Die Bedeutung der NSAR in der Schmerztherapie

Josef Donnerer

Institut für Experimentelle und Klinische

Pharmakologie

AcetylsalicylsäureSalicyliate

Arylessigsäuren

Arylpropionsäuren

Ketorolac

Indomethacin

Diclofenac

Flurbiprofen

Ketoprofen

Naproxen

Ibuprofen

NSAR, Chemische Gruppen

NSAR, Chemische Gruppen

Anthranilsäure

Diarylheterocyclen

Enolsäuren

Mefenaminsäure

Andere

Sulfon-

amide

Sulfone

Celecoxib

Parecoxib

Etoricoxib

Piroxicam

Meloxicam

[Paracetamol;

Metamizol]

Lornoxicam

COX Isoformselektivität

COX-1 COX-2unselektiv

Ketorolac

Flurbiprofen

Ketoprofen

Indomethacin

Acetylsalicylsäure

Mefenaminsäure

Naproxen

Piroxicam

Lornoxicam

COX Isoformselektivität

Ibuprofen

[Paracetamol;

Metamizol]

Salicylsäure

Meloxicam

Diclofenac

Celecoxib

Parecoxib

Etoricoxib

COX-1 unselektiv COX-2

Plasma t1/2

Diclofenac

Ketoprofen

[Paracetamol;

Metamizol]Indomethacin

(Acetyl)salicylsäure

Mefenaminsäure

Ibuprofen

Ketorolac

1 h 10 h 60 h

Lornoxicam

Plasma t1/2

1 h 10 h 60 h

Flurbiprofen

Parecoxib

Celecoxib

Etoricoxib

Naproxen

Meloxicam

Piroxicam

NSAR Pharmakodynamik

• NSAR wirken peripher und zentral

• Ein wesentlicher Anteil des Wirkungsmechanismus wird in der Cyclooxygenase-Hemmung gesehen

• Therapeutisch genutzte antientzündliche, analgetische und antipyretische Effekte, die Hemmung der Blutplättchenaggregation sowie die unerwünschten Wirkungen lassen sich auf die Hemmung der endogenen Prostaglandinsynthese zurückführen

Indometacin, Diclofenac und Naproxen hemmen zusätzlich die Leukozytenfunktion

Membranphospholipide

Arachidonsäure

Phospholipase A2

COX-1NSAR COX-2

Prostaglandine

Schmerz, Entzündung

Analgetisch Anti-

phlogistisch

Anti-

pyretisch

Metamizol +++ (+) +++

NSAR ++ +++ +

Paracetamol + (+) ++

Die NSAR zeichnen sich durch eine sehr gute antiphlogistische Wirkung

aus;

COX-1 Produkte bedeutsam für die initiale Phase der akuten Entzündung

→→ tNSAR

COX-2 muss erst innerhalb von Stunden aufreguliert werden

→→ COXibe

NSAR - Kinetik

• gute enterale Resorption

• hohe Plasmaeiweißbindung

• Akkumulation in saurem Milieu (entzündetes Gewebe, Magen) – aber insgesamt Verteilungsvolumen unter 1,0

• Unterschiedliche Abbauwege

• Elimination renal oder biliär unverändert oder als inaktive Metaboliten

• Halbwertszeiten sehr unterschiedlich

Anreicherung in der Synovialflüssigkeit

Naproxen Von 3 h → 15 h

50% → 74% der

Plasmakonzentration

Diclofenac Höher und länger als im

Plasma

Ibuprofen Höher und länger als im

Plasma

längere analgetische Wirkung der NSAR als es der

Plasmahalbwertszeit entspricht!

