(Illerhaus München 9 2013) · MTX und AraC Ferreri et al. Lancet 2009 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 12 24 36 48 60 72 months Probability OS Medianf-up: 46 months MTX MTX-araC

25.09.2013

1

Neue Therapieansätze beim primär zerebralen Lymphom

Prof. Dr. Gerald Illerhaus

Klinikum Stuttgart – Klinik für Hämatologie und Onkologie (KH, BH)

Stuttgart Cancer Center - Tumorzentrum Eva-Mayr-Stihl

Projektgruppensitzung maligne Lymphome München, 23.9.2013

Kas

uist

ik

Primär zerebrale Lymphome

L. B., männlich, 27 Jahre

verheiratet, 3 Kinder

abgeschlossenes Medizinstudium

selbständiger EDV-Organisator

Kas

uist

ik


06/02 seit 6 Mo regelmässige

Kopfschmerzen

� jetzt akut verschlechternd

� Erbrechen

� Somnolenz

Kas

uist

ik


CT-Schädel:

Kas

uist

ik


Stereotaktische Biopsie:

"diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom"

� primär zerebrales NHL

Kas

uist

ik


25.09.2013

2

Therapie:

Kas

uist

ik


Staging:

vorher

Kas

uist

ik


Staging:

vorher nachher

Kas

uist

ik


Therapie:

Kas

uist

ik


Staging:

Bei Erstdiagnose Nach AraC / TT

Kas

uist

ik


Therapie:

Patient verweigerte Ganzhirnbestrahlung

Kas

uist

ik


25.09.2013

3

Verlauf:

11/02-11/09 anhaltende CR

guter AZ (KI 100%)

keine Einschränkungen

Arbeitet Vollzeit

Kas

uist

ik


Epidemiologie:

� 0,5 / 100 000 / Jahr

� 2-3 % aller extranodalen NHL

Klinik:

� kurzer Verlauf, i.d.R < 3 Monate

� meist kognitive Defizite oder Persönlichkeitsveränderungen


Hintergrund

� Klinisch-neurologische Untersuchung

� MRT-Schädel, PET

� Evtl. Liquorpunktion

� CT Thorax/Abdomen

� Knochenmarkpunktion

� Spaltlampe

� HIV-Test


Hintergrund

Sterotaktische Biopsie:


Hintergrund

> 90% B-NHL, meist hochmaligne, selten T-NHL


Hintergrund


Hintergrund

Micro-RNA im Liquor

Baraniskin et al, Blood 2011

Treffsicherheit >95%

25.09.2013

4

Risikofaktoren I

� Alter > 60

� ECOG > 0

� Serum LDH > n

� Liquor-Protein > n

� Befall tiefer Hirnstrukturen

� N = 95

(Ferreri et al., Journal of Clin Onc 2003)


Hintergrund

Risikofaktoren II

� Alter > 50

� KPS < 70 (bei Alter >50)

� N=338

(Abrey et al., Journal of Clin Onc 2006)


Hintergrund

0 24 48 72 96

months

0

20

40

60

80

100

% s

urvi

val

Chemo-radiotherapy

Chemotherapy alone

Radiotherapy aloneSurgery alone

Untreated

Reni et al. Ann. Oncol 1997


� Ohne Therapie: Med. Überleben 3 Mo

� Operation: keine ÜL-Vorteile (nur STX Biopsie)

� Steroide:Ansprechrate 40%

� Strahlentherapie allein:Wirksam, aber nicht lange + Neurotoxizität


Hintergrund

Hochberg et al., J Neuroonc, 1999

� MTX 8g/m² alle 2 Wochen

� n=31: 20(65%) CR; 11(35%) PR

� 9/20 Rezidiv;

� medianes OS: 30 Monate

� 2 Jahre OS: 63% (90% CR Pat)

Herrlinger et al. Ann Neur 2002;

NOA-Studie,

� MTX 8/m²

� n=37

� CR ca. 30%

� Medianes OS: 25 mo


Hintergrund – HD-MTX


MTX und AraC

25.09.2013

5


MTX und AraC

IELSG score: 0 - 1 / 2 - 3 / 4 - 5

MTX 3.5 g/m², d1

every 3 weeks

MTX 3.5 g/m², d1

AraC 2 g/m² x 2, d2-3

every 3 weeks

Ganzhirnbestrahlung

Wirksamkeit

Ferreri et al. Lancet 2009Ferreri et al. Lancet 2009


MTX und AraC

Ferreri et al. Lancet 2009


MTX und AraC

Ferreri et al. Lancet 2009

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72

months

Pro

babi

lity

OS

Median f-up: 46 months

MTXMTX-araC

24 ± 8%

45 ± 8%

p= 0.05


MTX und AraC

Kombination von MTX mit anderen liquorgängigenZytostatika + intraventrikuläre Chemotherapie

