in PBPK

Schätzung von Modellparametern

M odel ( K )cause

orinput ( x )

effector output ( y )P aram eter ( p )

Direktes Problem vs.Inverses Problem

Direktes Problem:gegeben• Kompartimentenmodell K, • Parameter p• Input x

gesucht• Output y z.B.Konzentration

?

M odel ( K )cause

orinput ( x )

effector output ( y )P aram eter ( p )

Direktes Problem vs.Inverses Problem

Ein inverses Problem:gegeben• Kompartimentenmodell K, • Output y • Input x

gesucht• Parameter p

?

(model identification)

Ein BeispielLösen des Gleichungssystems:

G x = y • y zu bestimmen ist einfach

(Matrix*Vektor)• x oder G zu bestimmen kann bei

größeren Matrizen aufwendig sein, da eine, keine oder unendlich viele

Lösungen existieren können.

Parameter aus Experimenten

• Im letzter Vortrag: Näherungsweise Bestimmung eines Parameter durch einen anderen.

• Jetzt: Aus experimentellen Daten werden Parameter zur Benutzung in PBPK gefittet.

IdeeGemessene Konzentrationen in einem

Kompartimenty1,y2,y3,.....

Berechnete Konzentrationeny(p,t1), y(p,t2), y(p,t3),.....

Wir versuchen den Euklidischen Abstand zwischen den Vektoren zu minimieren.

Minimierungsproblem

Objektivfunktion• Zu minimieren: euklidische Norm von

g(p)= [experiment] - [modell] = g(p)= yexp - y(p,t)

• d.h.

(ein nicht-lineares Problem)

2)(min pg

p

auf der Suche nach dem Minimum

• Lokal: Wo ist das nächste Tal?

• Global: Wo ist das tiefste Tal?

Optimierungsmethode

direkte Optimierung– Simplex (lineare Programmierung)– Nelder-Mead

lokale Optimierung (ableitungsbasiert)• Steepest Descent• Newton Methode ersten Grads• Conjugate Gradient• Quasi-Newton

globale Optimierung - „Brute-force“ – Simulated Annealing– genetische/evolutive Algorithmen

Newton Methode 1. Grads•Wir tauschen

–ein nicht-lineares Problem

•gegen–viele lineare Probleme–in einem iterativen Verfahren

Linearisierung• wir tauschen das nicht-lineare:

• gegen 1. Ordnung Taylor Linealisierung

• da die Funktion und ihre Quadrat monoton anwachsen

2)(min pg

p

2)(')(min ppgpg

p

22

)(')(min ppgpgp

Taylorentwicklung• um gegebenen Punkt pk

• ursprüngliche Funktion

...!)(...

!2)('')(')()(

)(2

n

ppgppgppgpgppgn

kn

kkkk

Taylorentwicklung1. Ordnung 2. Ordnung

z.B. um Punkt pk=3.0

2)(')()( ppgpgppg3

2

!2)('')(')()(

ppgppgpgppg

Lösung der linearen Gleichung

22

)(')(min ppgpgkp

einmal pro Iteration

Newton Methode(auch Gauss-Newton-Raphson-Simpson-Fourier)

• Parametersatz am Anfang p0 schätzen• bis p < Toleranz:

1. Löse Gleichungssystem zu Parametern pk

2. Setze g(pk)= [experiment] - [modell]= yexp - y(t,pk)

3. Berechne Ableitung g’ gegen p numerisch4. Löse Minimierungsproblem

also5. Setze

2)(')( ppgpg kk

)]()('[)](')('[ 1k

Tkk

Tk pgpgpgpgp

ppp kk 1

DicloxacillinHintergrund:

• Penicillin ähnliches Antibiotikum

• Wird bei bakteriellen Infektionen der Haut gegen ein weites Spektrum gram-positiver Bakterien eingesetzt.

• Inhibiert die Zellwandsynthese• Verhindert Quervernetzung

DicloxacillinDas PBPK-Toolbox Programm modelliert die Konzentration von Dicloxacillin in den Venen. Dabei werden folgende Parameter benutzt:

• 1. f_muscle 0.48521 Fraction that equilibrates between

blood and muscle tissue in one pass• 2. T_renal 3.22817

renal clearance 

Dicloxacillin - Curve fitting

Dicloxacillin• Zuvor exakte

Konzentrationen ausrechnen direktes Problem lösen.

DicloxacillinParameter 1 Parameter 2

• renal clearance f_muscle

Dicloxacillin Contour Plot

DicloxacillinKonvergenzfür verschiedeneStartwerteRot [0,1;6,0]Blau [0,9;5,0]Grün [0,5;9,0]

Dicloxacillin 3D Contour Plot

Konvergenz• Wenn g(p) eine konvexe Funktion und p

€ P, P konvex dann ist das lokale Optimum auch das globales Optimum

• Konvexe Funktion Hesse-Matrix positiv definit das heißt alle Eigenwerte > 0

• Schlechter Startwert(vermuteter Parameter) Schlechte Konvergenz

• Vergrößerung des Konvergenzbereichs:Dämpfungsstrategie

Berechnung von R2

Genetische AlgorithmenStart Population

Selektion

Crossover

Mutation

Abbruch?Fittestes Individuum

GA für Parameterschätzung• Individuen

– Chromosomen sind Funktionsparameter p = (p1,...,pk)

– Fitness: • Crossover zwischen Individuen (X, Y)

– Tausch von zufälligen Parametern i: pxi = pyi, pyi = pxi

• Mutation: zufällige Änderungen in p

2)( kpg

Simulated Annealing

• Analogie mit Moleküldynamik

• Energie Bilder © Accelerys, Inc.

2)( pg

Umgehung von lokalen Minima

Nelson and Cox - Lehninger Principles of Biochemistry – p195

Simulated AnnealingStartwerte Vektor p0

pk mit zufälliges p

T wird gesenkt

akzeptieren?

beste Werte pk

nein

ja

konvergiert?ja

nein

• AkzeptanzkriteriumSteigt die „Energie“?

• konvergiert wenn…– T ist minimal – Maximale Schrittanzahl erreicht– Keine Verbesserung seit N Schritten

nein: akzeptieren mit Wahrsch=100%

ja: akzeptieren mit Wahrsch=

SA für Parameterschätzung

Tpgpg kk 212

)()(exp2

)( pg

Referenz• Tamar Schlick; “Molecular Modeling and Simulation”;

Chap. 10 on Multivariate Minimization in Computational Chemistry; Springer Verlag NY 2002

• Harvey.Greenberg; “Mathematical Programming Glossary”; University of Colorado at Denver; carbon.cudenver.edu/~hgreenbe/glossary

• John A. Jacquez, „Compartmental Analysis in Biology and Medicine“, Kap. 1, 2, 4 und 7.4

• Charles W. Groetsch, „Inverse problems in the mathematical sciences“, Kap. 3.1 und 3.3

• Aarts and Korst; „Simulated Annealing and Boltzmann Machines: A stochastic approach to combinatorial optimization and neural computing“; Wiley 1989

• W. Kinnebrock; „Optimierung mit genetischen und selektiven Algorithmen“; Oldenburg 1994

• Lawrence Davis; „Genetic Algorithms and Simulated Annealing“; Pitman 1987