ISSN 1869-5892 | 4,- journal · Dieses Journal erscheint am Ende eines langen Winters, und wir wünschen Ihnen und uns, dass mit dem Osterfest tatsächlich auch hierzulande der Frühling

01•2013ISSN 1869-5892 | 4,- €www.wtz-essen.de

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Therapie des MammakarzinomsNeues vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2012Peter Kern

Gastrointestinale Tumoren – Was ist wichtig für die Klinik?Bericht vom ASCO-GI-Symposium 2013Johannes Meiler

Blutkrebsbehandlung ohne ChemotherapieHighlights von der ASH-Jahrestagung 2012Jan Dürig

Multiples Myelom: Genetische Prädisposition identifiziertErgebnisse in Nature Genetics publiziertLewin Eisele

journalJournal des Westdeut-schen TumorzentrumsWTZ Essen

WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:36 Seite 1

Col oquiumOnko ogie

LUKON Verlagsgesellschaft GmbHLandsberger Straße 480 a · 81241 MünchenFon: 089-820 [email protected] · www.Lukon.de

Alle wichtigen hämato-onkologischen Entwicklungen der vergangenen zwölf Monate

Aus dem Inhalt:Mammakarzinome – Gynäkologische Tumoren – Gastrointestinale Tumoren – Lungenkarzinome – Urologische Tumoren – Kopf-Hals-Tumoren – Weichteilsarkome – ZNS-Tumoren – Leukämien und Blutstamm-zelltransplantationen – Maligne Lymphome – Supportivtherapie – Schmerztherapie – Palliativmedizin

Herausgeber: Stephan Petrasch und Gerhard Ehninger600 Seiten · 101 Abbildungen und 99 Tabellen · ISBN 978-3-933012-23-4 · 49,50 €Erhältlich in medizinischen Fachbuchhandlungen oder direkt beim Verlag (ohne Berechnung von Versandkosten).

Col oquiumOnko ogie 14Update Hämatologie / Onkologie 2012

Die Buchreihe erscheint in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)


3editorialLiebe Leserin, lieber Leser,

ganz im Zeichen der großen Kongresse, die Ende 2012 und Anfang 2013 stattgefunden haben, steht diese Ausgabe des WTZ-Journals. Peter Kern von der Universitätsfrauenklinik berichtet über ein überaus lebhaftes undpraxisrelevantes Symposium im texanischen San Antonio (Seite 4). Die neo-adjuvante systemische Therapie gewinnt offensichtlich weiter an Bedeu-tung, und Mammakarzinom-Experten sind immer besser in der Lage zu beurteilen, ob eine Patientin nach der Operation von einer adjuvanten Chemotherapie profitiert oder nicht.

Über die Vision, in nicht allzu ferner Zukunft ganz ohne Chemotherapie auszukommen – zumindest was die chronische lymphatische Leukämie oder das Follikuläre Lymphom angeht –, berichtet Jan Dürig von der Klinikfür Hämatologie ab Seite 12. Er hat, wie etwa 20.000 andere Teilnehmer auch,Anfang Dezember letzten Jahres die Jahrestagung der US-amerikanischenGesellschaft für Hämatologie besucht. Von den neuen Möglichkeiten dürftenin naher Zukunft vor allem ältere Patienten profitieren, die sich einer ver-gleichsweise nebenwirkungsreichen Chemo-Immuntherapie nicht mehr unterziehen können.

Von der Teilnehmerzahl eine Kategorie kleiner, von der Bedeutung für Be-handler von Tumoren des Verdauungstrakts aber ebenso wichtig ist das Gastrointestinal Cancer Symposium der US-amerikanischen Gesellschaft fürklinische Onkologie (ASCO), an dem Ende Januar Johannes Meiler von der Inneren Klinik (Tumorforschung) teilgenommen hat. Seinen Bericht lesen Sieab Seite 10.

Dieses Journal erscheint am Ende eines langen Winters, und wir wünschenIhnen und uns, dass mit dem Osterfest tatsächlich auch hierzulande derFrühling beginnt.

Ihre

Angelika Eggert Andreas HüttmannGeschäftsführende Redaktionsleiter des WTZ-JournalsDirektorin des WTZ

SchwerpunktTherapie des Mammakarzinoms –Neues vom San Antonio Breast CancerSymposium 2012Dr. med. Peter Kern Fortschritte in der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom

Gastrointestinale TumorenBericht vom ASCO-GI 2013Dr. med. Johannes Meiler Was ist wichtig für die Klinik? Dr. Johannes Meiler von der InnerenKlinik (Tumorforschung) präsentierteine Auswahl von Ergebnissen des Gastrointestinal Cancer Symposiumsder ASCO

Jahrestagung der American Society of HematologyBlutkrebsbehandlung ohne ChemotherapiePD Dr. med. Jan Dürig Bei der ASH-Jahrestagung ging es umein Thema, das demnächst das klini-sche Handeln aller Hämatologen ent-scheidend beeinflussen dürfte: die sichabzeichnende Möglichkeit, Blutkrebs-erkrankungen wie die Chronische lymphatische Leukämie und das Folli-kuläre Lymphom ganz ohne Chemo-therapeutika behandeln zu können.

Panorama German Life Science Award für ShirleyKnauer

Multiples Myelom: Genetische Prädis-position identifiziert

Erfolgreiche Post-ASH und Post-SABCS-Veranstaltungen

Behandlungsprogramme Alle Behandlungsprogramme imÜberblick

Vorschau/Impressum

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Bereits zum 35. Mal trafen sich An-

fang Dezember 2012 im texanischen

San Antonio Grundlagenforscher

und Kliniker zum Austausch über die

Fortschritte in der Behandlung von

Patientinnen mit Mammakarzinom.

Der Verlauf der Veranstaltung belegt

einmal mehr, dass die Erkenntnisse

der Grundlagenwissenschaftler den

klinischen Alltag mehr denn je be-

einflussen. Die klassische Zytostase

wird immer häufiger ersetzt durch

die zielgerichtete Beeinflussung der

Wachstums-Signalkaskade.

MammakarzinomsN e u e s v o m S a n A n t o n i o B r e a s t C a n c e r S y m p o s i u m 2 0 1 2

Peter KernUniversitätsfrauenklinik Essen und

Brustzentrum Düsseldorf, Luisenkrankenhaus

pCR nach neoadjuvanter Therapie alsPrognosemarkerDie mit einer neoadjuvanten systemi-schen Therapie erreichbare histopatho-logische Komplettremission pCR (eng-lisch: pathological complete response) istein Surrogatparameter für die klinischeLangzeit-Prognose. Frauen, bei denennach einer neoadjuvanten systemischenTherapie kein invasives oder nicht-inva -sives Karzinom mehr nachweisbar ist, erreichen ein längeres krankheitsfreiesund auch ein längeres Gesamt-Über -leben.

Dies belegte Patricia Cortazar von derUS-amerikanischen ZulassungsbehördeFood and Drug Administration (FDA) anhand von Neoadjuvanz-Daten ausvier internationalen Studiengruppen,von denen der größte Anteil aus derGermanBreastGroup (GBG) stammte.

s c h w e r p u n k t w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 3 · 5 . J g

Therapie des


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Allerdings ist die Definition der pCR in-ternational nicht einheitlich; drei unter-schiedlich strenge Definitionen werdenin Studien genutzt:

1. ypT0ypN0: Invasives oder nicht-in-vasives Karzinom weder in Brust noch in Axilla nachweisbar.2. ypT0/Tis ypN0: Invasives Karzinomweder in Brust noch in Axilla nachweis-bar; DCIS ist allerdings erlaubt.3. ypT0/Tis: Invasives Karzinom in derBrust nicht nachweisbar.

Die Autorin zeigte, dass die erste undzweite pCR-Definition hinsichtlich desereignisfreien (EFS) und des Gesamt-Überlebens den besten prognostischenWert hat (Abb. 1).