A1: MTX 5g/m²/24h, VCR 2mg d1, IFO 800mg/m² d 2-5B1: MTX 5g/m²/24h, VCR 2mg d1, CPM 200mg/m² d 2-5C1: Ara-C 3g/m² d. 1,2, VDS 5mg d. 1, Dexa d 3-7A2: wie A1 + Dexa p.o. 5 dB2: wie B1 + Dexa p.o. 5 dC2: wie C1

+ intraventrikulär (subgaleales Reservoir):3mg MTX + 2.5mg Prednisolon d 2-4(A,B), d 3-6(C),

AraC 30mg d. 5 (A,B) d. 7 (C)


Bonner Protokoll

Med Follow-up 100 mo

Respone to treatment (n=65):• CR 61 %• PR 10 %• PD 20 %Treatm. rel death 9 % (6 pat)

Toxicity:• Leucopen. / thrombo (°IV) 25%• Inf. of the ommaya res 19%• Peripher neuropathy 16%• Neurotox 3% (2 pat)

Pels et al., JCO, 2003, Schlegel et al. 2010

OS

PFS


Bonner Protokoll

25.09.2013

6

� Problem: intraventrikuläres Reservoir19% Infektionen


Bonner Protokoll - Problem

� ohne intra-

ventrikuläre Therapie

Schlegel et al. NOA Tagung 2008


Modifiziertes Bonner Protokoll


Das Prinzip

HDT und PBSCT bei ZNS-Lymphomen

Induktion Konsolidierung


Das Prinzip



• HD-MTX• AraC• Ifosfamid• Thiotepa• Rituximab


Das Prinzip



• HD-MTX• AraC• Ifosfamid• Thiotepa• Rituximab

• WBRT• Hochdosis /

auto PBSCT


Hochdosischemotherapie

25.09.2013

7

Das Problem:



Die Blut-Hirn-Schranke…

…ein kleiner Exkurs


Gesamtlänge bei einem Erwachsenen ca. 600 km

Fakten:

• > 100 Milliarden Kapillargefäße

• Durchgängigkeit für Moleküle bis etwa 0,2 nm.

• Lipophile Eigenschaften der Zellmembranen

� lipophile, kleine Moleküle passieren die BHS gut


Die Blut-Hirn-Schranke

Sinn und Zweck der Blut-Hirn-Schranke

� Hochselektiver Filter

� Physiologische Barriere zwischen Blutkreislauf und ZNS

� Schutz vor Krankheitserregern, Toxinen, zirkulierenden

Transmittern…

� Versorgung des Gehirns mit Nahrungsstoffen

� Entsorgung von Stoffwechselprodukten



25.09.2013

8

Aufbau:



Aufbau II



Transportprozesse der Blut-Hirn-Schranke

� Parazellulärer Transport

� Kanalvermittelte Permeabilität

� Erleichterte Diffusion

� Aktiver Transport

� Vesikulärer Transport



Verteilungskoeffizienz

Per

mea

bilit

ätsk

oeffi

zien

zPrimär zerebrale Lymphome


Hintergrund

� Hochdosis-MTX (>3g / ≤4h) basierte Chemotherapie

+/- WBRT derzeitiger Standard

� Langzeitüberleben ca. 40%

� Höhere Dosen der Zytostatika

� höhere Diffusion durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS)



Hintergrund

� Hochdosis-MTX (>3g / ≤4h) basierte Chemotherapie

+/- WBRT derzeitiger Standard

� Langzeitüberleben ca. 40%

� Höhere Dosen der Zytostatika

� höhere Diffusion durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS)

� Ziel: Eradikation der residuellen Lymphomzellen hinter einer

"wieder (!!) intakten" BHS

� Konsolidierung � Hochdosischemotherapie



25.09.2013

9

HDT and ASCT � "Freiburg I" (1998-2003)

2000 2002 2004 2006 2008 20101998 2012 2014



0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Freiburg I (n=30) Freiburg II (n=13) Freiburg III (n= 39)

off Study

SD

PR

CR

50%

27%

CR PR SD off Study

Neurotoxicity n=5

WBRT n=22

0 24 48 72 96 120 144

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

HD, n=23

med OS: 121 mo

all, n=30

med OS: 104mo

time (months)

pro

ba

bil

ity

[%

]

Overall-Survivalmedian follow-up 140mo

Illerhaus et al JCO 2006Kasenda et al., AnnOnc 2012 (update)



Offene Fragen:

� Stellenwert der Ganzhirnbestrahlung für

Patienten in CR nach HDT?

� Dosis der Alkylantien?

