Abt. f. Hämatologie & Hämostaseologie

Klinik f. Innere Med. I

Wolfgang R. Sperr

Akuten myeloischen Leukämien

AML: 2-4 Fälle pro 100.000 Einwohner/Jahr Inzidenz steigt mit dem Lebensalter

>65 Jahre: 15/100000/Jahr

Häufigkeit an unserer Abteilung: AML: ca. 15% aller hämatolog. Neoplasien

(3,3% der Neuvorstellungen an unserer Ambulanz)

W.R.Sperr

Normale hämatopoetische Stammzelle (Potential der Selbsterneuerung)

Masto- poese

Neoplastische (leukämische) Stammzelle Potential der Selbsterneuerung

Myelopoese Lymphopoese

Erythro- poese

Granulopoese

Megakaryo-poese

Mono- poese

T- Zellen

B- Zellen

„Ausreifende“ neoplastische Zellpopulation

Tumorgenese bei myeloischen Neoplasien

W.R.Sperr

Tumorgenese bei myeloischen Neoplasien

Ding L et al., Nature 2012

Plötzlicher Leistungsabfall, Müdig-keit

Blutungsneigung (durch Thrombo-penie od. Verbrauchskoagulo-pathie)

Infektionen (Leukopenie)

Gingivahyperplasie, Hautinfiltrate (M4, M5)

Hepatomegalie, Splenomegalie

Knochenschmerzen

Neurologische Probleme

Symptome

W.R.Sperr

Diagnostik bei Verdacht auf AML

• Immunphänotypisierung • Molekularbiologische Untersuchung

• Tryptase • HLA-Typisierung • Stammzellen

Peripheres Blut

• Gerinnungsstatus • Chemie, CRP...

• Ausstrich (Morphologie) • Stanze (Histologie) • Immunphänotypisierung • Zytogenetik

• Molekularbiologische Untersuchung

• Stammzellen

Knochenmark

• Blutbild, Differentialblutbild & Retikulozyten

W.R.Sperr

Verbrauchskoagulopathie

► (schwere) Thrombopenie + vermindertes Fibrinogen CAVE: Relation Fibrinogen : CRP (bei Infektion kann ein scheinbar normales Fibrinogen schon Zeichen einer DIC sein !) erhöhtes D-Dimer alleine ist KEIN Zeichen einer DIC.

► Substitution von Plasma

FFP/Quarantan oder Octaplas wenn Fibrinogen <120 mg/dl: ca. 30 ml/kg entspricht ca. 9 Beutel pro Tag wenn Fibrinogen < 80 mg/dl: zusätzlich 4 g Fibrinogen- konzentrat (Hämocomplettan®)

Symptomatische Hyperleukozytose

• Selten bei Leukozytenzahlen < 50 G/L

• Hohes Risiko ab Werten >100 G/L

• Symptome durch Leukostase in den Endorganen • Primär pulmonale & cerebrale Symptomatik • ZNS: Schwindel, Kopfschmerzen, Tinnitus,

Visusausfälle,Verwirrtheit • Lunge: Dyspnoe, Hypoxie bei diffus interstitiellen

od. alveolären Infiltraten • Andere: Papillenödem, Retinablutungen, hohe

Inzidenz von ZNS Blutungen, Tumorlysesyndrom, Priapismus

Porcu P et al., Ther Apher 2002; Zuckermann T et al., Blood 2012 W.R.Sperr

Ganzel C et al., Blood Rev. 2012

Therapie

Flüssigkeitssubstitution

CAVE: Hyperurikämie

Vorsicht bei Erhöhung des Hämatokrits durch Erythrozytenkonzentrate

Dexamethason • 10 mg alle 6h bis zur Granulopenie bei AML M5 und ARDS

Azoulay E, Eur Respir J 2012)

Sofortige Zytoreduktion • Zytostatika (Litalir 50-100 mg/kg/d oder Induktionstherapie)

• Leukapherese (durch die rasche Leukozytenreduktion Verminderung der early death rate, ab einer Leukozytenzahl von 100000 zu überdenken; Ziel: Leukozytenzahl <50 000)

Giles FJ, Leuk Lymphoma 2001; Bug G et al., Transfusion 2007 W.R.Sperr

W.R.Sperr

o Fokussuche (Status, Blutkultur, C/P, ….)

o Breite antimikrobielle Therapie Piperacillin+Tazobactam, Cefepim, Cefpirom, Imipenem/Cilastin, Meropenem, Doripenem Diese Therapie deckt „Killerkeime“ ab: Pseudomonas, Klebsiella, E.coli, Strepto- und Staphylokokken (MS), (Enterokokken nur Tazonam). o Ev. Aminoglykoside überdenken z.B. Amikacin = Biklin® 15mg/kg [max 1,5g], spiegelgesteuer

o Bei pos. Blutkultur Umstellung der antibiotischen Therapie entsprechend des Antibiogrammes.