Die Wahrscheinlichkeit einer pCR hängthauptsächlich von der Tumorbiologie ab(Abb. 2). Die höchsten pCR-Raten wer-den bei Hormonrezeptor(HR)-negati-ven/HER2-positiven Tumoren erreicht,wenn Trastuzumab eingesetzt wird, ge-folgt von den tripelnegativen Karzino-men. Auch bei den HR-positiven Karzi-nomen ist eine pCR möglicherweise einSurrogatparameter; der Effekt ist amgrößten bei Grad-3/HR-positiven Tumo-ren. Insgesamt sind zwei Befunde be-merkenswert:

Für fast alle Subtypen mit pCR konn-te ein prognostisch günstiger Verlaufgezeigt werden außer bei Patientinnenmit HR-positiven/HER2-negativen, G1/2(Luminal-A-like) Tumoren. In einer kürz-lich erschienenen Arbeit [1] zu denDaten der nur in Deutschland durchge-führten Studien konnte die prognosti-sche Relevanz der pCR bei HR-positi-ven/HER2-positiven Tumoren allerdingsnicht gezeigt werden.

Die Erhöhung der pCR-Rate durcheine Therapie korreliert nicht mit einemdurch diese Therapie verlängerten Über-leben. Mit anderen Worten: Die pCR-Rate allein ist kein hinreichendes Kriteri-um für die Beurteilung eines Therapie-

regimes. Dieses Ergebnis kann jedochmit mangelnder statistischer Power fürden Unterschied in den Therapiearmenbegründet sein.

Sehr junge Patientinnen (<35 Jahre)profitieren besonders von neoadju-vanter ChemotherapieEine von Sybille Loibl in San Antonio vorgetragene Meta-Analyse der GBG-Geparden-Studie zeigte nun, dass Mammakarzinom-Patientinnen bis zueinem Alter von 35 Jahren häufiger alsältere Frauen eine pCR erreichen (23,6Prozent versus 17,5 Prozent). Dieser Ef-fekt ist in erster Linie durch das tripel -negative Mammakarzinom bedingt, bei dem junge Frauen unter 35 Jahrenzu 45 Prozent eine pCR erreichen. DerAnteil an tripelnegativen Tumoren istbei jungen Frauen unter 35 Jahren mit32 Prozent gegenüber den anderen Al-tersgruppen deutlich erhöht. Sehr jungePatientinnen mit einem Luminal-A-Tumor (HR-positiv/HER2-negativ, niedri-ges Risiko) hatten nach Erreichen einer

Abbildung 1: Die histopathologische Komplettremission (yp0/Tis ypN0) ist ein validerSurrogatparameter für die Vorhersage eines verlängerten ereignisfreien (links) oder Gesamt-Überlebens (rechts). pCR = histopathologische Komplettremission, HR = HazardRatio; nach [S1-11].

Abbildung 2: pCR-Rate in Abhängigkeit von der Tumorbiologie. HR+/- = Hormonrezep -tor-positiv/negativ, HER2+/- = HER2-Rezeptor-positiv/negativ, Tras = Trastuzumab; Tri-pleNeg = Tripelnegativ; nach [S1-11]

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HR+ HER2+/HR+ HER2+/HR- TripleNeg

Grad 3 kein Tras Tras kein Tras Tras

pCR tendenziell ein besseres krankheits-freies Überleben als sehr junge Luminal-A-Patientinnen ohne pCR. Eine pCRscheint nach dieser Daten analyse von8949 Patientinnen – davon 3028 mit Luminal-A-Tumoren – bei sehr jungenPatientinnen auch beim Luminal-A-Typvon prognostischem Wert zu sein, wäh-rend dieser Zusammenhang für ältereLuminal-A-Patientinnen in anderen Studien nicht herstellbar war [S3-1].

Adjuvante TherapieAdjuvante Therapie: Patientinnenmit Hochrisiko-Mammakarzinomprofitieren von dichter und intensi-vierter BehandlungAuch nach zehn Jahren Follow-Up bleibtdie dosisdichte und dosisintensivierteTherapie mit Epirubicin, Paclitaxel undCyclophosphamid (ETC) für Patientinnenmit mehr als vier Lymphknotenmeta s -tasen die zur Zeit wirksamste undsicher ste Behandlungsoption. Diese

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HR=0,48 p*<0,001 HR=0,36 p*<0,001

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überleben zu beurteilen – erste Ergeb-nisse hierzu werden Ende 2013 erwartet.Der Einsatz von Bevacizumab beim frü-hen HER2-negativen Mammakarzinomist daher außerhalb von Studien nichtzu rechtfertigen.

Adjuvante Therapie des frühen HER2-positiven Mammakarzinoms: Trastu-zumab für ein Jahr bleibt StandardNeue Daten zur Dauer der adjuvantenTrastuzumab-Therapie wurden in SanAntonio ebenfalls vorgestellt: In derfranzösischen PHARE-Studie (n=3.382)konnte die Gleichwertigkeit einer kürze-ren Therapiedauer (sechs Monate) imVergleich zum Standard (ein Jahr) nichtbestätigt werden [S5-3]. Auch die zwei-jährige Therapiedauer ist der Standard-dauer von einem Jahr nicht überlegen,wie Daten der HERA-Studie zeigen (OS:HR 1,05, 95%KI 0,86-1,28, p=0,63, [S5-2]).

Adjuvante endokrine Therapie desfrühen HR-positiven Mamma-karzinoms (I): Zehn Jahre Tamoxifenverlängert das GesamtüberlebenBeim frühen Mammakarzinom ist dieantihormonelle Therapie bei positivemHormonrezeptorstatus (>1%) Standard,wobei für die Prämenopause Tamoxifenund für die Postmenopause zusätzlichauch die Aromatasehemmer zur Verfü-gung stehen.

In San Antonio wurden erstmalig Datender ATLAS-Studie zu zehn versus fünfJahren Tamoxifen-Behandlung vorge-stellt [S1-2]. Die Weiterführung der Ta-moxifen-Therapie über fünf Jahre hi-naus führte zu einer signifikanten Ver-besserung des rezidivfreien Überlebens(DFS: 617 Rezidive/ 3.428 Pat. versus711/3.418, p=0,002) und des Gesamt-überlebens (OS: 639 versus 722 Todesfäl-le, p=0,01) mit einem deutlichen Carry-over-Effekt über die Einnahmedauer hi-naus. In der zweiten Dekade wurde dieBrustkrebs-Sterblichkeit um ein Drittelund in der dritten Dekade um die Hälftegesenkt. Der absolute Nutzen für die Pa-tientinnen durch die zehnjährige Tamo-xifen-Therapie ist somit etwa 30-fach


zent (HR 0,72; 95%KI 0,60 bis 0,87). Anzumerken ist, dass die Paclitaxelgabeim Standardarm dreiwöchentlich undnicht – wie heute im Sparano-Schemaüblich – wöchentlich erfolgte. Daher istdavon auszugehen, dass der Standard-arm bei wöchentlicher Paclitaxel-Gabean Effektivität gewonnen hätte.

Adjuvante Therapie des tripelnega -tiven Mammakarzinoms: Nutzen vonBevacizumab nicht nachgewiesenDer Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumabist nach den aktuellen Leitlinien derzeitnur in der Erstlinientherapie beim fort-geschrittenen HER2-negativen Mam-makarzinom in Kombination mit Pacli-taxel oder Capecitabin zugelassen.

