Kohlenhydratstoffwechsel- Diabetes mellitus

SS 2020

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Liebe Studierende,

aufgrund der Corona-Situation kann in diesem Semester das Praktikum „Klinische

Chemie“ nicht als Präsenzpraktikum stattfinden.

Der Praktikumsteil „Kohlenhydratstoffwechsel - Diabetes mellitus“ wird Ihnen als

Präsentation zur Verfügung gestellt. Die meisten Folien werden normalerweise auch

im Praktikum gezeigt. Sie werden hier durch Erklärungen bzw. weitere Folien ergänzt.

Die Präsentation sollten Sie zusammen mit dem Praktikumsskript durcharbeiten. Als

Bearbeitungszeit dafür sind ca. 90 min vorgesehen, was der Praktikumszeit entspricht.

Im Skript finden Sie am Ende des Kapitels Fragen zur Lernevaluation, mit denen Sie Ihr

Erlerntes überprüfen können.

Ich wünsche Ihnen viel Spass und Erfolg beim Durcharbeiten. Bleiben Sie gesund!

Dr. rer. nat. Nicole Böckel-Frohnhöfer

1. Typ 2 Diabetes

2. Typ 1 Diabetes

Sonderform: LADA

3. Schwangerschaftsdiabetes

4. MODY

1. Typ 2 Diabetes:

Entwicklung des Typ 2 Diabetes: Insulin Resistenz und ß-Zell-DysfunktionOft assoziiert mit anderen Problemen eines metabolischen Syndroms (Bluthochdruck, Übergewicht, gestörter Fett- und Cholesterinstoffwechsel, erhöhter Blutzucker)

Diagnostik

Glucosemessung - Präanalytik

Abnahme der Glucosekonzentration in unzentrifugierten Proben nahe des Referenzbereichs: 5 – 7 % pro Stunde (vgl. BPZ Roche, GLUC3, 2019-02, V.8.0)

Literatur: (1) Sacks DB, Carbohydrates. In: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnosis. 4th ed. St. Louis: Elsevier

Saunders, 2006, p 868-9 (2) (2) A. Y. W. Chan, R. Swaminathan and C. S. Cockram, Clin. Chem. 35/2, 315-317 (1989) (3) Gambino, R. and David E. Bruns, Clin Chem Lab Med 2013; 51(19): 1883-1885 (4) Bruns David E. and William C. Knowler, Clin. Chem. 55:5, 850-852 (2009)

Glucose (mg/dl)Li-Heparin

Glucose (mg/dl)Na-Fluorid

Glucose (mg/dl)Glucoexact

0 h 3 h 0 h 3 h 0 h 3 h

Probe 1 94 82 (87 %) 91 87 (95 %) 84 84

Probe 2 104 92 (88 %) 104 101 (97 %) 91 91

Probe 3 94 84 (89 %) 94 86 (91 %) 84 84

Verwendetes Probenmaterial:- Lithium Heparinat Röhrchen : Falsch niedrige Werte durch Glykolyse (s. o.) - Natrium Fluorid (NaF) Röhrchen: langanhaltende Hemmung der Glykolyse (Enolase), Wirkung erst nach ca. 4h- Glucoexact Röhrchen (Citrat + NaF): durch Citrat Hemmung pH-abhängiger Enzyme der Glykolyse (Hexokinase,

Phosphofructokinase), Empfehlung durch Leitlinie für Gestationsdiabetes

Im Zentrallabor durchgeführter Vergleich mit unterschiedlichem Probenmaterial:3 Proben wurden einmal unmittelbar nach der Blutabnahme (0h) zentrifugiert und gemessen. Eine jeweils 2. Probe wurde 3h unzentrifugiert gelagert und anschließend zentrifugiert und die Glukosekonzentration gemessen.

Hämoglobin-Subtypen

Hb des Erwachsene

HbA (α2β2)(95-98%)

HbA1glykiertes HbA(ca. 7%)

HbA2 (α2δ2)(ca. 1-3%)

HbF (α2γ2)(< 1%)

HbA1c ß-Kette des Hb ist N-terminal an Glukose gebunden

Hb C,D, E, G, H, S – angeborene genetische Hb-Anomalien

HbA1aHbA1b

HbA1c

Einheit: alt: %neu: mmol/mol

Umrechnungsformel:(HbA1c [%] – 2,15) x 10,929 = HbA1c [mmol/mol]

(Consensus Statement on the Worlwide Standardization of the Hemoglobin A1C Measurement. DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 9, SEPTEMBER 2007, 2399-400)

HbA1c

HbA1c zur Diagnose eines Diabetes

Vorteile:

• weniger empfindlich für präanalytische Einflüsse als Plasmaglukose;

• geringe biologische Variabilität;

• kaum tageszeitliche Schwankungen;

• kaum Einfluss durch akuten Stress;

• wenig Einfluss von häufig verwendeten Pharmaka

• HbA1c reflektiert die mittleren Plasmaglukosewerte der letzten 8 bis 12 Wochen;

• weltweit einheitliche Bestimmung der HbA1c-Werte nach dem IFCC-Standard.

