D PH G | M I T T E I L U N G E N

370 | Pharm. Unserer Zeit | 4/2009 (38) www.pharmuz.de © 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

möglich. Während keine Abhängig-keit der kardiovaskulären Ereignissevon der PPI-Dosierung zu erkennenwar, wurde eine Korrelation mit derDauer der Anwendung der PPI beob-achtet.

Kompliziert wird die Bewertungdurch eine retrospektive Auswertungder CREDO-Studie [4] sowie ein Re-gister zu genetischen Determinantender Wirksamkeit von Clopidogrel [5].Dunn und Mitarbeiter untersuchtenretrospektiv den Einfluss von PPIs inbeiden Armen der doppel-blinddurchgeführten CREDO-Studie [4]. Indieser Studie wurden Patienten nachKoronarintervention entweder mitAcetylsalicylsäure (ASS) oder derKombination von ASS und Clopido-grel bis zu 12 Monate nach der Inter-vention behandelt. Sowohl in derPatientengruppe mit ASS-Monothera-pie als auch in der Kohorte mit dua-ler Plättcheninhibition mit ASS undClopidogrel trat der kombinierte End-punkt aus Tod, Myokardinfarkt undSchlaganfall bei Patienten mit PPI-Ko-medikation im Beobachtungszeit-raum von 1 Jahr häufiger auf. Die Au-toren schlossen daraus, dass die Be-handlung mit einem PPI möglicher-weise Patienten mit einem per se hö-heren Risiko für kardiovaskuläre Er-eignisse charakterisiert.

Die Auswertung des französi-schen FAST-MI-Registers ergab, dassbei Patienten nach Myokardinfarktund dualer Plättcheninhibition mitClopidogrel und ASS kardiovaskuläreEreignisse bei Patienten mit bestimm-ten genetischen Varianten vonCYP2C19 häufiger auftraten [5]. Diegleichzeitige Behandlung mit Ome-prazol oder einem anderen PPI hattejedoch keinen Effekt auf die Wirk-samkeit von Clopidogrel.

Hintergrund: Das Prodrug Clopi-dogrel wird über Cytochrom P450-Enzyme zu seinem wirksamen Meta-boliten, einem Thiolderivat, aktiviert,wobei das Isoenzym CYP2C19 neues-ten Untersuchungen zufolge eine be-sondere Rolle spielt [5–8]. Als mögli-cher Mechanismus für die verringer-te kardioprotektive Wirkung von Clo-pidogrel unter Komedikation mit PPI

Am 29.5.2009 hat auch die EMEA in einem Statement(http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/32895609en.pdf) auf die hohe Relevanz einer Arzneimittel-interaktion zwischen Clopidogrel und einem Protonenpum-penhemmer hingewiesen. In dieser Stellungnahme weist siedarauf hin, dass eine derartige Kombination nur noch verwendet werden solle, wenn dies absolut notwendig sei.

Die Ergebnisse zweier kürzlich publi-zierter retrospektiver Kohorten-Studi-en legen den Verdacht nahe, dass diekardioprotektive Wirkung von Clopi-dogrel reduziert wird, wenn esgleichzeitig mit einem Protonen-pumpen-Inhibitor (PPI) angewandtwird [1, 2]. Hieraus resultiert ein An-stieg kardiovaskulärer Ereignisse wieMyokardinfarkte [1] oder stationärerWiederaufnahmen wegen erneut auf-getretenem akuten Koronarsyndrom[2]. Gleichzeitig liefern die StudienHinweise, dass es sich nicht um ei-nen einheitlichen Gruppeneffekt derPPI handelt, sondern dass ihre jewei-lige Affinität zum Cytochrom P450-Isoenzym (CYP) 2C19 und die relati-ve Bedeutung dieses Stoffwechselwe-ges bei ihrer Elimination eine ent-scheidende Rolle spielt [3].

Eine kanadische Studie konntekein erhöhtes Risiko für Patientenaufzeigen, die mit Pantoprazol behan-delt wurden [1]. Die Verordnung an-derer Protonenpumpen-Inhibitoren,die Omeprazol, Lansoprazol und Ra-beprazol umfasste, war dagegen miteinem Anstieg des Risikos für einenMyokardinfarkt in dem 90-tägigen Be-obachtungszeitraum um 27 % assozi-iert.