Ob der Antikörper zusätzlich zur Stan-dardtherapie beim tripelnegativenMammakarzinom wirksam ist, unter-suchte die BEATRICE-Studie an 2.591Frauen. Nach einer medianen Follow-Upvon 32 Monaten zeigte sich kein Vorteil für die einjährige adjuvanteGabe (IDFS HR 0,87, 95%KI 0,72 bis 1,07,p=0,1810). Darüber hinaus kamen Grad-3-Nebenwirkungen (besonders Hyper-tonus) in der Bevacizumab-Gruppe bei 5 Prozent, in der Standardarm-Gruppedagegen nur bei weniger als 1 Prozentder Patientinnen vor [S6-5]. Die Follow-Up-Zeit ist noch nicht ausreichend lang,um eventuelle Effekte auf das Gesamt-

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Abbildung 3: Gesamtüberleben nach zehn Jahren unter dosisdichter und dosisintensi-vierter Therapie. ETC = Epirubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid (dosisdicht und -inten-siviert. EC→T = Epirubicin, Cyclophosphamid → Paclitaxel (Standarddosierung); nach[S3-4]

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logrank test: p == 0,0007 beidseeitigHR: 0,72; 95%CI; 00,,60 bis 0,87

ETC: n = 641, 201 Ereeignisse, mediaann = NA

EEC➔T: n = 611, 245 Ereiiggnisse, mediann = NA

ETCC:: 10-Jahres--ÜÜberlleeben 69%EC➔TT:: 10-Jahres-ÜÜbbeerlebbeen 59%

Schlussfolgerung legen Daten der GAIN-Studie nahe, die in San Antoniovon Volker Möbus und der AGO-Studi-engruppe Mamma präsentiert wurden[S3-4].

Zwischen 1998 und 2003 waren 1.284Patientinnen rekrutiert worden. Diedurchschnittliche Follow-Up-Dauer betrug 122 Monate. Im experimentellenArm erhielten Patientinnen drei Zyklenmit jeweils 150 mg/m2 Epirubicin, 225 mg/m2 Paclitaxel und 2.500 mg/m2

Cyclophosphamid in einem zweiwöchi-gen Intervall zusammen mit einer G-CSF-Unterstützung zur Vorbeugungeiner Neutropenie sowie randomisiertErythropoetin zur Anämieprophylaxe.Im Standardarm wurden vier Zyklenkonventionell dosiertes Epirubicin (90 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2), gefolgt von vier Zyklen Paclitaxel (175 mg/m2) verabreicht, undzwar in einem dreiwöchigen Intervallohne G-CSF-Unterstützung.

Die dosisdichte und -intensivierte The-rapie verlängerte das rezidivfreie Über-leben signifikant (HR 0,74; 95%KI 0.63bis 0,87), und zwar unabhängig vom Nodalstatus oder vom Rezeptorstatus.Das Zehnjahres-Gesamtüberleben (Abb. 3) war im experimentellen Armmit 69 Prozent ebenfalls signifikantbesser als im Standardarm mit 59 Pro-


höher als der potenzielle Schaden: Die12-prozentige Verbesserung in Bezugauf brustkrebsbedingte Sterblichkeitsteht einem 0,4-prozentigen Mortali-tätsrisiko aufgrund von Lungenembolieoder Endometriumkarzinom gegenüber,wenn man 10 Jahre Tamoxifen versuskein Tamoxifen vergleicht. Der absoluteNutzen für die ersten 5 Jahre Tamoxifenwird mit 9 Prozent und für die weiteren5 Jahre mit zusätzlichen 3 Prozent, damitinsgesamt mit 12 Prozent angegeben.

Bei einer endokrin sensitiven Erkran-kung ist demnach die Verlängerung deradjuvanten endokrinen Therapie nachfünf Jahren Tamoxifen unter Weiter -führung der Tamoxifen-Therapie bezie-hungsweise im Sinne einer erweitertenadjuvanten Therapie mit einem Aroma-tasehemmer (Postmenopause) auf ins-gesamt bis zu zehn Jahre evidenzbasiertund sinnvoll.

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gleichmäßiges Risiko (von jährlich 1 bis 2 Prozent) darstellt, während das HR-negative Mammakarzinom insbesonderein den ersten zwei Jahren nach Erstdiag-nose den Gipfel der Rezidivierung er-reicht hat. Wenn die Patientin währendder Tamoxifen-Einnahme postmenopau-sal wird, empfiehlt sich nach der MA17-Studie der Wechsel auf eine erweiterteendokrine Therapie mit Aromatase -hemmern, es sei denn, es liegt seitensder Patientin ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder ossäreFrakturen vor. In diesen Fällen ist eher dieverlängerte Tamoxifen-Gabe zu erwägen.

Adjuvante endokrine Therapie (II): Letrozol ist bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinomwirksamer als Tamoxifen, insbesonde-re beim lobulären SubtypIn der BIG 1-98-Studie wurde geprüft, wieTamoxifen oder der Aromatase-Inhibitor

Die Frage des Benefits einer alleinigenAromatasehemmer-Monotherapie übereinen verlängerten Zeitraum von bis zuzehn Jahren wird durch die SALSA-Stu-die der österreichischen ABCSG beant-wortet werden, deren Studienergebnis-se noch ausstehen. Die Sequenztherapievon fünf Jahren Tamoxifen, gefolgt vondrei bis fünf Jahren des Aromatasehem-mers Letrozol hat in einer von Goss et al.bereits beim SABCS 2009 präsentiertenMeta-Analyse [2] zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreienÜber lebens geführt, selbst wenn zwischen Tamoxifen- und Aromatase -hem mer therapie eine Behandlungs -pause von bis zu sechs Jahren eingelegtwurde.

Der Trend geht bei der endokrinen Be-handlung hin zu einer Langzeit-Therapieüber zehn Jahre, da das hormonsensi ti -ve Mammakarzinom ein über die Jahre

Programm 6:Urologische TumorenKontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. RübbenKlinik für UrologieTelefon: 0201-723-3211 Mail: [email protected] Programm 7:Pädiatrische Hämatologie/OnkologieKontakt: Prof. Dr. A. EggertZentrum für Kinder und Jugendmedizin, Klinik für Kinderheilkunde IIITelefon: 0201-723-3784Mail: [email protected] Programm 8:HauttumorenKontakt: Prof. Dr. D. SchadendorfKlinik für DermatologieTelefon: 0201-723-2430 Mail: [email protected] Programm 9:Endokrine TumorenKontakt: Prof. Dr. Dr. D. Führer-SakelKlinik für Endokrinologie und Zentrallabor,Bereich Forschung und LehreTelefon: 0201-723-2821 Mail: [email protected] Programm 10:Kopf-/Hals-TumorenKontakt: Prof. Dr. S. LangKlinik für HNO-HeilkundeTelefon: 0201-723-2481 Mail: [email protected]

Alle Behandlungsprogramme im Überblick

Programm 1:Tumorerkrankungen des Magen-Darm-Traktes (Westdeutsches Magen-Darm-Zentrum)Kontakt: Dr. S. KasperInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-2039 Mail: [email protected] 2:Tumorerkrankungen der Lunge und derThoraxorgane (Lungenkrebs zentrum amWestdeutschen Tumorzentrum)Kontakt: Dr. W. EberhardtInnere Klinik (Tumorforschung) Telefon: 0201-723-3131 Mail: [email protected] 3:Hämatologische Onkologie (Leukämien,Lymphome und Myelome)Kontakt: Prof. Dr. U. DührsenKlinik für HämatologieTelefon: 0201-723-2417 Mail: [email protected] Programm 4:Gynäkologische TumorenKontakt: Prof. Dr. R. Kimmig, Klinik für Frauenheilkunde und Geburts hilfe Telefon: 0201-723-2441Mail: [email protected] Programm 5:NeuroonkologieKontakt: Prof. Dr. U. SureKlinik für Neuro chirurgie Telefon: 0201-723-2804 Mail: [email protected]

Programm 11:AugentumorenKontakt: Prof. Dr. N. BornfeldZentrum für Augenheilkunde, Erkrankungendes hinteren AugenabschnittsTelefon: 0201-723-3569 Mail: [email protected] Programm 12:Knochen- und WeichteiltumorenKontakt: Prof. Dr. G. TaegerKlinik für UnfallchirurgieTelefon: 0201-723-1312Mail: [email protected]

[email protected] 13:Knochenmark transplantationKontakt: Prof. Dr. D. W. BeelenKlinik für Knochenmark trans plantationTelefon: 0201-723-3136 Mail: [email protected] Programm 14: Tumorerkrankungen des älteren Patienten,Geriatrische OnkologieKontakt: Dr. W. EberhardtInnere Klinik (Tumorforschung)Telefon: 0201-723-3131 Mail: [email protected] 15:Primäre Tumoren der Leber(Lebertumor-Centrum am WTZ)Kontakt: Prof. Dr. Jörg SchlaakKlinik für Gastroenterologie und HepatologieTelefon: 0201-723-3615Mail: [email protected]


motherapie-Gruppe 90 Prozent, in derKontrollgruppe 81 Prozent (HR 0,38;95%KI 0,17 bis 0,88; p=0,02). Besondersprofitierten Frauen mit endokrin nichtresponsivem Lokalrezidiv: Das DFS nachvier Jahren lag bei 77 Prozent in der Chemotherapie-Gruppe gegenüber 45 Prozent in der Kontrollgruppe(p=0,01), das OS bei 84 Prozent versus 70 Prozent (p=0,052).