� Neues Studienprotokoll:



days

Freiburg II (2003 - 2006), pilot trial, n=13

2000 2002 2004 2006 2008 20101998 2012 2014



0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Freiburg I (n=30) Freiburg II (n=13) Freiburg III (n= 39)

50%

27%

Illerhaus et al., Hematologica 2008

54%

31%

CR PR SD off Study

Neurotoxicity n=2 (irradiated)

WBRT n=4

WBRT n=22

Kasenda et al., AnnOnc 2012

0 24 48 72 96 120 144

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 HD, n=11

all, n=13

time (months)

pro

bab

ilit

y [

%]

Overall-Survivalmedian follow-up 72mo



Offene Fragen:



25.09.2013

10

Offene Fragen:

� BHS-Gängigkeit?

� Wie viel Rituximab braucht man im ZNS?

� Effektivität als Mono-substanz gezeigt



Freiburg III (2007 - 2011)

Study design :- multicentric phase II- 21 centers, 80 pts. planned

Illerhaus et al ASH 2012

• Primary end-point:- CR-rate after PBSCT (d30)

• Secondary end-points:- PFS, OS- toxicity





Patient Characteristics:

• Multiple lesions 25/79 (31.6%)

• Single lesion 54/79 (68.4%)

Histology (Stereotactic: 63, open biopsy: 12, complete resection: 4)

• DLBCL 77/79

• T-NHL 1/79

• Other 1/79


HochdosischemotherapieToxicity (Grade 3 -5):

Induction HDT

No [%] No [%]

Platelets 62 78.5 68 93.2

WBC 61 77.2 71 97.3

HB 40 50.6 41 56.2

GPT/ALT 34 43.0 3 4.1

Infection 32 40.5 42 57.5

Bilirubine 3 3.8 0 0

Cardial function 2 2.5 1 1.4

Mucositis 2 2.5 29 39.7

Creatinin 2 2.5 0 0


HochdosischemotherapieToxicity (Grade 3 -5):

Induction HDT

No [%] No [%]

Platelets 62 78.5 68 93.2

WBC 61 77.2 71 97.3

HB 40 50.6 41 56.2

GPT/ALT 34 43.0 3 4.1

Infection 32 40.5 42 57.5

Bilirubine 3 3.8 0 0

Cardial function 2 2.5 1 1.4

Mucositis 2 2.5 29 39.7

Creatinin 2 2.5 0 0

TRM (induction) 2/79 (2.5%, PJP)

Transplant related mortality 1/73 (1.4%)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

after

2nd MTX

after

4th MTX

after

1st AraC/TT

after

2nd AraC/TT

after

HD (d30)

off

Study

n.d.

PD

SD

PR

CR

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

after

2nd MTX

after

4th MTX

after

1st AraC/TT

after

2nd AraC/TT

after

HD (d30)

off

Study

n.d.

PD

SD

PR

CR

Remissionrates after sequential therapy (ITT)

(central neuroradiological review)



25.09.2013

11

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

after

2nd MTX

after

4th MTX

after

1st AraC/TT

after

2nd AraC/TT

after

HD (d30)

off

Study

n.d.

PD

SD

PR

CR

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

after

2nd MTX

after

4th MTX

after

1st AraC/TT

after

2nd AraC/TT

after

HD (d30)

off

Study

n.d.

PD

SD

PR

CR

Remissionrates after sequential therapy (ITT)

(central neuroradiological review)

10/79 patients were irradiated due to “no CR” after PBSCT



0 12 24 36 48 60 72

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PP, n=73

ITT, n=79

time

pro

ba

bil

ity

[%

]

69.8%63.2%

Progression-Free SurvivalMedian follow-up 35 mo



0 12 24 36 48 60 72

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100PP, n=73

ITT, n=79

time

pro

ba

bil

ity

[%

]

Overall SurvivalMedian follow-up 35 mo

87.1%77.6%





0 12 24 36 48 60 72

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100PP, n=73

ITT, n=79

time

pro

ba

bil

ity

[%

]

Overall SurvivalMedian follow-up 35 mo

87.1%77.6%

Fazit:

� Die eskalierte Chemotherapie wird ebenfalls gut toleriert(keine TRM)

� WBRT nur für Patienten, die nicht in CR nach HDT sind?

� Induktionstherapie könnte effektiver sein…



Wie geht´s weiter??


Neuere Konzepte

25.09.2013

12

Optimale Induktionstherapie?

� MTX mono? - wohl eher nicht!

� Wirksame Substanzen: AraC / Thiotepa?

� Rituximab?


Neuere Konzepte

days 10 20 30 40 50 60

MTX

70

MTX MTX MTX

1-7 80

AraC

TT

AraC

TT

AraC

TT

AraC

TT


Neuere Konzepte

days 10 20 30 40 50 60

MTX

70

MTX MTX MTX

1-7 80

AraC

TT

AraC

TT

AraC

TT

AraC

TT


Neuere Konzepte

days 10 20 30 40 50 60

MTX

70

MTX MTX MTX

1-7 80

AraC

TT

AraC

TT

AraC

TT

AraC

TT

R R R R R


Neuere Konzepte

Ganzhirnbestrahlung

vs

Hochdosis-Chemotherapie?