Therapeutische Anwendung der NSAR

• Akute und chronische Entzündung

Entzündungen assoziiert mit muskuloskeletalen Störungen wie Osteoarthritis, Rheumatoide Arthritis, Gicht, Tendinitis, Verstauchung, Überbelastung• Reduziert Schmerzen, Schwellung, erhöht Mobilität

• Schmerzen im Sport [cave Missbrauch]

• Spannungskopfschmerz, Migränekopfschmerz [cave chron. Einnahme]

• Postoperative Schmerzen, die von Entzündungs- u. Schwellungs-zuständen begleitet sind; z.B. nach zahnärztl. Eingriffen [cave Nachblutungsrisiko]

• Hemmen die uterine PG-Synthese, die zu Krämpfen und verstärkter Blutung während der Menstruation führt

• Schmerzhafte entzündl. Zustände in der Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde

• (ASS hat einen plättchenfunktionshemmenden Effekt)

Dosierung der NSAR

• Die antiphlogistische und analgetische Dosis variiert zwischen Patienten und dem Ausmaß der Entzündung

deshalb ist bei nicht ausreichendem klinischen Benefit ein Wechsel von einem zum anderen NSAR gerechtfertigt

• Die antiphlogistische Dosis ist typischerweise höher als die analgetische Dosis

• Die niedrigste Dosis für die kürzest mögliche Zeit zur Erreichung des therapeutischen Ziels soll eingesetzt werden

aber: Dosisänderungen benötigen 3 – 4 Halbwertszeiten um in klinisch bestimmbare Wirkungsänderungen umgesetzt zu werden

Orale Schmerzmitteleinnahme:

Als schnell zerfallende Tablette auf nüchternen Magen (=1 Std. vor

und 2 Std. nach dem Essen) eingenommen:

Wirkungseintritt nach 30 bis 60 Minuten.

Setzt man bei ASS oder Ibuprofen besser lösliche Salze bzw.

Arzneiformen ein, aus denen die Wirksubstanz rasch löslich zur

Verfügung steht, lässt sich der Wirkungseintritt etwas beschleunigen.

Lösungen oder Brauseformulierung: im Allgemeinen schneller

Wirkungseintritt, wenn der Wirkstoff im sauren Magen nicht wieder

ausfällt. Die Zugabe eines Puffers kann die Lösung im Magen

aufrechterhalten.

Freiname Bioverfügbarkeit (%) Maximale Plasmaspiegel

in (min)

Acetylsalicylsäure 30 <30 min (ASS); 20 – 120

min (Salicylsäure)

Acetylsalicylsäure

mikronisiert +

Natriumcarbonat

Um den Faktor 1,4

verbessert

17,5 min (ASS); 45 min

(Salicylsäure)

Ibuprofen 100 60 – 180 min

Ibuprofen-Natrium-

Dihydrat

100 60 – 120 min

Ibuprofen solubilisiert in

Gelatinekapsel

100 60 – 120 min

Ibuprofen-Lysin 100 35 – 70 min

Diclofenac-Natrium 50 120 – 180 min

Diclofenac-Kalium 50 20 – 60 min

Diclofenac freie Säure 82 60 min

Chemische und pharmazeutische Modifikation beeinflussen Pharmakokinetik-

Parameter der NSAR nach oraler Gabe

Update von 10 Empfehlungen zur Therapie mit NSAR

B. Rintelen, H. P. Brezinschek, J. Sautner, M. Herold, B. F. Leeb

Therapeutische Anwendung der NSAR

Aussage 1: NSAR sind ein unverzichtbarer Bestandteil in der Therapie

schmerzhafter Erkrankungen des Bewegungs- und Stützapparates und

sind im Kontext des Stufenschemas der WHO zur Schmerzbekämpfung

und Entzündungshemmung anzuwenden. Ihr Einsatz ist bei

ausschließlich erwünschter analgetischer Wirkung kritisch zu beurteilen.

Akt Rheumatol 2010;35:260-265

Therapeutische Anwendung der NSAR

[Oxford League Table]

Die Informationen zu dieser Tafel stammen aus systematischen Reviews zu

randomisierten, doppelblinden, Einzeldosis-Studien bei Patienten mit akuten

Schmerzsyndromen (mittelstarke bis starke Schmerzen): postoperative Schmerzen in

der Zahnmedizin, orthopädische oder gynäkologische Schmerzen und postoperative

Schmerzen.

