IRIS, DIE GEFÜRCHTETE KOMPLIKATION DER TUBERKULÖSEN … · 2019. 1. 19. · Diese IRIS-ähnliche paradoxe ReatkBon wird bei TBM häuﬁg beobachtet. Rezidivierende/ therapierefraktäre

Methode/Fallbericht:

Meningitis & Basalganglieninfarkt im MRT:

IRIS,DIEGEFÜRCHTETEKOMPLIKATIONDERTUBERKULÖSENMENINGITIS

Autor:T.Deba1,Co-Autoren:R.Straeter2,C.Hinze3,B.Fiedler1,H.Omran1,O.Schwartz1

1) UniversitätsklinikumMünster,KlinikfürKinder-&Jugendmedizin,AllgemeinePädiatrie,BereichNeuropädiatrie,Deutschland;2) UniversitätsklinikumMünster,KlinikfürKinder-&Jugendmedizin,PädiatrischeHämatologie&Onkologie,Deutschland;3) UniversitätsklinikumMünster,KlinikfürKinder-&Jugendmedizin,PädiatrischeRheumatologieundImmunologie,Deutschland;

Ziel:Unser Beitrag soll für komplizierte Verläufe einer TBM im Sinne eines IRIS sensibilisieren undHandlungsempfehlungenbezüglichDiagnosBkundTherapiegeben.DieseEmpfehlungengiltes, inZukunGdurchadäquateStudienzuevaluierenundgegebenenfallsindieS2-Leitlinieeinfließenzulassen.

Frage:WelchediagnosBschenMethodenkönnennachDiagnoseeinerTBMdieEntwicklungeinesIRIS bzw. einer progredienten cerebralen VaskuliBs rechtzeiBg erkennen und welche therapeuBschenOpBonenstehenzurBehandlungvonKindernzurVerfügung?

Hintergrund:Die tuberkulöseMeningiBs (TBM)kannmit einer—auchunter adäquater Therapie— lebensbedrohlichen, fortschreitendenVaskuliBs imRahmeneines ImmunrekonsBtuBonssyndroms

(immunerecons+tu+oninflammatorySyndrome,IRIS)einhergehen.IneinernordindischenprospekBvenStudieentwickelten26.9%der93zwischen2013und2015eingeschlossenenPaBenteneineVaskuliBsund21%cerebrovaskuläreInfarkte;nurknapp1/3derPaBentenüberlebteohnewesentlicheneurologischeFolgeschäden,mehrals1/4starben[6].NebeneineranBinflammatorischenTherapiemitSteroidengewinntindiesemZusammenhangdieimmunmodulatorischeWirkungvonThalidomidanBedeutung[1,8].

DatendesRobert-Koch-InsBtuts[2,3]weisenseitJahrenaufeinegesBegeneInzidenzfürTuberkuloseinDeutschlandhin.SielagindenJahren2015und2016bei7,1bzw.7,2/100.000Einwohner,entsprechendeinerZunahmevonetwa30%gegenüber2014.DerErkrankungsgipfelimKindesalterliegtunter5Jahren.BeiKindernnahmdieInzidenz2016umannähernd19%zu.2015wurdenvier,2016dreiKinderregistriert,beidenendasZNSdasvonderTuberkulosebetroffeneHauptorganwar.Allewarenjüngerals5Jahre-einMädchen(4Jahre)verstarb.FürDeutschlandundEuropafehlen—auchnachEinführungderneuenS2-LeitliniezurTuberkulosebeiKindern—konkreteHandlungsempfehlungenbezüglichkomplizierterVerlaufsformen[4,9].

