR: 0.90 (95% CI: 0.741, 1.104)

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Dis

ease-f

ree

Surv

ival P

robabili

ty

Placebo


Erlotinib

Placebo (156 events) Median: 48.2 m

Erlotinib (254 events) Median: 50.5 m

Log-rank test: p=0.3235

Disease-free Survival (Months)

Number at Risk Placebo 350

280 255 231 198 174 124 83 43 22 1 0

Erlotinib 623 514 451 411 368 320 223 154 82 40 8 0

0

HR: 0.61 (95% CI: 0.384, 0.981)

6 12 18 24 30 36 42 48

Disease-free Survival (Months)

54 60 66

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Dis

ease-f

ree

Surv

ival P

robabili

ty

Placebo Erlotinib

Placebo (32 events)

Number at Risk

Placebo 59

Erlotinib 102

49

94

43

80

35

76

30

68

23

56

15

35

12

22

10

10

5

3

0

0

0

0


Median: 28.5 m

Erlotinib (39 events) Median: 46.4 m

Log-rank test: p=0.0391 (not statistically significant due to hierarchical testing)

Disease-free Survival: EGFR M+


RADIANT – Fazit / Diskussion • Ein adjuvante Erlotinib-Therapie verlängert das DFS bei

Patienten mit EGFR-exprimierenden NSCLC nicht

• In der Subgruppe EGFRm+ Patienten deutlicher Trend zur

DFS-Verlängerung um 18 Monate (statistisch nicht signifikant)

– Limitationen: geringe Patientenzahl, unausgewogene

Patientencharakteristika

EGFR-TKI spielen (außerhalb von Studien) keine Rolle in

der adjuvanten Therapie EGFRm+ Patienten

Große, prospektive Untersuchung an exklusiv EGFRm+

Patienten erforderlich (z.B. ALCHEMIST)


Übersicht

NSCLC


Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx

CTx +/- Bev

CTx Resistenz

SCLC-ED

CTx + PCI

Afantinib LUX-Lung 3+6


Nicht-Sq

Squamös CTx


AZD9291, CO1686 AURA, TIGER X

1st line

2nd line

3rd line


LUX-Lung 3 und 6 – Hintergrund

1Maemondo N Eng J Med 2010; 2Mitsudomi Lancet Oncol 2010; 3Rosell Lancet Oncol 2012; 4Zhou Lancet Oncol 2011; 5Sequist J Clin Oncol 2013; 6Wu Lancet Oncol 2014

• Konsistente Verbesserung von RR u. PFS bei EGFRm+ Patienten durch

Erstlinienbehandlung mit EGFR-TKI gegenüber Platindublette

• Keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens ( Crossover

Effekt?)

#8004 (Yang): Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring

common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label

phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6

Studie n Substanz RR (%) mPFS (Monate) OS HR

NEJ0021 228 Gefitinib 74 vs. 31 10,8 vs. 5,4 0,89

WJTOG34052 177 Gefitinib 62 vs. 32 9,2 vs. 6,3 1,25

EURTAC3 173 Erlotinib 56 vs. 15 9,7 vs. 5,2 0,93

OPTIMAL4 154 Erlotinib 83 vs. 36 13,7 vs. 4,6 1,04

LUX-Lung 35 345 Afatinib 56 vs. 23 11,1 vs. 6,9

LUX-Lung 66 364 Afatinib 67 vs. 23 11,0 vs. 5,6


LUX-Lung 3 und 6 – Studiendesign

Yang J et al ASCO 2014 (#8004)


LUX-Lung 3 und 6 – Ergebnisse









LUX-Lung 3 und 6 – Fazit / Diskussion

• Eine Erstlinientherapie mit Afatinib bei Patienten mit

Del19 verlängert das OS stat. signifikant um 11 Monate

• Der Überlebensvorteil kann durch Einsatz eines EGFR-

TKI in der Zweitlinie nicht aufgefangen werden

Der EGFR-Mutationsstatus muss vor Einleitung der

Erstlinientherapie erhoben werden

Patienten mit Deletion 19 und Mutation L858R müssen

in zukünftigen Studien gesondert betrachtet werden


AZD9291 / CO-1686 – Hintergrund

• Erworbene Resistenz gegenüber EGFR-TKI wird in 50-60%

der Fälle über die „gatekeeper“ Mutation T790M vermittelt

• AZD9291, CO-1686: orale, mutationsspezifische (inkl. T790M)

EGFR-TKI, keine/geringe Inhibition von unmutiertem EGFR

• Globale Phase I-Studien mit Phase II-Expansions-Kohorten:

AZD9291 (n=205), CO-1686 (n=72)

– Obligate Re-Biopsie und T790M-Testung

#8009 (Janni): Clinical activity of the

mutant-selective EGFR inhibitor

AZD9291 in patients with EGFR

inhibitor–resistant non-small cell lung

cancer (NSCLC)

#8010 (Sequist): First-in-human

evaluation of CO-1686, an

irreversible, highly selective tyrosine

kinase inhibitor of mutations of

EGFR (activating and T790M)