Number-needed-to-treat - NNT = 2 - 3 für NSAR für 50% Schmerzreduktion über

4 – 6 hClinical Medicine & Research, Vol 5, No.1:19-34

An Evidence-Based Update on Nonsteroidal

Anti-Inflammatory DrugsC.K.S. Ong, P. Lirk, C.H. Tan, R.A. Seymour

Therapeutische Anwendung der NSAR

28 Studien, NSAID oral oder topisch gegen Placebo geprüft, Schmerzen in Ruhe,

bei Belastung, Schwellung: NSAR sind wirksam ohne schwere Nebenwirkungen

Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2015;23:2390-2399

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for

treating acute ankle sprains in adults: benefits

outweigh adverse eventsMichel P. J. van den Bekerom, Arnout Sjer, Matthijs P. Somford et al.

Therapeutische Anwendung der NSAR

15 Studien, NSAR bzw. NSAR + Paracetamol gegen Placebo; Schmerzen 6 h

postoperativ: NSAR sind wirksamer (35 – 45% Schmerzreduktion VAS) als

Placebo, die Zugabe von Paracetamol verbessert die Wirksamkeit nicht

J Endod 2017;43:7-15

Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Managing

Postoperative Endodontic Pain in Patients Who Present with

Preoperative Pain: A Systematic Review and Meta-analysisElizabeth A. Smith, DDS,* J. Gordon Marshall, DMD,* Shelley S. Selph, MD, MPH,†

Dale R. Barker, DDS,* and Christine M. Sedgley, MDS, MDSc, PhD*

Therapeutische Anwendung der NSAR

Review: 80 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 5820

Studienteilnehmerinnen. Unterschiedliche NSAR wurden entweder mit einem

Placebo, mit Paracetamol oder untereinander verglichen. Der Review ergab,

dass NSAR – Acetylsalicylsäure, Naproxen, Ibuprofen und Mefenaminsäure - zur

Linderung von Menstruationsschmerzen sehr wirksam sind. Eine moderate oder

sehr gute Schmerzlinderung erzielen Frauen viel häufiger, wenn sie ein NSAR

einnehmen im Vergleich zu Placebo: 45-53% bei NSAR gegenüber nur 18% bei

Placebo. NSAR scheinen besser zu wirken als Paracetamol.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD001751.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea

(Review)

Marjoribanks J, Ayeleke RO, Farquhar C, Proctor M

Therapeutische Anwendung der NSAR

Daten aus den zahlreichen Zulassungs- und Vergleichsstudien von

COXiben mit unselektiven NSAR; Behandlungsdauer bis 24 Wochen.

Überlegene Wirksamkeit der NSAR gegenüber Placebo innerhalb von 1 – 2

Wochen Behandlung bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis ohne

Zugabe von Corticosteroiden.

Schlussfolgerung: NSAR sind bei Arthritis und anderen rheumatischen

Erkrankungen eine effektive Behandlung zur Schmerzreduktion, zur

Reduktion der Schwellungen und der Steifheit der Gelenke.

Arthritis Research & Therapy 2013;15(Suppl 3):S2

Use of NSAIDs in treating patients with arthritisLeslie J Crofford

Topische NSAR Anwendung bei akuten

muskuloskeletalen Schmerzen

Ist eine brauchbare Möglichkeit, lokal begrenzt pharmakologisch

wirksame Gewebskonzentrationen ohne das Risiko von

Nebenwirkungen bei systemischer Anwendung zu erreichen;

Systemische Nebenwirkungen auf Placebo-Niveau;

→ aber mehr lokale (allergische) Hautirritationen!

47 Placebo-kontrollierte Studien; insgesamt 3455 Patienten; NNT für 50%

Schmerzreduktion = 4,5 (3,9-5,3); 6-14 Tage Behandlung

Massey T et al., PMC 2014;

Cochrane Database Syst Rev (6):CD007402

NSAR - Nebenwirkungen

• Gastrointestinale Störungen

• Nierenfunktionsstörungen

• Blutdrucksteigerung

• Thrombozytenaggregationshemmung

• Kardiovaskuläre Effekte

• Allergische Reaktionen

3 Kategorien von GI Nebenwirkungen mit NSAR

• Gastrointestinale Symptome

• Sodbrennen, Dyspepsie, Übelkeit, abdominale Schmerzen

• Sichtbare Mukosaläsionen (Endoskopie, Röntgen)

• Gastroduodenale Erosionen und Ulcera

• Ernsthafte GI Komplikationen

• Blutungen, Perforation oder Obstruktion

Singh G. Am J Med. 1998;105(1B):31S–38S.