Eine Analyse der Daten von 127Krankenhäusern des Veterans HealthAdministration (VHA)-Systems um-fasste 8.205 Patienten mit der Diag-

nose „Akutes Koronarsyndrom“ undder Verordnung von Clopidogrelnach der Entlassung, wovon 64 % ei-nen PPI und 36 % keinen PPI alsKomedikation erhielten [2]. Primärerkombinierter Endpunkt der Studiewar Tod oder Rehospitalisierung we-gen erneutem Koronarsyndrom. Diegleichzeitige Einnahme von Clopido-grel mit einem PPI war auch nachAdjustierung mit einem signifikanterhöhten Risiko für Tod oder Rehos-pitalisierung wegen erneutem aku-tem Koronarsyndrom vergesellschaf-tet (Odds Ratio 1,25; 95 % CI 1,11 –1,41), wobei der primäre Endpunktim Wesentlichen durch die erneutenKrankenhausaufnahmen getriebenwurde. Etwa 60 % der mit PPI behan-delten Patienten in der VHA-Studieerhielten Omeprazol. Andere PPIswurden wesentlich seltener verord-net: 2,9 % der Patienten erhieltenausschließlich Rabeprazol, 0,4 % Lan-soprazol und 0,2 % Pantoprazol. Eingroßer Anteil des Kollektivs (36,7 %)wurde mit verschiedenen PPIs wäh-rend des Beobachtungszeitraums be-handelt. Neben einer Odds Ratiovon 1,24 (95 % CI 1,08 – 1,41) fürden primären Endpunkt bei der Be-handlung mit Omeprazol, fanden dieAutoren auch für Rabeprazol eineOdds Ratio von 2,83 (95 % CI 1,94 –4,09) für den primären Endpunkt,wobei allerdings nur 151 (= 2,9 %)Patienten mit diesem PPI therapiertwurden. Sowohl bei Omeprazol alsauch bei Rabeprazol war damit dasRisiko für den kombinierten End-punkt Tod oder Rehospitalisierungwegen erneutem Koronarsyndromsignifikant erhöht. Eine Analyse vonLansoprazol und Pantoprazol war auf-grund der kleinen Fallzahlen nicht

D PH G - S TAT E M E N T |Klinisch relevante Interaktion zwischenClopidogrel und Protonenpumpen-InhibitorenGemeinsame Stellungnahme der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) und der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft e.V. (DPhG)

M I T T E I L U N G E N | D PH G

wird eine Arzneimittelinteraktion dis-kutiert. Durch PPI ist eine Hemmungvon CYP2C19 und damit eine Hem-mung der metabolischen Aktivierungvon Clopidogrel in unterschiedli-chem Ausmaß möglich. Die Ergebnis-se der nordamerikanischen Registerwerden durch Ex-vivo-Untersuchun-gen der Thrombozyteninhibition un-ter der Behandlung mit Clopidogrelbestätigt [8–12]. So konnten ver-schiedene Arbeitsgruppen zeigen,dass die Thrombozytenreaktivität beiClopidogrel-behandelten Patientenerhöht war, wenn diese gleichzeitigOmeprazol erhielten [9–11], wohin-gegen keine Beeinflussung durchPantoprazol [9,10] bzw. Esomeprazol[9,10] und nur ein geringfügiger Ef-fekt von Lansoprazol [12] nachgewie-sen wurde. Für Rabeprazol fehlenentsprechende Daten.

Rabeprazol hemmt wahrschein-lich CYP2C19 nicht in nennenswer-tem Umfang. Es wird in erster Linienicht enzymatisch metabolisiert. Fürden Hauptmetaboliten Rabeprazolt-hioether ist jedoch eine Hemmungvon CYP2C19 beschrieben [13].

Wichtig ist auch, dass CYP2C19polymorph exprimiert wird. Das En-zym ist genetisch bedingt bei bis zu30 % der Kaukasier nicht oder nur inverminderter Aktivität (CYP2C19*2)vorhanden (so genannte defizientebzw. „Poor“-Metabolizer, PM). Beidiesen Patienten muss mit einer ver-minderten Wirksamkeit von Clopido-grel gerechnet werden [6]. Trägerder Mutation weisen in 3 kürzlichpublizierten Arbeiten auch signifi-kant häufiger klinische Ereignisse imVergleich zum Wildtyp mit voll funktionsfähigem CYP2C19 auf [5, 7, 8].

Schlussfolgerungen aus der Sichtder Arzneimittelkommission derDeutschen Apotheker (AMK) undder Deutschen Pharmazeutischen Ge-sellschaft (DPhG): Für eine abschlie-ßende Bewertung sind unbedingtprospektive randomisierte klinischeStudien erforderlich. Nach derzeiti-gem Stand sollte die Indikation zurTherapie mit einem PPI bei Patientenmit Clopidogrel-Therapie sorgfältig

gestellt werden. Zur Säuresuppressi-on (z.B. bei GERD, gastroösopha-geale Refluxkrankheit) ist eventuelldie Gabe eines H2-Antagonisten wieRanitidin indiziert und ausreichend(nicht Cimetidin!). Bislang existierenkeine Hinweise darauf, dass Ranitidinoder Antazida die Wirkung von Clopidogrel negativ beeinflussen.