TCCD (Auszug): 15.12.2016: ACA li ~165 cm/s, re >200 cm/s, ACM re ~165 cm/s, li >200 cm/s, ACP re ~130 cm/s 19.12.2016: ACA li >200 cm/s, re >200 cm/s, ACM re >200 cm/s, li >200 cm/s ACP li > re 21.12.2016: ACM li ≤215 cm/s, ACP li ≤110 cm/s 22.12.2016: ACM re ~210 cm/s, li ~210 cm/s, ACP li ~110 cm/s 23.12.2016: ACM re ~210 cm/s, li ~210 cm/s, ACP li ~110 cm/s 16.01.2017: ACA li ~150 cm/s, re ~150 cm/s, ACM re ~150 cm/s, li ~150 cm/s ACP li ~130 cm/s 23.01.2017: ACA li ~110 cm/s, ACM re ~150 cm/s, li ~150 cm/s, ACP li ~130 cm/s

01.02.2017: ACA li ~200 cm/s, ACM re ~220 cm/s, li ~170 cm/s, ACP li ~120 cm/s 09.03.2017: ACA li ~180 cm/s, re ~150 cm/s, ACM re ~130 cm/s, li ~135 cm/s, ACP li ~100 cm/s 06.04.2017: ACA li ~120 cm/s, re ~155 cm/s, ACM re ~130 cm/s, li ~150 cm/s, ACP li ~95 cm/s 26.04.2017: ACA li ~135 cm/s, re ~170 cm/s, ACM re ~145 cm/s, li ≤165 cm/s, ACP li ~100 cm/s 24.05.2017: ACA li ~160 cm/s, re ~150 cm/s, ACM re ~170 cm/s, li ≤180 cm/s, ACP li ~95 cm/s 14.06.2017: ACA li ~130 cm/s, re ~200 cm/s, ACM re ~160 cm/s, li >200 cm/s, ACP li ~120 cm/s 22.06.2017: ACA li ~185 cm/s, re ~180 cm/s, ACM re ~150 cm/s, li >200 cm/s, ACP li ~120 cm/s

24.08.2017: ACA li ~100 cm/s, re ~160 cm/s, ACM re ~150 cm/s, li ≤180 cm/s, ACP li ~120 cm/s 01.10.2018: ACA li ~190 cm/s, re ~185 cm/s, ACM li ≤180 cm/s

Ergebnisse: Ein 5-Jähriger Junge mit TBM, ausgeprägter basaler ArachnoidiBs und offener Tuberkulose besserte sich unter tuberkulostaBscher Therapie klinisch, zeigte jedoch im cerebralen

Verlaufsmonitoring eine konBnuierliche Progredienz der VaskuliBs und basalen ArachnoidiBs trotz Dexamethason-Therapie. Diese IRIS-ähnliche paradoxe ReatkBonwird bei TBM häufig beobachtet. Rezidivierende/therapierefraktäre(Steroid-Stoßtherapie)ischämischeSchlaganfälleführtenzumThalidomideinsatz.Erüberlebtemitschwerstenneurologischenundneurochirurgischen(Hydrocephalus-Entlastung)Folgeschäden.Ein3-JährigerJungemitTBMundfrühzeiBgenischämischenKomplikaBonenwurdenachScreeningmipelstranskraniellerDopplersonographiemitThalidomidbehandeltundstabilisiertesichanhaltend.Auchknapp2JahrenachErkrankungsbeginnistnocheineRest-VaskuliBsnachweisbar.WegenwiederholterVerschlechterungimcerebrovaskulärenMonitoringentschiedenwirunsdieSteroid-Therapieüberca.18Monatelangsamauszuschleichenundeinenzweiten,5-monaBgenThalidomid-ZyklusunterfortwährendertuberkulostaBscherTherapiedurchzuführen.ZuweiterenvaskulärenKomplikaBonenkamesnicht.NebenleichtenSteroid-Nebenwirkungen(cushingoiderPhänotyp,beginnendeLV-Hypertrophie),diesichspätervollständignormalisierten,ergabensichkeineHinweiseaufUAWunterThalidomid.