Stehen in Relation

zur COX-1 Hemmung

und Hemmung der

zytoprotektiven PGI2und PGE2

GI Risiko der NSAR

Alle NSAR können das Risiko für peptisches Ulkus und Blutung im oberen

GI Trakt steigern!

• Fallkontrollstudie

• 9407 Fälle von pept. Ulkus/Blutung und 88.867 Kontrollen

• Odds Ratio für pept. Ulkus/Blutungs-Risiko innerhalb von 3 Monaten der Anwendung

• Celecoxib ― 1,11 (nicht signifikant)

• Ibuprofen ― 1,42

• Diclofenac ― 1,96

• Naproxen ― 2,12

• andere nsNSAR ― 1,67

J. Hippisley-Cox, et al; BMJ 2005; Vol 331:1310

COX-2 Hemmung und

kardiovaskuläres Risiko:

Die Hemmung der Prostazyklinsynthese

(PGI2) fördert zwar die Bildung kleinerer

Plättchenthromben, trägt aber nicht zum

kompletten Koronarverschluss bei

Kardiovaskuläres Risiko der NSAR

Alle NSAR können das Myokardinfarktrisiko steigern !

• Fallkontrollstudie

• 9218 Fälle von MI und 86.349 Kontrollen

• Odds Ratio für MI Risiko innerhalb von 3 Monaten der Anwendung

• Rofecoxib – 1.32

• Ibuprofen – 1.24

• Diclofenac – 1.55

• Naproxen – 1.27 (nicht signifikant)

• Celecoxib, andere nsNSAIDs – 1.21 (nicht signifikant)

J. Hippisley-Cox, et al; BMJ 2005; Vol 330:1366

Stehen in Relation

zur COX-2 Hemmung

und Hemmung des

PGI2 (Prostacyclin)

Kardiovaskuläres Risiko der NSAR

Netzwerk-Metaanalyse; 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren

S. Trelle et al. BMJ 2011;342:c7086 – Arzneimittelbrief März 2011

Risiko Naproxen Ibuprofen Diclofenac Celecoxib Etoricoxib

Myokard-

infarkt

0,82 1,61 0,82 1,35 0,75

Schlag-

anfall

1,76 3,36 2,86 1,12 2,67

Kardiovas-

kulärer Tod

0,98 2.39 3,98 2,07 4,07

Tod aus

allen

Ursachen

1,23 1,77 2,31 1,50 2,29

Zusammen

gefasste

Ergebnisse

1,22 2,26 1,60 1,43 1,53

PRECISION-Trial: Celecoxib ist den tNSAR nicht unterlegen

Nissen et al. 2016, NEJM 375:2519

>20.000 Patienten mit Osteoarthrose oder

Rheumatoider Arthritis, mit hohem kardiovaskulärem

Risiko oder kardiovaskulärer Krankheit, die eine

NSAR-Dauertherapie benötigten, randomisiert auf

täglich Celecoxib (2 x 100-200mg), Ibuprofen (3 x 600

– 800mg) oder Naproxen (2 x 375 – 500mg).

Die Hälfte der Patienten stand unter niedrigdosierter

ASS; alle Patienten nahmen einen PPI als

Magenschutz ein.

Die mittlere Behandlungszeit betrug etwa 20 Monate,

mit Nachbeobachtungszeit 34 Monate.

Zusammengesetzter primärer Endpunkt

„kardiovaskuläre Komplikationen“

Risikofaktoren für die NSAR-Therapie Punktezahl

Gastrointestinal

• Alter > 70 Jahre

• Magenulkusgeschichte

• Diabetes mellitus

• schwere Rheumatoide Arthritis

• Herzinsuffizienz

• gleichzeitig Steroide

• gleichzeitig Antikoagulantien

• gleichzeitig niedrigdosierte Acetylsalicylsäure

• hochdosierte NSAR

2

2

1

1

1

1

1

1

1

Kardiovaskulär

• Keine Herz-Kreislauf-Medikamente

ein Jahr vor NSAR-Therapiebeginn

• 1 oder 2 Medikamente

• 3 oder 4 Medikamente

• mehr als 5 Medikamente

1

2

3

4

Kein Risiko 0-1 Punkte

Risiko = 2-3 Punkte

Hohes Risiko = 4 oder mehr Punkte

Empfehlungen für die NSAR Therapie bei verschiedenen Risikogruppen

• kein GI Risiko trad. NSAR• mit GI-Risiko trad. NSAR + PPI oder COX-2

Hemmer• mit hohem GI Risiko COX-2 Hemmer + PPI

(Test auf Helicobacter pylori und Eradikation falls vorhanden)