AZD9291 – Ergebnisse

Janni P et al ASCO 2014 (#8009)


CO-1686 – Ergebnisse

Sequist L et al ASCO 2014 (#8010)


AZD9291 / CO-1686 – Toxizität

1 Rosell R Lancet Oncol 2012

Alle Grade (Grad 3)

Diarrhoe Rash ILD Hyper-

glykämie QTc

AZD9291 20% 27% 3% 1% 1%

CO-1686 23% 4% NR 55% (22%) 15% (7%)

Erlotinib1 57% 80% 1% NR NR


AZD9291 / CO-1686 – Fazit / Diskussion

• AZD9291 und CO-1686 zeigen eine vielversprechende

Aktivität bei EGFRm+ Patienten mit T790M-bedingter

sekundärer Resistenz

• Verbessertes Toxizitätsprofil gegenüber den bisherigen

EGFR-TKI (CO-1686: Hyperglykämie)

• AZD9291 und CO-1686: „breakthrough therapy“ (FDA)

Das Rennen ist eröffnet...


Übersicht

NSCLC


Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx

CTx +/- Bev

CTx Resistenz

Crizotinib PROFILE 1014

SCLC-ED

CTx + PCI


Nicht-Sq

Squamös CTx


1st line

2nd line

3rd line


PROFILE 1014 – Hintergrund

1Shaw AT et al N Engl J Med 2013

• Beim vorbehandelten, fortgeschrittenen ALK-positiven

NSCLC zeigt Crizotinib im Vergleich zur 2nd line CTx eine

überlegene Effektivität (PROFILE 1007)1

– PFS: 7,7 Monate vs. 3 Monate, RR: 65% vs. 20%

• Effektivität in der Erstlinie?

#8002 (Mok): First-line crizotinib versus pemetrexed–

cisplatin or pemetrexed–carboplatin in patients with

advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung

cancer: results of a phase III study (PROFILE 1014)


PROFILE 1014 – Studiendesign

Mok T et al ASCO 2014 (#8002)


PROFILE 1014 – Ergebnisse

Mok T et al ASCO 2014 (#8002)


PROFILE 1014 – Fazit / Diskussion

• 1st line Crizotinib vs. Platin/Pemetrexed im ALK+ NSCLC:

– Verlängertes PFS (10,9 Monate vs. 7,0 Monate)

– Höhere ORR (74% vs. 45%)

– Keine neuen Sicherheitssignale

Etabliert Crizotinib als Standard in der Erstlinien-

behandlung ALK-positiver NSCLC


Übersicht

NSCLC


Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx

CTx +/- Bev

CTx Resistenz

SCLC-ED

CTx + PCI


Nicht-Sq

Squamös CTx

+ Necitumumab SQUIRE


+ Ramucirumab REVEL

1st line

2nd line

3rd line


SQUIRE – Hintergrund

1Pirker R et al Lancet 2009; 2Pirker R et al Lancet Oncol 2012

• Therapie der Plattenepithelkarzinome: unmet medical need

• Cetuximab verlängert OS bei NSCLC (FLEX-Studie)1

– Squamöse Subpopulation und Tumore mit hoher EGFR-Expression

(H-Score > 200) haben größeren Benefit2

• Necitumumab: humaner IgG1 anti-EGFR mAb

#8008 (Thatcher): A randomized, multicenter, open-label,

phase III study of gemcitabine-cisplatin chemotherapy

plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus Gem-

Cis alone in the first-line treatment of patients with stage

IV squamous non-small cell lung cancer (SQUIRE)


SQUIRE – Studiendesign

Thatcher N et al ASCO 2014 (#8008)


SQUIRE – Ergebnisse

Thatcher N et al ASCO 2014 (#8008)


SQUIRE – Fazit / Diskussion

• Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Signifikante

Verlängerung des Überlebens um 1,6 Monate

1 Pirker R et al Lancet 2009

Statistisch signifikant, aber klinisch relevant?

Ist wild type EGFR eine relevantes Target in NSCLC?

Studie ORR (%) mPFS (Monate) mOS (Monate) H-Score > 200

SQUIRE 31,2 vs. 28,8

(p=0,4) 5,7 vs. 5,5

(HR 0,85; p=0,02) 11,5 vs. 9,9

(HR 0,84; p=0,012) Nicht prädiktiv

(Prospektiv)

FLEX1 36,4 vs. 29,2

(p=0,01) 4,8 vs. 4,8 (p=0,39)

11,3 vs. 10,1 (HR 0,87; p=0,04)

Prädiktiv (Retrospektiv)


REVEL – Hintergrund

1Soria JC et al Ann Oncol 2013

#8006 (Perol): A Randomized, Double-Blind, Phase III

Trial of Ramucirumab, a VEGFR-2 Monoclonal Antibody,

plus Docetaxel versus Placebo plus Docetaxel for 2nd Line

Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer (REVEL)

• 2nd line Therapie von NSCLC: unmet medical need

– Docetaxel, Pemetrexed, Erlotinib: medianes OS 7-8 Monate

• Die Antiangiogenese ist ein wirksames Therapieprinzip in

der Erstlinientherapie (anti-VEGF-mAb Bevacizumab)1

• Ramucirumab: humaner IgG1 anti-VEGFR-2 mAb

REVEL: Study Design

Abbreviations: Bev=bevacizumab; ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR=objective response rate; PFS=progression-free survival; ROW=rest of the world; q3wks=every 3 weeks.