Schlussfolgerung:PaBentenmiteinerTBMsolltenengmaschigaufdasAuGreteneinercerebralenVaskuliBsuntersuchtwerden.Dazueignetsichdienicht-invasivetranskranielleDopplersonographie(jenachVerlaufz.B.zunächstwöchentlich)alsErgänzungzurMRT (inklusiveMR-AngiographieundSPIR-Sequenzen),welchebeispielsweise imvierteljährlichenAbstandundzurErgänzungbeiauffälligenTCCD-Befundenerfolgenkann.BeibasalerArachnoidiBsundTuberkulomenstelltderTNF-alpha-InhibitorThalidomid[7]eine(off-lable)TherapieopBondar,welchebeigeeigneterDosis(3mg/kgKG/d)alssichergilt[8].WegenguterklinischerErfahrungenwirdThalidomidaucheingesetzt,umdenSchweregradderTBC-assoziiertenVaskuliBsposiBvzubeeinflussen(vanToorn,persönlicheKommunikaBon).EineÜberprüfungdiesesTherapieeffektesdurcheinerandomisierte,kontrollierteStudiestehtjedochaus.EinefrühereStudiewurdewegenfehlendemTherapieansprechenundschwererNebenwirkungenabgebrochen[5].Dabeiwurdeallerdingseine5-bis8-fachhöhereDosis(24mg/kgKG/d)alsbeiunseingesetzt.FüreineprotekBveRolleandererimmunmodulatorischerTherapien(z.B.Cyclophosphamid)fehlenderzeitHinweise,diesekönnenebenfallseineOpBondarstellen.AufgrunddeshäufigprogredientenVerlaufesderTBMundderneurologischenKomplikaBonenempfehlenwireinefrühzeiBge,niederig-dosierteBehandlungmitThalidomidzuerwägen.

Literatur:2) RobertKoch-InsBtut.(2016).BerichtzurEpidemiologiederTuberkuloseinDeutschlandfür2015.3) RobertKoch-InsBtut.(2017).BerichtzurEpidemiologiederTuberkuloseinDeutschlandfür2016.4) Feiterna-SperlingC,BrinkmannFetal.(2017).S2k-LeitliniezurDiagnosBk,PrävenBonundTherapiederTuberkuloseim

Kindes-undJugendalter;Pneumologie;71(10):629-680.5) SchoemanJFet.al.(2004).AdjuncBveThalidomideTherapyforChildhoodTuberculousMeningiBs:ResultsofaRandomized

Study;JournalofChildNeurology,19(4),250–257.6) SynmonBetal.(2017).Clinicalandradiologicalspectrumofintracranialtuberculosis:AhospitalbasedstudyinNortheast

India;IndianJTuberc.;64(2):109-118.7) DengLetal.(2003).ThalidomideInhibitsTumorNecrosisFactor-αProducBonandAnBgenPresentaBonbyLangerhansCells;

JournalofInvesBgaBveDermatology,Volume121,Issue5,1060-1065.8) CaraffaEetal.(2018).Intracranialtuberculousmasslesionstreatedwiththalidomideinanimmunocompetentchildfroma

lowtuberculosisendemiccountry:Acasereport.Medicine(BalBmore);97(29):e11186.9) MuzumdarDetal.(2018).Tuberculosisofthecentralnervoussysteminchildren.ChildsNervSyst.;34(10):1925-1935.

Wir berichten über 2 Jungen (5 J. und 3 5/12 J.) aus den Jahren 2014 und 2016, die an einer TBMmit IRIS unter adäquater tuberkulostaBscher Therapie erkrankten, was durch serielle transkranielleDopplersonographienundcerebraleMRT/MRAinklusiveVaskuliBssequenzen(SpectralPresatura+onwithInversionRecovery,SPIR)verfolgtwurde.NachLiteraturrechercheergänztenwirdieSteroid-basierteanBinflammatorischeBehandlungdurchThalidomid.

BeikeinemdermitwirkendenAutorenbestehtimBezugzudenInhaltendiesesBeitrageseinInteressenskonflikt.

LIQUOR ‣ Zellzahl: 177/µl

(Lympho 72/µl, Granulo 105/µl) Patho: Lyphozytäre Reaktion

‣ Protein: 1510 mg/l ‣ Glucose: 22,1 mg/dl ‣ Laktat: 6,75 mmol/l

TBC-NACHWEIS/ MANIF. ‣ Quantiferon-Test ‣ Basale Meningitis, Vaskulitis ‣ Cerebrale Herde, Tuberkulome ‣ Liquor: PCR (auswärts) + Kultur