Fortgeschrittene undmetastasierte SituationCDK-4/6- Inhibitoren: Neues Wirk-prinzip zur Behandlung von Patientinnen mit ER-positiven/HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten MammakarzinomenPD 0332991 ist ein oraler Inhibitor derZyklin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und6. Durch die Blockierung des Zellzyklus

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Letrozol in der adjuvanten Therapie undhinsichtlich des Rezidivmusters wirken.Luminal-B-Patientinnen, also solche mithochproliferativen HR-positiven undHER2-negativen Tumoren, profitierenvom Letrozol-Einsatz hinsichtlich deskrankheitsfreien Überlebens am meis-ten, und zwar sowohl bei invasiv duktal(IDC) als auch bei invasiv lobulär (ILC)wachsenden Tumoren (ILC: HR 0,35;95%KI 0,21 bis 0,56; IDC: HR 0,64; 95%KI0,52 bis 0,78). Bei ILC-Patientinnen ins -gesamt ergab sich auch ein Trend zueinem besseren Ge samtüber lebenunter Letrozol (p=0,053). Die Autorenfordern dazu auf, die biologischen Hin-tergründe dieser Befunde weiter zu er-forschen [S1-1].

RezidivbehandlungRezidivbehandlung: Eine Poly-Che-motherapie verlängert das Leben von Patientinnen mit LokalrezidivenPatientinnen mit komplett reseziertenLokalrezidiven oder lokoregionärenKrankheitsherden sollten eine Poly-Che-motherapie erhalten, speziell wenn dasRezidiv endokrin nicht sensitiv ist [S3-2].Das ist das Ergebnis der CALOR-Studie(Chemotherapy as Adjuvant for LocallyRecurrent Breast Cancer). Die teilneh-menden Patientinnen, deren Rezidivekomplett reseziert waren, wurden stra-tifiziert nach vorangegangener Chemo-therapie, Hormonrezeptorstatus des Rezidivs sowie Ort des Rezidivs (Brust,Narbe, Thoraxwand, Lymphknoten). Die Patientinnen erhielten eine Chemo-therapie oder keine Chemotherapie.Empfohlen wurde eine Poly-Chemo -therapie mit mindestens vier Zyklen; die Präpa rate-Auswahl blieb den Prüf-ärzten überlassen.

Das krankheitsfreie Überleben nach median vier Jahren Follow-Up lag in derChemotherapie-Gruppe bei 79 Prozent,in der Kontrollgruppe bei 61 Prozent (HR 0,51; 95%KI 0,29 bis 0,90; p=0,02).Das Gesamtüberleben für denselbenFollow-Up-Zeitraum betrug in der Che-


Abbildung 5: BOLERO-2-Studie. Ergebnisse der 12-Monate-Follow-Up. ProgessionsfreiesÜberleben zentral (HR = 0,36 (95%KI: 0,28 0,45), Log- rank p-Wert: <1x 1016): Everolimusplus Exemestan: 11,0 Monate, Plazebo plus Exemestan: 4,1 Monate; adaptiert nach [P6-04-02].

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s PBO + EXXEE (E/NN == 127/239)

EVE + EXE (EE//N = 15555/485)

Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben mit PD 0332991 plus Letrozol gegen Letro-zol allein; adaptiert nach [S1-6].

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PD 0332991 + Leettrozol

Letrozol

HR = 0,37 (95%Kl 0,21-0,63)p < 0,001

im Übergang von der G1- zur S-Phase in-hibiert die Substanz die DNA-Synthese.In präklinischen Studien war zuvor der-jenige Luminal-Typ (ER-positiv/HER2-negativ) identifiziert worden, für denaufgrund einer erhöhten Expression von Cyclin D1 und Rb-Protein ein Ansprechenauf den CDK-Inhibitor wahrscheinlichwar.

In der TRIO-18-Studie [S1-6] konntenFinn et al. nun zeigen, dass der CDK-4/6-Inhibitor PD 0332991 zusammen mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleinklinisch tatsächlich zu sehr viel besserenErgebnissen führt. Mit der Kombinationverlängerte sich in der Erstlinien be -hand lung von postmenopausalen Pa-tientinnen mit ER-positivem und HER2-negativem fortgeschrittenem Mamma-karzinom das mediane progressions-freie Überleben von 7,5 Monate (Letrozolallein) auf 26,1 Monate (HR 0,32, 95%KI



Abbildung 6: CLEOPATRA-Studie. Primärer Endpunkt: unabhängig begutachtetes pro-gressionsfreies Überleben (n = 433 Patientinnen mit progressionsfreiem Überleben). D Docetaxel, PFS progressionfreies Überleben, Pla Plazebo, Ptz Pertuzumab, T Trastuzu-mab; adaptiert nach [4].

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PPtz + T + D: mmeedian 18,5 Monaatte} Δ 6,5 Monate66

HR = 0,6622;; 95%CI 0,51-0,75; p<<00,0001

PPla + T + D: mediiaan 12,4 Monate

0,19 bis 0,56, p<0,001, Abb. 4). Die media-ne Dauer der Einnahme betrug im expe-rimentellen Kombinationsarm 8,9 Mo-nate, im Standardarm 5 Monate. ImKombinationsarm trat als Grad-3-Ne-benwirkung eine Neutropenie bei etwader Hälfte der Patientinnen auf. DiePhase-III-Zulassungsstudie für PD0332991 wird auch in Deutschland ver-fügbar sein.

Everolimus überwindet die endo-krine Resistenz in der metastasiertenSituationBeim fortgeschrittenen Mammakarzi-nom verbessert Exemestan mit Everoli-mus (10 mg/Tag) nach Versagen einerTherapie mit einem nicht steroidalenAromatase-Inhibitor signifikant das progressionsfreie Überleben. Seit Herbst2012 ist der mTOR-Inhibitor Everolimusbei postmenopausalen Patientinnenund Versagen eines nicht steroidalenAromataseinhibitors (AI) gemeinsammit dem steroidalen AI Exemestan zu-gelassen. Grundlage für die Zulassungsind die in Abbildung 6 zusammenge-fassten Ergebnisse der Phase-III-StudieBOLERO-2, zu der in San Antonio die fi-nale PFS-Analyse von Piccart M et al.präsentiert wurde (P6-04-02, Abb. 5).Durch die Hinzunahme von Everolimuswurde das mediane progressionsfreieÜberleben (PFS) von 4,1 auf 11 Monateverlängert (zentrale Begutachtung: HR 0,38, 95%KI 0,31 bis 0,48, p<0,0001).

Der Benefit einer solchen Kombinations-therapie ließ sich in allen prospektiv de-

finierten Subgruppen nachweisen, ein-schließlich der Patienten mit visceralenMetastasen (n=406), drei oder mehrMetastasenorten (n=271) und Patientenmit ECOG-Status 1 oder 2 (n=274).

Duale HER2-Blockade für Patien -tinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven MammakarzinomZur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivenMammakarzinoms hat die duale Blocka -de mit Trastzumab und dem Dimerisie-rungsinhibitor Pertuzumab bei einemDocetaxel-Backbone mittlerweile in derCLEOPATRA-Studie einen Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt(Abb. 6). In der Erstlinientherapie verbes-serte die Hinzunahme von Pertuzumabzum Standard Docetaxel und Trastuzu-mab im Gesamtkollektiv das progressi-onsfreie Überleben (median 18,5 versus12,4 Monate; HR 0,62, 95%KI0,51 bis 0,75,p<0,001 [4]). Auch für die Subgruppe derbereits adjuvant mit Trastuzumab vor-behandelten Patien tinnen (therapiefreieZeit mindestens 12 Monate) zeigte sichein vergleichbarer Effekt.