Neutropenisches Fieber = Fieber > 38°C (axillär) bei ANC<500/µl

15

57 70

0

20

40

60

80

12 24 48 Zeit bis Therapiebeginn (h)

Mor

talit

ät (%

)

Bodey, Ann Int Med 1985

Blutbild bei Diagnose einer AML

Leuko Hb Thrombo

erhöht 52.7% 0.5% 2.5%

normal 21.3% 9.0% 5.8%

vermindert 26.0% 90.5% 91.7%

W.R.Sperr

Anzahl der ´Zellreihen´ die vermehrt od. vermindert

sind

0 0.6% 4.2 %

1 3.6%

2 27.1% 95.8%

3 68.7 %

Blutbild bei Diagnose einer AML

W.R.Sperr

0

5

10

15

20

25

30

35

40

<4 4 to <6 6 to <8 8 to <10 10 to<12 >=12

Perc

ent

Hemoglobine, g/L

Blutbild bei Diagnose einer AML

W.R.Sperr

0

2

4

6

8

10

12

14

Perc

ent

Platelets, G/L

W.R.Sperr

Definition der AML

FAB Klassifikation ≥ 30% Myeloblasten im

peripheren Blut oder Knochenmark

WHO Klassifikation ≥ 20% Myeloblasten im peripheren Blut oder Knochenmark

Procedere nach Diagnosestellung

1. Besteht eine APL (AML M3) – Soll ATRA gegeben werden

2. Erlaubt das (biologische) Alter und der AZ des Patienten eine aggressive Therapie

3. Ist der Patient mit einer aggressiven Therapie einverstanden (Aufklärung über mögliche Alternativen)

4. Ist eine Stammzelltransplantation in Erwägung zu ziehen (Familienspender oder Fremdspender) je nach AZ bis zum ca. 70. Lebensjahr überdenken

5. De novo AML oder sek. AML (ev. Dynamik der Erkrankung)

W.R.Sperr

Induktion

Erfolgsbeurteilung

Remission Keine Remission

Konsolidierung = Chemotherapie od.

Stammzelltransplantation

2. Induktion (wenn möglich)

Keine Remission

Erfolgsbeurteilung

Salvagetherapie

Erfolgsbeurteilung

Observanz

Im Falle eines Rezidives neuerliche Induktion

Ev. Erfolgsbeurteilung (molekularbiologisches &

biochemisches Monitoring) 3. Induktion (wenn möglich)

Keine Remission

Wen

n ke

ine

wei

tere

Indu

ktio

n m

öglic

h ist

Therapieschema (ausgenommen AML FAB M3)

CRP 1.61 1.76 1.75 11.9 11.1 16.6

CREA 0.82 0.79 0.80 0.81 0.68 0.62 BUN 11.9 2.8 12.4 12.0 9.7 9.8

Patient 1

Wegen Granulopenie und subfeb. Temperaturen

Antbiotika

Start der Chemotherapie

Diagnostik: AUL

Wegen Fieber Erweiterung der antibiotischen Theraoie

Persistenz der Infiltate im Rachen

Bei AUL Therapieveruch mit Cortison

W.R.Sperr

2EK 2EK

CRP 17.6 20.2 23.2 27.5 31.2 38.6 38.5 38.6 44.7 61.9 68.0 67.0 66.0 64.7

CREA 0.70 0.68 0.63 0.58 0.66 0.60 0.62 0.67 0.81 1.55 1.86 1.72 1.35 1.15 BUN 8.9 7.4 5.9 5.2 4.9 4.2 8.8 12.9 15.4 28.3 31.8 27.9 21.3 14.8

Patient 1

Persis-tierendes

Fieber

red. renale Funktion Vancounver-

träglichkeit

empirische antimykotische Therapie

Modifikationsversuche der antibiot. Therapie

Modifikation der Antib.

pos. BK

W.R.Sperr

1TK 2EK

1TK 2EK

1TK 2EK

1TK 2EK 1TK 1TK 1TK 1TK 1TK 1TK 2EK

CRP 52.9 57.4 54.1 38.1 43.3 45.3 42.5 29.6 29.3 24.5 26.8 18.3 22.4 27.9

CREA 1.07 0.98 0.98 1.12 1.30 1.43 1.46 1.47 1.33 1.51 1.2 1.24 1.1 0.93 BUN 14.6 11.9 16.5 19.9 24.8 28.5 24.9 22.8 22.2 30.3 28.2 26.9 26.9 15.4