Negative Diagnostik: ‣ Urin ‣ Magensekret ‣ Tuberkulin-Hauttest ‣ Rö-Thorax

12/2016: 8d Fieber + Kopfschmerzen, Krampfanfall cMRT: Meningitis, RöThx, GT2, Quantiferon, LP V. a. Vaskulitis A. brachialis + Koronarien ‣ Ceftriaxon +Aciclovir +Dexamethason ‣ Methylprednisolon 20 mg/kgKG ‣ 2 g/ kgKG IVIG, Beginn ASS

14.12.2016: Verlegung UKM klinisch Somnolenz, Hemiparese rechts ‣ Dexamethason (0,6 mg/kgKG) ‣ ASS auf Clexane 1 x (1-)1,4 mg/kgKG ‣ INH-RMP-PZA-PTH +VitB6 ‣ Acetazolamid + Furosemid

15.12.2016: TCCD: hoch stenotisch

17.12.2016: Beginn Thalidomid (3 mg/kgKG)

19.12.2016: TCCD: hoch stenotisch

THERAPIE ‣ INH+RMP+PZA+PTH: 1 Jahr ‣ Dexamehason: 2w, 4w, Taper 18M ‣ Methylprednisolon: 3d ‣ Thalidomid: 6 + 5 Monate ‣ Clexane: 3 Monate ‣ ASS: bis heute

SYMPTOM- UND THERAPIEVERLAUF „MC“, 5 JAHRE

SYMPTOM- & THERAPIEVERLAUF „KD“, 3 5/12 J.

TBC-NACHWEIS/ MANIF. ‣ Tuberkulin-Hauttest ‣ Quantiferon-Test ‣ Röntgen-Thorax: Miliar-Tbc ‣ Fundoskopie: Chorioiditis ‣ Basale Meningitis, Vaskulitis ‣ Cerebrale Herde, Tuberkulome ‣ Trachealsekret: PCR + Kultur ‣ BAL: PC ‣ Liquor: PCR ‣ Magensekret: PCR ‣ Stuhl: PCR

LIQUOR ‣ Zellzahl: 30/µl

(Lympho 20/µl, Granulo 6/µl) ‣ Protein: 1440 mg/l ‣ Glucose: 20,2 mg/dl ‣ Laktat: 6,22 mmol/l

THERAPIE ‣ PZA: 6 Monate ‣ EMB: 11 Monate ‣ INH+RMP: 16 Monate ‣ Dexamehason: 2w, Taper 4w ‣ Methylprednisolon: 5d ‣ Prednisolon: ~18 Monate ‣ Thalidomid: 5 Monate ‣ Clexane: 1 Monat ‣ ASS: bis heute

03/2014: Fieber ohne Fokus18.03.14: Akut Kopfschmerzen, Erbrechen, LP, cMRT: Basale Meningitis

23.-25.03.14: Akut Somnolenz CCT: Liquoraufstau; cMRT: septische (DD vaskulitische) Ischämien01.04.14: Hemiparese links, zunehmend wacher/ besser

08.04.14: cMRT: Progress Vaskulitis, neue Ischämie, miliare Herde idem02.05.14: zunehmende Mobilisation, kurzstreckig freies Laufen

08.05.14: cMRT: Progress Vaskulitis/ neue Stenosen ACM bds., Progress Meningitis, miliare Herde z. T. rückläufig, nach MRT Shunt-Ventil defekt09.05.14: TCCD: Abgangsnah ACP + ACA bds. hochstenotisch um 280 cm/s, ACM bds. bis 400 cm/s

12.+19.05.2014: TCCD: konstant21.05.2014: cMRT: Meningitis konstant bis rückläufig, Progress Vaskulitis mit subtotaler Stenose Karotis-T bds., und zunehmender Beteiligung ACA und ACP, frische Ischämie ACM rechts präzentral

25.05.2014: CCT: Infarktdemarkierung Stromgebiet ACM + ACA rechts, ACM links, Hirnödem, lichtstarre Pupillen02.06.2014: TCCD: ACA, ACM, ACP bds durchgängig, deutlich geringere Flussbeschleunigung v. a. in ACM und ACP < 200 cm/s

05.06.2014: cMRT: Meningitis diskret rückläufig, Progress Vaskulitis, Verschluss ACM links, subtotale Stenosen ACA rechts und ACP bds., frische Ischämien ACM bds.12/2015: cMRT: Konstante Stenosen, keine neuen Ischämien; Neue KM-aufnehmende Läsionen