Optimale Konsolidierungstherapie?

� Konsolidierende WBRT nach MTX-haltiger CHT ist der gegenwärtige Standard (?) in der Behandlung von PCNSL

� Einfach durchführbar

� Blut-Hirn-Schranke irrelevant

� Gängige Therapie bei Restbefund, effektiv bei PR / SD

� WBRT kann optimiert werden - low-dose?


Optimale Konsolidierungstherapie?

25.09.2013

13

G-PCNSL-SG-1-Studie, Phase III, non-inferiority

Amendmend: +Ifo (125 Pat.)

551 Pat.

318 Pat per protocol.


Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1

PFS: Patienten in CR PFS: Patienten nicht in CR



OS: Patienten in CR OS: Patienten nicht in CR



Weitere Ergebnisse

� Umstellung der Induktionstherapie auf Ifo+MTX

(n=125)

� CR-Rate 41,6% vs 32,4%

� kein Einfluss auf PFS und OS

� 75 Zentren, ca. 50% n < 3 Patienten/10 Jahren

Thiel et al. LancetOncol 2010



� Prim Endpunkt: primäre Strahlentherapie führt nicht zu einem verbesserten Überleben

� Aber: signifikant besseres PFS

� Neurotox (knapp) nicht sign. erhöht

Thiel et al. LancetOncol 2010


Berlin-Tübinger Protokoll - G-PCNSL-SG1 - Fazit

Gemeinsame Studie in Kooperation mit der IELSG (INTERNATIONAL EXTRANODAL

LYMPHOMA STUDY GROUP)


Aktuelles Studienkonzept

25.09.2013

14


Aktuelles Studienkonzept – IELSG 32 Studie



Primärer Endpunkt nach erster Randomisierung

� CR –Rate nach Induktion.

Primärer Endpunkt nach zweiter Randomisierung

� 2-Jahres failure-free survival

Dr. Kate CwynarskiRoyal Free Hospital NHS Trust + 7 UK Centers

Eckdaten:

� Multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie

� n = 200 (ca. 40 in D)

� offen (seit 7/2010)

� > 40 Zentren

� 128 Patienten eingeschlossen

2000 2002 2004 2006 2008 20101998 2012 2014






Neues Studienkonzept – MATRix Studie

25.09.2013

15


Neues Studienkonzept – MATRix Studie >70 Jahre

� Stellenwert der Hochdosischemotherapie im Vergleich zur konventionellen (intensivierten) Chemotherapie


Neues Studienkonzept – MATRix Studie >70 Jahre

� Stellenwert der Hochdosischemotherapie im Vergleich zur konventionellen (intensivierten) Chemotherapie

Hochdosistherapie(HD BCNU / TT)

2 # DeVIC(Dexa/Ifo/VP16/Carbopl.)

2x MATRix(R-MTX/AraC/TT)

Harvest

Randomisation

2x MATRix

Eckdaten:

� Multizentrische, randomisierte Phase-III

� n = 220

� Ca. 30 + Zentren

� In Kooperation mit IELSG


Neues Studienkonzept – MATRix Studie


Kas

uist

ik

Verlauf:

11/02-11/09 anhaltende CR

guter AZ (KI 100%)


Arbeitet Vollzeit


Kas

uist

ik

Verlauf:

11/2009 Übelkeit

Krankheitsgefühl

Taubheitsgef. Daumen links


Kas

uist

ik

25.09.2013

16

MRT:


Kas

uist

ik

Rezidivtherapie:


Kas

uist

ik

Rezidivtherapie:


Kas

uist

ik

MRT nach 1. Zyklus

vorher nachher


Kas

uist

ik

Verlauf:

12/09-01/10 2.-4. Zyklus

� anhaltende komplette Remission


Kas

uist

ik

2. Hochdosischemotherapie:


Kas

uist

ik

25.09.2013

17

2. Hochdosischemotherapie:

Busulfan 3,2 mg/kg; d1-2


Kas

uist

ik

Verlauf:

03/10 - dato anhaltende CR

sehr guter AZ (KI 100%)



Kas

uist

ik

Take-Home Message


� Rasche Dosisintensivierung essentiell

� MTX + AraC als Standard-Induktion

� Kein Stellenwert der WBRT nach MTX mono (+Ifo)

� Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation

als kurativer Ansatz bei Jüngeren

� … auch noch im Rezidiv?

Vielen Dank!

Documents

(Illerhaus München 9 2013) · MTX und AraC Ferreri et al. Lancet 2009 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 12 24 36 48 60 72 months Probability OS Medianf-up: 46 months MTX MTX-araC