- Stage IV NSCLC

after one platinum-

based chemo +/-

maintenance

- Prior Bev allowed

- All histologies

- PS 0 or 1

Treatment until disease progression

or unacceptable

toxicity

Ramucirumab 10 mg/kg +

Docetaxel 75 mg/m2 q3wks N=628

Placebo +

Docetaxel 75 mg/m2 q3wks N=625

R A N D O M I Z E

1:1

Stratification factors: • ECOG PS 0 vs 1

• Gender

• Prior maintenance

• East-Asia vs. ROW

Primary endpoint: Overall Survival Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, patient-reported outcomes

Overall Survival ITT Population

Median (95% CI) Censoring Rate

RAM+DOC

RAM+DOC vs PL+DOC:

10.5 (9.5-11.2) 31.8%

PL+DOC 9.1 (8.4-10.0) 27.0%

Stratified HR (95% CI) = 0.857 (0.751-0.979)

Stratified log-rank P = .0235

0

20

40

60

80

100

Overa

ll S

urv

ival (%

)

RAM+DOC

PL+DOC

Number at risk

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

527

501

415

386

329

306

231

197

156

129

103

86

70

56

45

36

23

23

11

9

2

0

36

Survival Time (months)

628

625

0

0

RAM+DOC

PL+DOC

Censored


REVEL – Fazit / Diskussion

• Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Signifikante

Verlängerung des Überlebens um 1,4 Monate (HR 0,86)

• Stat. signifikante Verbesserung von PFS (4,5 Monate vs.

3 Monate; HR=0,76) und ORR (22,9% vs. 13,6%)

• OS-Benefit auch in der squamösen Subgruppe

• Biomarkeranalyse ausstehend

Statistisch signifikant, aber klinisch relevant?


Übersicht

NSCLC


Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx

CTx +/- Bev

CTx


Resistenz

SCLC-ED

CTx + PCI

PCI?


Nicht-Sq

Squamös CTx

1st line

2nd line

3rd line


PCI bei ED-SCLC – Hintergrund

• Slotman et al NEJM 2007: Eine prophylaktische Schädelbestrahlung

reduziert die Inzidenz von Hirnmetastasen und verlängert das

Überleben bei Patienten mit extensive disease SLCL, die auf eine

Chemotherapie ansprechen

– Vor Studieneinschluss wurde keine zerebrale Bildgebung durchgeführt

– Keine platinhaltige Chemotherapie

– Kein einheitliches Bestrahlungsregime

– Keine follow-up Bildgebung

#7503 (Seto): Prophylactic cranial irradiation has a detrimental effect

on the overall survival of patients with extensive disease small cell

lung cancer: Results of a Japanese randomized phase III trial


PCI bei ED-SCLC – Studiendesign

T Seto (#7503)

• h


PCI bei ED-SCLC – Ergebnisse

T Seto (#7503)

• h


PCI bei ED-SCLC – Ergebnisse

T Seto (#7503)

• h


PCI bei ED-SCLC – Fazit / Diskussion

• Eine prophylaktische Schädelbestrahlung bietet für

Patienten mit extensive disease SCLC und fehlender

Hirnmetastasierung keinen Überlebensvorteil

Zerebrale Bildgebung im Rahmen der Initialtherapie

auch beim asymptomatischen Patienten

Keine prophylaktische Schädelbestrahlung bei

fehlender Hirnmetastasierung


Zusammenfassung / Ausblick

NSCLC


Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx

CTx +/- Bev

CTx Resistenz

AZD9291, CO1686 AURA, TIGER X

Crizotinib PROFILE 1014

SCLC-ED

CTx + PCI

PCI?

Afatinib Afatinib

LUX-Lung 3+6


Nicht-Sq

Squamös CTx

+ Necitumumab SQUIRE

Erlotinib RADIANT


+ Ramucirumab REVEL

1st line

2nd line

3rd line


Zusammenfassung / Ausblick

NSCLC


Stadium IV

EGFRm+

ALK+

wt

EGFR-TKI

CTx +/- Bev

CTx Resistenz

SCLC-ED

Del19 Afatinib

3. Gen. EGFR-TKI

T790M+

MRT: Keine Hirnmetastasen

CTx

Keine PCI


Nicht-Sq

Squamös CTx


1st line

2nd line

3rd line

CTx +/- Nec?

Doc +/- Nintedanib (CUP) +/- Ramucirumab? Pemetrexed Erlotinib

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