11/2017: cMRT: Läsionen leicht regredient, Vaskulitis-Restaktivität insb. ACOM + ACM rechts

18.03.2014: Beginn Aciclovir + Cefotaxim23.03.2014: Verlegung UKM (+ Vanco) + Dexa (0,4 mg/kg) +INH-RMP-PZA-EMB +VitB6

25.03.2014: EVD28.03.2014: Extubation

01./13.04.2014: Verlegung IMC/ Kinderneuro02.05.2014: VP-Shunt, Sedativa ausgeschlichen

09.05.2014: Methylprednisolon-Stoß 5 Tage + Clexane 1 mg/kgKG 1 x tgl.14.05.2014: + Thalidomid 5 mg/kgKG/d + Prednisolon 5 mg/d

21.05.2014: Ventilaustausch22.05.2014: + ASS 3-4 mg/kgKG/d + Clexane überlappend ab

26.05.2014: Shuntrevision + Dexamethason-Stoß (0,4 mg/kg)05-06/2014: +Dronabinol, PEG-/PEJ-Anlage

06/2014-04/2015: Rehabilitation09/2014: Subduralhämatome bei Überdrainage, Ventil-Implantation

T1 mit KM: Verlauf Meningitis Tuberkulome

TOF-Angiogramm: Verlauf Vaskulitis

T1 +KM: Miliare Herde

T1 +KM: Tuberkulome T1 +KM: Tuberkulome T1 +KM: Z. n. Stroke T1: Subduralhämatom

Rö-Thorax: Miliar-Tbc

T2: Post-Stroke, Nekrose + Atrophie

T1: Post-Stroke, Nekrose + Atrophie

T1 +KM: Miliare Herde

19.12.2016: Meningitis

Basalganglieninfarkt li (>re)

Vaskulitis v. a. ACM li

Liquordruck

27.12.2016: Neuer Thalamus-Infarkt

rückläufige Stenosen

13.01.2016: Stenosen + Tuberkulome besser

30.01.2016: Stenosen idem bis besser

Tuberkulome konstant


24.08.2017: Stenosen + Tuberkulome stabil

28.04.2017: Befund stabil/ besser

22.06.2017: Neue Tuberkulome


08.02.2018: Vaskulitis idem






20.12.2016: therapeutische LP (- 8 ml)

‣ Wiederbeginn ASS (5 mg/kgKG)

06/2017: Thalidomid abgesetzt

12.09.2017: Wiederbeginn Thalidomid

19.02.2018: Thalidomid abgesetzt

24.08.2018: Dexamethason abgesetzt

21.23.12.2016: TCCD hoch stenotisch

09.01.2017: TCCD Befund stabil

16.-23.01.2017: TCCD Besserung

01.02.2017: TCCD Progredienz

09.03.2017: TCCD Besserung


26.04.2017: TCCD stabil

24.05.2017: TCCD stabil

14.-22.06.2017: TCCD Progredienz


01.10.2018: TCCD Progredienz

19.-27.12.2016 01.10.2018

T2: Post-Stroke, Atrophie

DWI: Akute Ischämie

T1 +KM: Basale Meningitis

1)

2)

2) TOF-Angiogramm: Verlauf Vaskulitis

1) T1 mit KM: Verlauf Meningitis/ Tuberkulome, ab 2018 SPIR: Verlauf Vaskulitis

1) VanToornRet.al.(2015).Anne-MarieduPlessis;HendrikSimonSchaaf;HelioseBuys;RichardH.Hewlep;JohanF.SchoemanClinicoradiologicResponseofNeurologicTuberculousMassLesionsinChildrenTreatedWithThalidomide;ThePediatricInfecBousDiseaseJournal.34(2):214–218.

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IRIS, DIE GEFÜRCHTETE KOMPLIKATION DER TUBERKULÖSEN … · 2019. 1. 19. · Diese IRIS-ähnliche paradoxe ReatkBon wird bei TBM häuﬁg beobachtet. Rezidivierende/ therapierefraktäre