Patient 1

red. renale Funktion

Modifikationsversuch der antibiot. Therapie

erstes Ansteigen der Granulozyten

Ende der i.v. antimyk. Therapie

Persistierendes Fieber

W.R.Sperr

2EK 2EK

CRP 29.6 25.1 20.6 11.2 6.1 4.4

CREA 0.90 0.92 0.71 0.67 0.69 0.69 BUN 11.2 10.5 7.6 6.2 5.5 3.4

Patient 1

Entlassung in ambulante Observanz

Ende der i.v. antibiot. Therapie

rasche Erhohlung in ambulaten Verlauf

In der STP zur Remissionsdiagnostik CR

4 x Konsolidierungs-therapie

Bei hyperdiploidem Chro-mosomensatz u. AUL mit Organinfiltrationen Stammzelltransplantation (Fremdspender) in 1.CR durchgeführt

W.R.Sperr

2EK

Remissiondiagnostik

• ≤5% Blasten (`Promyeloblasten` od. Monoblasten) im Knochenmark

• Keine Auerstäbchen im Knochenmark

• Keine Blasten im peripheren Blut

• im peripheren Blut: Granulozyten ≥ 1500/µl Thrombozyten ≥ 100 000/µl

• Zeichen einer trilinearen Regeneration im KM

W.R.Sperr

Hämatologische Remission

Molekularbiologische Remission

Biochemische Remission (Tryptase)

Zytogenetische Remission

Ergebnisse der Induktionstherapie

CR bei Pat. bis inkl. des 60. Lebensjahres: 70-80%

CR bei Patienten über dem 60. Lebensjahr: 50-60%

W.R.Sperr

Alle Pat. (n=488, median age 58)

<60 (n=259, median age 44)

≥60 (n=229, median age 71)

CR 72% (351) 79% (205) 64% (146) NR 22% (109) 18% (47) 27% (62) ED 6% (28) 3% (7) 9% (28)

Hämatologische Remissionen XI/1994-XII/2012

W.R.Sperr

Zelle

n x

10 E

0 0.5 1.0 1.5 2 3 4 5 6 7 5

6

7

8

9

10

11

12 C B A

Rezidiv

Monitoring der "Minimal Residual Disease"

A. Induktionstherapie: um so rasch wie möglich eine

komplette Remission zu erreichen

B. Konsolidierungstherapie:

um den malignen Klon nach Erreichen einer kompletten Remission vollständig zu eliminieren.

C. Erhaltungstherapie:

Procedere nach Diagnosestellung

Weiteres Procedere bei CR

Allogene myeloablative HSCT in 1. CR Allogene nicht myeloablative HSCT in 1. CR Konventionelle Chemotherapie Autologe KMT (unter bestimmten Bedingungen)

W.R.Sperr

Grundlagen für die Entscheidungsfindung: Alter des Patienten (HSCT bis 65 ev. 70 Jahre) Zytogenetik Molekularbiologie Ansprechen auf die 1. Induktion Primäre/sekundäre AML HLA-kompatibler Familienspender, HLA-kompatibler Fremd- spender, Mismatchspender

W.R.Sperr

Molecular & Cytogentetical Markers

CBF (n=8; age: 62, range 60-74 yrs)

CN/Mkneg + NPM mut (n=41; age: 70, range 60-89 yrs)

CN/Mkneg + NPM wt (n=35; age: 67, range 60-81 yrs)

Mkpos (n=11; age: 70, range 60-79 yrs)

Sperr WR #2504

Konventionelle Chemotherapie

W.R.Sperr

Böhm et al., Leukemia Res. 2005

Sperr et al., Clin Cancer Res. 2005

≥60: Mittelhoch dosiertes ARA-C (IDAC): ARA-C, 2 x 1000 mg/m2/d 1, 3, 5 (4 Zyklen)

<60: Hochdosiertes ARA-C (IDAC): ARA-C, 2 x 3000 mg/m2/d 1, 3, 5 (4 Zyklen)

Konventionelle Chemotherapie

W.R.Sperr

Continouse Complete Remission; AML all pts 1994-2012 Induction: DAV 3+5+7 (in case of blast cell persistence MiDAC, FLAG) Consolidation <60: HiDAC (4x) or SCT; Consolidation <60: IDAC (4x)

W.R.Sperr

<60 years; n=157; median age: 41 (range 16-59)

≥60 years; n=105; median age: 70 (range 60-89)

prob

abili

ty o

f sur

viva

l

months

Survival in AML patients

W.R.Sperr

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