In San Antonio präsentierten Swain etal. nun auch die bestätigenden Datenzum Gesamtüberleben (P5-18-26). Nachmedian 30-monatigem Follow-Up wardas Sterberisiko in der Pertuzumab-Gruppe um 34 Prozent reduziert. Die füreine dreijährigen Follow-Up-Zeit verfüg-baren Daten zeigen ein um 15,4 Prozentverbessertes Gesamtüberleben für dieduale HER2-Rezeptor-Blockade bei einer

9

Docetaxel-basierten Chemotherapie(p=0,0008).

ZusammenfassungIn der Neoadjuvanz zeigt sich die pCRohne In-situ-Reste als bester Prognose-faktor – dies gilt auch für unterschiedli-che Rezeptor-Subtypen. In der Adjuvanzverlängert die höhere Dichte und Inten-sität der Chemotherapie beim Nodalbe-fall (≥4 Lymphknoten) das Überleben.Dagegen hat die Hinzunahme der Neo-angiogenese-Hemmung mit Bevacizu-mab zur adjuvanten Chemotherapie beiHER2-negativen Tumoren keinen Vorteilgezeigt.

Die Dauer von einem Jahr Trastuzumabbleibt beim frühen HER2-positivenMammakarzinom Standard – weder dieVerlängerung auf zwei Jahre noch dieVerkürzung auf ein halbes Jahr erscheintgerechtfertigt.

In der Rezidivsituation gibt es erstmalsprospektive Daten für einen Überle-bensvorteil durch den Einsatz einer(Poly-)Chemotherapie, inbesonderebeim hormonrezeptor-negativen Status,was in die klinische Praxis einfließensollte.

Die duale HER2-Rezeptor-Blockade mitPertuzumab und Trastuzumab plus Docetaxel zeigte sich bei Patientinnenmit fortgeschrittenem HER2-positivemMammakarzinom der bisherigen gegenHER2 gerichteten Therapie mit Trastu -zumab plus Doce taxel überlegen.

Die Überwindung der endokrinen Resistenz durch mT0R-Inhibition (Eve -ro limus) stellt mit der Verdopplung deskrankheitsfreien Überlebens ebensoeinen Meilenstein in der metastasiertenSituation dar wie die neuen Substanzenaus der Klasse der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren als vielversprechen-de, wenig toxische, zielgerichtete Thera-pien mit großem Potenzial.

Literatur auf Anforderung: [email protected].


Mit etwa 3.000 Teilnehmern zählt das jährlich im Januar

stattfindende Gastrointestinal Cancer Symposium der

US-amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie

(ASCO) zu einem der weltweit größten Treffen für gas-

trointestinale Tumoren. Vom 24. bis 26. Januar 2013 wur-

den die neuesten Ergebnisse aus der klinischen und ex-

perimentellen Forschung diskutiert. Für das WTZ-Journal

berichtet Dr. Johannes Meiler von der Inneren Klinik

(Tumorforschung).

Ösophaguskarzinome: Hinzunahme von Cetuxi-mab zur Radiochemotherapie nicht sinnvoll

Die definitive – also als ausschließliche Behandlung durchge-führte – Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenenÖsophaguskarzinom ist für Patienten mit Komorbiditätenund/oder lokal inoperablen Tumoren eine Option. Die Hinzu-nahme von Cetuximab zur definitiven Radiochemotherapiemit Cisplatin und Fluorpyrimidin wurde in der SCOPE-1-Studiean 258 Patienten untersucht. Die Intensivierung der Chemo-therapie resultierte in einer deutlichen Zunahme der Toxizität.Dies führte zu einer reduzierten Therapiedichte im Cetuxi-mab-Arm. Die Krankheitskontrollrate (66 Prozent versus 77 Prozent) und die Zwei-Jahres-Überlebensrate (41 Prozentversus 56 Prozent) waren im experimentellen Therapiearmniedriger [1], die Studie wurde vorzeitig beendet.

Metastasiertes Pankreaskarzinom: Patienten profitieren von nab-Paclitaxel plus Gemcitabin

Die randomisierte Phase-III-Studie MPACT verglich die wö-chentliche Therapie mit Gemcitabin (G) gegen eine Kombina-tionstherapie aus nab-Paclitaxel (nab-P), einem Albumin-ge-bundenen Paclitaxel, plus Gemcitabin (G). Es zeigte sich einehochsignifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie, dieeine Verbesserung des medianen Überlebens von 6,7 auf 8,5Monate zur Folge hatte (Abb. 1). Der Anteil von Patienten, diemindestens ein Jahr überlebten, konnte von 22 Prozent in derMono- auf 35 Prozent in der Kombinationstherapie gesteigertwerden. Die Toxizität von nab-P+G war im Vergleich zu G nurmoderat erhöht: Der Anteil an febrilen Neutropenien lag bei

1 Prozent (G) versus 3 Prozent (nab-P+G), obwohl die Kombina-tion mit 31 Prozent versus 16 Prozent mehr Neutropenien verur-sachte. Die Rate an Grad-3-Neuropathien im nab-P+G-Arm lagmit 17 Prozent signifikant höher als im G-Arm (1 Prozent), warallerdings bei allen Patienten innerhalb von 29 Tagen reversibel[3]. Diese Behandlungskombination könnte insbesondere fürPatienten, die für eine Behandlung mit FOLFIRINOX nicht inFrage kommen, eine therapeutische Alternative darstellen.

Metastasiertes Magenkarzinom: Ramucirumab ist wirksam

Die doppelblind randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie REGARD untersuchte den VEGF-Rezeptor-Inhibitor Ramucirumab (RAM) gegen die alleinige Supportivtherapie(best supportive care, BSC) bei Patienten mit Magenkarzino-men und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs. Es wurden Patienten eingeschlossen, deren Tumoren nach Pla-tin/Fluor pyrimidin-Therapie rezidivierten beziehungsweiseprogredient waren. Der primäre Endpunkt war die Verbesse-rung des Gesamtüberlebens.

Das mediane Überleben in der RAM-Gruppe war mit 5,2 Mo-naten gegenüber 3,8 Monaten in der BSC-Gruppe signifikantverlängert. Die sekundären Endpunkte wie progressionsfreiesÜberleben (2,1 Monate versus 1,3 Monate) und zwölfwöchigesprogressionsfreies Überleben (40 Prozent versus 16 Prozent)waren im RAM-Arm ebenfalls signifikant besser als in der Placebo-Gruppe. Als Hauptnebenwirkung trat bei 7,2 Prozentder Patienten im Therapiearm Hypertonie auf, in der Placebo-Gruppe dagegen bei 2,6 Prozent [2].

10

A S C O - G I w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 3 · 5 . J g

Abbildung 1: Die Kombination aus nab-Paclitaxel plus Gemcita-bin (nab-P + Gem) erreicht gegenüber Gemcitabin (Gem) einesignifikante Verbesserung des medianen Überlebens von 6,7 auf8,5 Monate; nach [3].

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

12 15 18 21 24 27 30 33 Monate9630

0

8

6

4

2

0

An

teil

Üb

erle

ben

der

e medianes Überleben 75. Perzentile Monate (95%KI)

nnab-P + Gem 8,8,5 (7,89-9,53) 14,8GGem 6,7 7 (6( ,01-7,23) 11,4

HR = 0,772;2 95%KI 0,617-0,835p<0,0000155

G a s t r o i n t e s t i n a l e T u m o r e n – B e r i c h t v o m A S C O - G I 2 0 1 3

Was ist wichtig für die Klinik?