Bei Patienten, bei denen eineGastroprotektion mit einem PPI er-forderlich ist, z.B. aufgrund einer ent-sprechenden Ulkusanamnese, sollteein PPI angewandt werden, bei demeine Inhibition von CYP2C19 un-wahrscheinlich ist. Von daher ist beiOmeprazol nach gegenwärtiger Da-tenlage eher Zurückhaltung geboten.Ob die bekannten Unterschiede zwi-schen den anderen Vertretern derSubstanzgruppe klinisch relevantsind, bleibt weiteren Studien vorbe-halten. Grundsätzlich sollte die Be-handlung mit einem PPI wenn mög-lich zeitlich eng befristet durch-geführt werden. Ob es mit derzeitversetzten Gabe eines PPI mitClopidogrel möglich ist, die beobach-tete Interaktion zu vermeiden, ist un-klar. Es existieren hierfür keinerleiDaten, so dass dies zur Zeit nichtempfohlen werden kann.

Grundsätzlich ist die Datenlagezu möglichen Interaktionen mitClopidogrel auch 10 Jahre nachMarkteinführung eher dürftig. Zu er-wähnen ist zudem, dass die diskutier-te Interaktion aufgrund der Aktualitätder vorgestellten Daten bislang we-der in den Fachinformationen vonClopidogrel-Präparaten noch in de-nen der diskutierten PPI aufgeführtist.

[1] Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al.: A po-pulation-based study of the drug inter-action between proton pump inhibitorsand clopidogrel. CMAJ 180 (2009), 699–700.

[2] Ho PM, Maddox TM, Wang L, et al.: Risk ofAdverse Outcomes Associated With Con-comitant Use of Clopidogrel and ProtonPump Inhibitors Following Acute Corona-ry Syndrome. JAMA 301 (2009), 937–944.

[3] Klotz U.: Das Interaktionspotential derProtonenpumeninhibitoren. Verdauungs-krankheiten 20 (2002), 26–31.

[4] Dunn SP, Macaulay TE, Brennan DM, et al.:Baseline Proton Pump Inhibitor (PPI) Use

is Associated with Increased Cardiovas-cular Events with and without the Use ofClopidogrel in the CREDO Trial. Circulati-on 118 (2008), 815.

[5] Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, etal.: Genetic Determinants of Response toClopidogrel and Cardiovascular Events. N. Engl. J. Med. 360 (2009), 363–375.

[6] Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al.:Cytochrome P450 2C19 681G>A poly-morphism and high on-clopidogrel plate-let reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percu-taneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am CollCardiol 51 (2008), 1925–34.

[7] Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al.: Cyto-chrome P-450 Polymorphisms and Re-sponse to Clopidogrel. N. Engl. J. Med.360 (2009), 354–362.

[8] Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al.: Cyto-chrome P450 2C19 polymorphism inyoung patients treated with clopidogrelafter myocardial infarction: a cohort stu-dy. Lancet 373 (2009), 309–17.

[9] Siller-Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Krei-ner G, Christ G, Jilma B.: Effects of panto-prazole and esomeprazole on platelet in-hibition by clopidogrel. Am Heart J 157(2009), 148 e1–5.

[10] Sibbing D, Morath T, Braun S, et al.: Im-pact of proton pump inhibitors on the an-tiplatelet effects of clopidogrel. Thrombo-sis and Haemostasis 2009;101:epub.

[11] Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al.: Influ-ence of omeprazole on the antiplateletaction of clopidogrel associated with aspi-rin: the randomized, double-blind OCLA(Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study. J Am Coll Cardiol 51 (2008), 256–60.

[12] Small DS, Farid NA, Payne CD, et al.: Ef-fects of the proton pump inhibitor lanso-prazole on the pharmacokinetics andpharmacodynamics of prasugrel and clo-pidogrel. J Clin Pharmacol 48 (2008),475–84.

[13] Li X-Q, Andersson TB, Ahlstrom M, Wei-dolf L.: Comparison of inhibitory effectsof the proton pump-inhibiting drugsomeprazol, esomeprazol, lansoprazol,pantoprazol, and rabeprazol on humancytochrome P450 activities. Drug MetabDispos 32 (2004), 821–827.

Prof. Dr. Susanne Alban, Prof. Dr. Theo Dingermann,

Dr. Nina Griese, Prof. Dr. Wolfgang Kämmerer,

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz,Prof. Dr. Martin Schulz,

Dr. Dietmar Trenk, Dr. Petra Zagermann-Muncke

© 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.pharmuz.de 4/2009 (38) | Pharm. Unserer Zeit | 371