• mit hohem CV, niedrigem GI Risiko Naproxen• mit hohem CV & hohem GI Risiko Alternativen

zu NSAR oder COX-2 Hemmern (Paracetamol, Opioide)

NSAR und Nierenfunktion

Renale Effekte der NSAR (bei 4 -5% bei einer Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen)

• arterielle Hypertonie (1 – 2%)

• Ödembildung (2 – 3%)

• vorübergehendes Absinken der GFR

• Hyponatriämie und Hyperkaliämie in seltenen Fällen

Risikofaktoren für funktionelle Nebenwirkungen

► Volumenmangel (Hypovolämie), Dehydratation

► Chronische Herzinsuffizienz

► Lebererkrankungen (Zirrhose, Ascites)

► Begleitmedikationen (Diuretika, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten)

► Höheres Lebensalter mit Komorbiditäten

► Nephrotisches Syndrom

Bei exzessivem Langzeitkonsum von NSAR beschleunigte Abnahme der GFR (normal etwa

1ml/min/Jahr);

NSAR sollten bei einer GFR unter 30 ml/min nicht mehr oder nur mit äußerster Vorsicht gegeben

werden

(=Prostacyclin)

Phospholipase A

Lipoxygenasen (LOX)

Cysteinyl-Leukotriene

Cyclooxygenasen (COX)

ProstaglandineThromboxane

Nichtsteroidale

Antiphlogistika

NSAR: Hypersensitivitätsreaktion, Analgetikaasthma

Arachidonsäuremetabolismus bei COX-Hemmung

Bei NSAR Analgetika Asthma

kann man auf COXibe

ausweichen, aber Erstdosis

unter ärztlicher Aufsicht

MU

G /

IEKP:

TG

COX

ASS

irreversible Hemmung

durch Acetylierung

des Enzyms durch

Acetylsalicylsäure

COX

kompetitive

Hemmung

des Enzyms

durch Ibuprofen

verhindert

ASS-Wirkung

IBU

ASS

Wahrscheinlich interferieren auch Celecoxib, 4-Methylaminoantipyrin (aktiver

Metabolit von Metamizol), Ibuprofen, Flufenaminsäure, Naproxen, und

Piroxicam: Wenn man Acetylsalicylsäure als Herzschutz in der Früh oder zu

Mittag einnimmt, NSAR erst 3 -4 Stunden später einnehmen

Ibuprofen und Aspirin Herzschutz

Interaktion in Bezug auf erhöhte

Blutungskomplikationen

Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor + NSAR oder ASS

Heparin + NSAR oder ASS

Orale Antikoagulantien + NSAR oder ASS

jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monotherapie

Risiko gastrointestinaler Blutungen

Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347

Graphik G.Janssen

NSAR + ACE-Hemmer als Antihypertensiva

durch COX-Hemmung keine

vasodilatatorischen PGs in der Niere

gebildet; geänderte Durchblutung

und glomeruläre Filtration

Ausweg: Blutdruckkontrolle

reduzierter antihypertensiver Effekt der ACE-Hemmer

ACE-Hemmer Niere NSAR

Bradykinin

Prostaglandine

Zusammenfassung NSAR – Nutzen und Risiken

Nutzen der NSAR Analgetika – ja sehr gut (rasche Schmerzhemmung ist wichtig)

Risiken der NSAR Analgetika bei kurzfristiger Einnahme -- bei korrekter Dosierung gering-- bei hoher Dosierung und Langzeitgabe zunehmend

Wege zur sicheren Anwendung:

Risikofaktoren für Nebenwirkungen beachten

Interaktionen beachten