Kolorektales Karzinom: Ältere Patienten profitieren von Bevacizumab

Ein Großteil der Patienten mit kolorektalem Karzinom ist mehrals 70 Jahre alt. Eine Behandlung mit Oxaliplatin oder Irinote-can ist wegen der Nebenwirkungen für diese Gruppe häufigkeine echte Option. In der AVEX-Studie wurde deshalb die B+C-Kombinationstherapie Bevacizumab (7,5mg/kg KG) und Cape-citabin (1000mg/m2 d1-14 bid) mit einer Capecitabin-Mono-therapie (C) verglichen. Das als primärer Endpunkt geprüftemediane progressionsfreie Überleben war im Kombinations-therapie-Arm mit 9,1 Monaten gegenüber 5,1 Monaten im Monotherapie-Arm signifikant verlängert. Das Gesamtüber -leben verbesserte sich von 16,8 Monaten im C-Arm auf 20,7 Monate im B+C-Arm; die Differenz erreichte jedoch keinestatistische Signifikanz [4]. Die AVEX-Studie ist die erste Stu-die, in der Bevacizumab speziell bei älteren Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom untersucht wurde.

Metastasiertes kolorektales Karzinom: Besseres PFS nach FOLFOXIRI plus Bevacizumab

Patienten mit oligotoper Metastasierung eines kolorektalenKarzinoms können nach intensivierter neoadjuvanter Behand-lung mit nachfolgender Metastasenresektion potenziell kura-tiv behandelt werden. In der TRIBE-Studie wurden 508 Patien-ten prospektiv in die Therapiearme FOLFOXIRI plus Bevacizu-mab und FOLFIRI plus Bevacizumab randomisiert. Die intensi-vierte Therapie führte zu einem verbesserten progressionsfrei-en Überleben (11,9 vs. 9,5 Monate). Die Ansprechrate konnteebenfalls signifikant von 53 Prozent auf 64 Prozent gesteigertwerden [6]. Durch ein verbessertes Therapieansprechen wurdein mehreren vorherigen Studien gezeigt, dass die Rate sekun-därer Metastasenresektionen gesteigert werden kann. Im Rah-

men der PERIMAX-Studie wird in Kürze unter anderem amWTZ in Essen dieses Therapiekonzept für die perioperative Be-handlung von hepatisch metastasierten kolorektalen Karzino-men überprüft werden.

Rektumkarzinom: Neoadjuvante Therapie erfolgversprechend

Die präoperative Radiochemotherapie gefolgt von Operationund adjuvanter Therapie gilt als Standard in der Behandlungdes Rektumkarzinoms in den Stadien II und III. Allerdings kanndie adjuvante Therapie bei vielen Patienten nicht optimaldurchgeführt werden, sodass die Rezidiv- und Überlebensratemöglicherweise beeinträchtigt ist. In der nicht-randomisiertenPhase-II-Studie CONTRE wurde daher überprüft, ob eine kom-plette neoadjuvante Therapie mit 8 Zyklen mFOLFOX6 mög-lich und sinnvoll ist. In der Studie konnten mit 28 von 30 Pa-tienten mehr als 90 Prozent der Teilnehmer die neoadjuvanteBehandlung vollständig beenden. Eine komplette pathologi-sche Remission wurde nach der Radiochemotherapie bei 6 von21 oder 29 Prozent der Patienten erreicht. R0-Resektionen wur-den bei allen untersuchten Patienten erreicht [5]. Damit bietetdie komplette neoadjuvante Therapie einen interessanten An-satz für zukünftige Studienkonzepte, insbesondere für Patien-ten mit primär metastasiertem Rektumkarzinom, die für einesekundäre Metastasenresektion in Frage kommen.

11

A S C O - G I w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 3 · 5 . J g

Literatur:[1] Thomas Crosby et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA3)[2] Charles S. Fuchs et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA5)[3] Daniel D. Von Hoff et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA148)[4] David Cunningham et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 337)[5] Kimberly Perez et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 335)[6] Fotios Loupakis et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 336)

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Mehr als 20.000 Teilnehmer und mehrere hun-dert Sitzungen: Bei den jeweils im Dezemberstattfindenden Jahrestagungen der US-ameri-kanischen Fachgesellschaft für Hämatologie

ist es nicht immer einfach, den Überblick zu bewahren. Aus derFülle der präsentierten Ergebnisse hat sich PD Dr. Jan Dürigvon der Klinik für Hämatologie für ein Thema entschieden, dasdemnächst das klinische Handeln aller Hämatologen ent-scheidend beeinflussen dürfte: die sich abzeichnende Mög-lichkeit, Blutkrebserkrankungen wie die CLL und das FL ganzohne Chemotherapeutika behandeln zu können.

Blutkrebserkrankungen wie die Chronische Lymphatische Leu-kämie (CLL) oder das Follikuläre Lymphom (FL) lassen sich mitklassischen Chemotherapeutika nur unzureichend behandeln.Denn anders als viele andere Tumorzellen zeichnen sich Lym-phomzellen nicht durch eine hohe Proliferationsrate aus. IhrÜber leben ist eher von der Stimulation ihrer B-Zell-Rezeptorenund vom Vorhandensein passender Signale in der hämatopoe-tischen Mikroumgebung abhängig (siehe Kasten Seite 14).

FL-Behandlung ohne ZytostatikaVor diesem Hintergrund verdient eine von Fowler et al. auf derASH-Jahres tagung 2012 in Atlanta vorgestellte Phase-II-Studieüber die Erstlinienbehandlung von 110 Patienten mit indolentenB-Zell-Lymphomen Beachtung [1]. Der in Abbildung 1A schema-tisch dargestellte Behandlungsplan umfasst die kontinuierliche

A S H

12

w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 3 · 5 . J g

Abbildung 2: Chemische Strukturdes BTK-Inhibitors Ibrutinib

Abbildung 1: Chemotherapiefreie Erstlinienbehandlung indolenterB-Zell-Lymphome mit Lenalidomid und Rituximab [1]

Highlights von der ASH-Jahrestagung 2012

Blutkrebsbehandlungohne Chemotherapie

tägliche perorale Gabe des Immunmodulators Lenalidomid inKombination mit einer in monatlichen Intervallen intravenösapplizierten Infusion von Rituximab. Diese Therapie wurde vonden Patienten hervorragend toleriert und zeichnete sich zudemdurch eine erstaunlich gute Wirksamkeit aus (Abb. 1 B).

Aufgrund der besonders guten Ansprechraten in der Gruppeder Patienten mit FL soll jetzt eine Nachfolgestudie durchführtwerden, in der dieses Konzept randomisiert mit der Gabe einerZytostatika-Rituximab-Kombination als aktuellem Standardder Erstlinientherapie beim FL verglichen wird. Sollte dieseStudie erfolgreich verlaufen, könnte zukünftig bei der Erst -linienbehandlung des FL vollständig auf einen Zytostatika-Einsatz verzichtet werden!

Ibrutinib zur Behandlung der CLLÄhnlich bahnbrechende Ergebnisse präsentierten John Byrdvon der Ohio State University und Jan Burger vom MD Ander-son Cancer Center in Houston zur Behandlung von Patientenmit rezidivierter und/oder Chemotherapie-refraktärer CLL (2, 3). Byrd et al. setzten in ihrer Phase-II-Studie den von derFirma Celera Genomics neu entwickelten, oral verfügbarenHemmstoff der Bruton‘s tyrosin kinase (BTK, Abb. 2) Ibrutinib inzwei verschiedenen Dosierungen ein: 420 mg einmal bezie-hungsweise zweimal täglich. Die Daten zeigen eine für dieseprognostisch sehr ungünstige Patientengruppe hohe Gesamt-ansprechrate von 71 Prozent, die bei 75 Prozent der anspre-chenden Patienten mindestens 26 Monate anhielt. Es fandensich keine dosisabhängigen Unterschiede in der Wirksamkeit,sodass für die weitere Anwendung die Gabe von 420 mg Ibru-tinib p.o./die empfohlen wird.

Monate

Zyklus 7 bis 12Zyklus 1 bis 6Lenalidomid 20 mg/Tag*, T1-21 Lenalidomid 20 mg/Tag*, T1-21

Rituximab 375 mg/m2, T1 Rituximab 375 mg/m2, T1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Restaging Restaging

Falls klinischer Benefit: Therapie bis zu 12 Zyklen

*SLL: Startdosis Zyklus 1 Lenalidomid 10 mg, Dosiseskalation 15 mg, 20 mg

Restaging Restaging

Ansprechen SLL MZL FL Alle ITT% (n=30) (N=27) (n=46) (n=110)ORR 80 89 98 85

CR/CRu 27 67 87 60

PR 53 22 11 25

SD 13 11 2 7

PD 7 0 0 2

Pharmakologische Eigenschaften von Ibrutinib:PCI-32765 bindet kovalent an Cystein-481 im aktivenZentrum von BTKWeitgehend spezifisch für BTK, Restaktivität gegen Lyn,Lck, Src, FgrBTK Inhibition, IC50 = 0,5 nMOral bioverfügbar, 1-2 x 420 mg/d → 24h BTK Inhibition

A

B


P

P

P P

CD79 extrazellulär

intrazellulärA B A B

Antigen

BCR

PPP

LYN

AKTPl3KδPl3Kδ

SYKPLYN

SYKmTOR

PIP2 PIP3

BTKP

Ibrutinib

13

A S H w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 3 · 5 . J g

Abbildung 4: Design der MD-Anderson-Studie zur Behandlung vonPatienten mit rezidivierter CLL mit Rituximab und Ibrutinib [3]

Abbildung 5: Therapeutische Ansatzpunkte im B-Zell-Rezeptor-Signalweg

BCR: B-Zell-RezeptorCD79: CD79-OberflächenproteinLYN: Tyrosinkinase (v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral related

oncogene homolog)SYK: Spleen tyrosine kinase; PI3Kδ-Phosphatidylinositol 3-Kinase deltaBTK: Bruton’s Tyrosine KinaseAKT: Protein Kinase B-alpha mTOR: mammalian Target Of Rapamycin

Durch den biologischen Wirkmechanismus kommt es unmit-telbar nach Beginn der Behandlung mit Ibrutinib zu einer Umverteilung der Leukämiezellen aus den Geweben in das periphere Blut (Abb. 3). Der dadurch verursachte Anstieg derzirkulierenden Leukämiezellen kann mehrere Monate anhal-ten und widerspricht den klinischen Erfahrungen nach kon-ventioneller Chemoimmuntherapie. Die klinische Handha-bung dieses neuen BTK-Inhibitors erfordert daher eine gewis-se Expertise in der Behandlung von CLL-Patienten, um diesenEffekt von einem möglichen Progress der Grunderkrankung zu unterscheiden, die ebenfalls mit einem Anstieg der Leukä-miezellen im peripheren Blut einhergeht.

Hoffnung vor allem für ältere PatientenUm den Wirkungseintritt zu beschleunigen und die Effektivi-tät von Ibrutinib zu erhöhen, setzte die Gruppe um Jan Burgerin ihrer Phase-II-Studie eine Kombination aus Rituximab (375 mg/qm KO alle 4 Wochen) und Ibrutinib (420 mg 1 x proTag) ein (Abb. 4). Nach drei bis sechs Monaten lag die Gesamt -ansprechrate bei 83 Prozent und damit etwas höher als imPati entenkollektiv von Byrd und Kollegen. Auch die Normali -sierung der Blutlymphozytenkonzentration, die in der Unter-suchung von Byrd und Kollegen etwa 40 Wochen gedauerthatte, stellte sich etwas eher ein, nämlich im Mittel nach etwa 16 Wochen (Abb. 3).

Die hier beschriebenen Ergebnisse bei der CLL und FL müssenzukünftig in Phase-III-Studien bestätigt werden, geben aberschon jetzt Anlass zu großer Hoffnung. Durch das günstige Toxizitätsprofil dieser neuen zielgerichteten Therapien wird eswahrscheinlich möglich sein, Menschen, die bislang aufgrundihres fortgeschrittenen Alters nicht für eine nebenwirkungs-reiche Chemoimmuntherapie in Betracht kamen, effektiv zubehandeln. Davon könnten insbesondere CLL-Patienten profi-tieren; denn sie sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellungdurchschnittlich bereits 72 Jahre alt.

Literatur:[1] Fowler et al., Blood 2012;120: Abstract 901[2] Byrd et al., Blood 2012; 120: Abstract 189[3] Burger et al., Blood 2012; 120: Abstract 187

Monat

Zyklus 1 Zyklus 2 bis 6

Rituximab 375 mg/m2

Tag Tag

Ibrutinib 420 mg/d PO

1 2 3 4 5 6 7 - 12

1 8 15 21 1 1 1 1 1

0 1 2 3 4 8 12 16 20 24 28Wochen

Median

25%-75% Non-Outlier Range

Normalisierung der Blutlymphozytenzahl

ALC

/µl P

B

70000

60000

50000

40000

30000

20000

10000

0

n =

40

n =

40

n =

40

n =

40

n =

40

n =

39

n =

37

n =

37

n =

37

n =

33

n =

31

Abbildung 3: Lymphozytenverlauf unter der Therapie mit Ibrutinibund Rituximab [3]


p a n o r a n a w t z - j o u r n a l 1 · 2 0 1 3 · 5 . J g

German Life Science Award für Shirley Knauer

Die Biologin Prof. Dr. Shirley Knauer vom Zentrum für Medizi-nische Biotechnologie (ZMB) der Universität Duisburg-Essen(UDE) ist Mitte März mit dem German Life Science Award ausgezeichnetworden. Sie teiltsich den mit50.000 Euro dotierten Wis-senschaftspreismit einem Dresdener Wis-senschaftler.

Shirley Knauer erforscht, wie sich Krebszellen ausbreiten und warum sie teils resistent gegen Chemo- und Strahlen -therapien sind. Im Fokus ihrer Arbeiten stehen zwei Eiweiß -mole küle, die als Angriffspunkte für die Entwicklung neuerMedi kamente dienen. Das Survivin und die Taspase 1 kommenzwar auch in gesunden Zellen vor, spielen bei der Entstehungvon Krebs aber eine besondere Rolle. Knauer untersucht diezugrunde liegenden Krankheitsmechanismen und will so Konzepte für die Arzneimittel-Entwicklung liefern.

Überreicht wurde der Forschungspreis durch Prof. Dr. RogerGoody, erster Vize-Präsident der Gesellschaft für Biochemieund Molekularbiologie e.V. (GBM), während des Forum Life Science an der Technischen Universität München. Stifter desPreises ist die Firma Roche, Basel.

Was klassische Chemo-therapeutika von neuenMedikamenten unter-scheidet

Blutkrebserkrankungen entstehen, wenn einzelne Zellen des hämatopoetischen Systems sozusagen einen genetischen

Unfall erleiden, der ihnen einen Vermehrungs- und/odereinen Über lebensvorteil verschafft, der dann an die Nach-kommenzellen weitergegeben wird (Monoklonalität). Als Folge des gestörten Gleichgewichts zwischen Zellneu-

bildung und Zelltod kommt es zu einer kontinuierlichenZunahme der Zellzahl, die letztendlich zu einer klinisch

erkennbaren Tumorerkrankung führt. Häufig erfasst die Erkrankung bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung den größten Teil des menschlichen Organismus und bedarf dahereiner systemisch wirksamen medikamentösen Therapie.

Bis Ende der 1990er Jahre standen zur Behandlung im Wesentli-chen herkömmliche Zytostatika zur Verfügung, die ihre Wirkungüber eine Hemmung der Zellteilung entfalten. Eine Heilung istmit diesen Medikamenten nur dann möglich, wenn die Krebs -zellen gegenüber der Chemotherapie empfindlicher sind als dienormalen Körperzellen und durch diese komplett beseitigt werden. Ein weiterer Nachteil der Chemotherapie besteht in der häufig relativ schlechten Verträglichkeit, die ihre Anwendungbei älteren Patienten mit komorbiditätsbedingt eingeschränkter Organfunktion limitiert.

Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) und das FollikuläreLymphom (FL) gehen von reifen CD5-positiven B-Zellen bezie-hungsweise B-Keimzentrums-Lymphozyten aus, wobei der ge-naue, die Erkrankung auslösende genetische Defekt jeweils un-bekannt ist. Forschungsbemühungen der letzten Jahre haben er-geben, dass die Akkumulation der Tumorzellen in beiden Fällenweniger durch eine gesteigerte Zellteilung als durch eine verlän-gerte Lebensdauer der malignen B-Zellen bedingt ist. Aus diesemGrund können herkömmliche Zytostatika diese Tumorentitätenzwar günstig beeinflussen, sie aber nicht heilen.

Zahlreiche aktuelle Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dassdas Überleben der Lymphomzellen von einer Stimulation des B-Zell-Rezeptors und von Signalen aus der hämatopoetischenMikro-Umgebung abhängt. Die Entschlüsselung dieser moleku-laren Mechanismen hat bereits in den vergangenen Jahren zurEntwicklung einer Reihe von neuen Medikamenten geführt, diegezielt mit der B-Zell-Rezeptor-Signalgebung interferieren odereine immunologisch vermittelte Zerstörung der Tumorzellen be-wirken (Abb. 5, Seite 13). Der gegen das auf der Oberfläche reiferB-Zellen vorhandene CD20-Molekül gerichtete Antikörper Rituxi-mab beispielsweise wird schon seit längerem eingesetzt und hatin den vergangenen zehn Jahren zu einer deutlichen Verbesse-rung der Behandlungsergebnisse bei den B-Zell-Lymphomen geführt. Gemeinsam ist diesen neuen Medikamenten, dass sieihre Wirkung weitgehend unabhängig von der Proliferation derTumorzellen entfalten können.

14

Erfolgreiche Post-ASH und Post-SABCS-VeranstaltungenWer Patientinnen mit Mammakarzinom oder Patienten mithämatologischen Erkrankungen betreut, kommt am MonatDezember nicht vorbei: Das San Antonio Breast Cancer Sympo-sium (SABCS) und die Jahrestagung der US-amerikanischenGesellschaft für Hämatologie (ASH) bilden die jeweiligenHighlights für Ärzte der entsprechenden Fachrichtungen. Wernicht selbst in die USA reisen kann oder mag, für den bietetdas WTZ seit einigen Jahren eine echte Alternative: Die Nach-lese der jeweiligen Kongresse im Januar des Folgejahres.

Auch in diesem Januar haben sich insgesamt etwa 500 Ärztedie Chance auf die „professionell gefilterten“ Informationennicht entgehen lassen. Das WTZ dankt allen Kolleginnen undKollegen für ihr Interesse und den Organisatoren aus der Universitätsfrauenklinik und aus der Klinik für Hämatologiefür die exzellente Vorbereitung und Durchführung der Fort -bildungsveranstaltungen.


WTZ-JournalISSN: 1869-5892© 2013 by Westdeutsches Tumorzentrum Essenund LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München

RedaktionPD Dr. med. Andreas Hüttmann (Redaktionsleitung, verantwortlich); Prof. Dr. med. Angelika Eggert; Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD), Ludger Wahlers(089-820 737-0; [email protected]), Anschrift wie Verlag

AnzeigenManfred Just (089-820 737-0; M. [email protected]), Anschrift wie Verlag

HerausgeberDirektorium Westdeutsches Tumor zentrumEssen WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Angelika EggertHufelandstraße 55, 45122 Essen, www.wtz-essen.de

VerlagLUKON Verlagsgesellschaft mbHLandsberger Straße 480 a, 81241 MünchenFon: 089-820 737-0Fax: 089-820 737-17E-Mail: [email protected], www.lukon-verlag.de

AbonnementDas WTZ-Journal erscheint viermal jährlich zum Einzel preis von 4,00 €. Der Preis für ein Jahres abonne ment beträgt15,00 €. Die genannten Preise verstehen sich zuzüglich Versand kosten: Inland 3,00 €; Ausland: 12,00 €.

Die Bezugsdauer beträgt ein Jahr. Der Bezug verlängert sich automatisch um ein weiteresJahr, wenn das Abonnement nicht spätestenssechs Wochen vor Ablauf des Bezugsjahresschriftlich gekündigt wird.

Für Mitglieder des Westdeutschen Tumorzentrums (WTZ) ist der Bezug des WTZ-Journals im Mitgliedsbeitrag bereits enthalten.

Layout, Gestaltungskonzept und IllustrationCharlotte Schmitz, 42781 Haan

BildnachweisAlle Grafiken und Illustrationen: Charlotte Schmitz, Haan; Titel, Seite 14 mitte: André Zelck, Essen; Seite 4: cleomiu (Fotolia); Seite 14 links: Schlierner (Fotolia);Seite 15: Wikipedia/16004 75 KGH WikimediaCommons

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Impressum

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Multiples Myelom:Genetische Prädisposition identifiziert

Zusammen mit Wissenschaftlern aus Großbritannien und dem Deutschen Krebs-forschungszentrum (DKFZ) in Heidelbergkonnten Wissenschaftler der MedizinischenFakultät der Universität Duisburg Essen imRahmen einer Studie einen genetischen Marker identifizieren, der mit einer Prädispo-sition für eine bestimmte Form des multiplenMyeloms einhergeht.

Die zu TumorzellentransformiertenPlasmazellen vonPatienten mit mul-tiplem Myelomweisen häufig ge-netische Verände-rungen auf. Dazugehören unter an-

derem Umlagerungen von DNA-Abschnittenzwischen Chromosomen. Im Rahmen einerStudie unter Beteiligung des Instituts für Medizinische Informatik, Biometrie und Epi-demiologie (IMIBE) am Universitäts klinikumEssen, die im März im renommierten Fach -magazin Nature Genetics publiziert wordenist, wurde untersucht, ob es genetische Vari-anten gibt, die zu einem erhöhten Risiko fürbestimmte, durch chromosomale Verände-rungen gekennzeichnete Untergruppen desmultiplen Myeloms führen (N. Weinhold etal.: The CCND1 c.870G>A polymorphism is arisk factor for t(11;14)(q13;q32) multiple myeloma Nat. Genet., March 2013).

Genomweite AssoziationsstudienVariationen der Erbsubstanz in einer Bevölke-rung, die nur einzelne Bausteine der DNA vonnormalen Körperzellen betrifft, werden Einzel-Nukleotidaustausche beziehungsweise singlenucleotide polymorphisms oder kurz SNPs genannt. Mit Hilfe von genomweiten Assozia-tionsstudien (GWAS) versucht man festzu -stellen, ob sich das Vorkommen bestimmterSNPs bei erkrankten und nicht erkrankten Personen unterscheidet.

Das ist den Autoren der jetzt veröffentlichtenGWAS offenbar beim multiplen Myelom ge-lungen: Ein einzelner SNP auf Chromosom 11,der im Gen für das Protein Cyclin D1 liegt unddessen Funktionsweise beeinflusst, war miteinem fast zweifach erhöhten Risiko für einmultiples Myelom mit einer Translokationt(11;14) verbunden. Der Zusammenhang mitdiesem SNP war für Untergruppen des multi-plen Myeloms mit anderen chromosomalenVeränderungen nicht nachweisbar. Auch beimMantelzelllymphom war dieser Zusammen-hang nicht zu beobachten, obwohl auch die-ser Tumor häufig mit einer Translokationt(11;14) einhergeht.

Das multiple Myelom lässt sich derzeit nochnicht ursächlich behandeln. Studien wie diejetzt veröffentlichte sollen aber Aufschlussüber die Entstehung der Erkrankung gebenund so neue Ansätze für Prävention und Be-handlung liefern.

Dr. med. Lewin Eisele, Facharzt für InnereMedizin, Hämatologie und Onkologie, Leiter AG Krebsepidemiologie, Institut fürMedizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie

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Vorschau

HistopathologischeAufnahme eines multi-plen Myeloms


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ISSN 1869-5892 | 4,- journal · Dieses Journal erscheint am Ende eines langen Winters, und wir wünschen Ihnen und uns, dass mit dem Osterfest tatsächlich auch hierzulande der Frühling