Nachteile:

1. „Falsch“ hohe Werte von HbA1c durch:

• Eisenmangel (Anämie);

• Infekt- und Tumoranämie;

• Organtransplantation;

• Splenektomie und aplastische Anämie;

• terminale Niereninsuffizienz ([Kreatinin > 5 mg/dl]:

karbamyliertes HbA);

• Hämoglobinopathien (HbH, HbF etc.);

• Pharmaka (hohe Dosen ASS; Immunsuppressiva,

Proteaseinhibitoren).

HbA1c zur Diagnose eines Diabetes

2. „Falsch“ niedrige Werte von HbA1c durch: • höheren Erythrozyten-Turnover; • Leistungssport; • große Höhen; • hämolytische Anämie; • Blutverlust; • nach Bluttransfusionen;Pharmaka, wie Erythropoetin, Eisensupplementierung; • chronische Niereninsuffizienz mit verkürztem

Erythrozytenüberleben; • Leberzirrhose mit verkürztem Erythrozytenüberleben; • ernährungsbedingt (hoher Alkohol-/ Fett-Konsum); • Hämoglobinopathien (HbS, HbC, HbD). bisher unzureichend berücksichtigte Faktoren:

• niedrigerer diagnostischer Wert in verschiedenenPopulationen (z. B. ältere Menschen, verschiedeneethnische Gruppen);

• Überdiagnostik bei Menschen mit genetischbedingter Hyperglykierung.

HbA1c: Patienten-Bsp.Diskrepanz Glukosekonzentration – HbA1c

Patient mit hämolytischerAnämie (autoimmun)

HbA1c Glucose Hb

Patient berechnete Glucose

Patient berechneterHbA1c

3 %(9,0 mmol/mol)

39 mg/dl 105 mg/dl 5,3 % 8,0 g/dl

2,6 %(5,0 mmol/mol)

28 mg/dl 88 4,7 % 7,9 g/dl Patient mit Leberzirrhose und damit verbundene Anämie

HbA1c nicht aussagekräftig!

mittlere Plasmaglucose [mg/dl] = (28,7 x HbA1c [%]) – 46,7(Nathan DM et al, Diabcare 2008;31:1-6)

Alternative: Bestimmung von Fructosamin/glykiertes Albumin (repräsentiert die Glykierungvon Albumin, HWZ 2-3 Wochen)

Biomarker bei Diabetikern (Diagnose, Monitoring, Risikomarkern)

- Glukose in Blut und Urin, (oGTT)

- HbA1C, Fruktosamin

- Albumin im Urin, Kreatinin (Nierenfunktion)

- Lipoproteinstoffwechsel (KHK-Risiko-Faktor bei Diabetiker)

(Cholsterin, Triglyceride, HDL-Cholesterin, Apolipoproteine)

aus: Hürter et al. (2016) Kinder und Jugendliche mit Diabetes

2. Typ 1 Diabetes:

Entwicklung des Typ 1 Diabetes: ß-Zellzerstörung, die zu einem absoluten Insulinmangel führtZumeist immunologisch vermittelt

Diabetes-spezifische Autoantikörper

• Anti-Inselzell-Ak (ICA)häufig die ersten initialen beta-Zell-Ak, viele Jahre vor Manifestation nachweisbar, Wertigkeit eher gering

• Autoantikörper gegen Glutamat-Decarboxylase (anti-GAD, GADA)bei Diabetes Typ 1 länger als ICA-Ak nachweisbar

• Insulin-Autoantikörper (IAA)können autoimmun entstehen oder unter Insulintherapie, stark altersabhängig, zur Risikoeinschätzung der Diabetesentwicklung bei Kleinkindern, ebenfalls Frühmarker, kommen mit zunehmendem Alter immer seltener vor, bei Erwachsenen nur zusammen mit anderen DM-spez. AK relevant

• Autoantikörper gegen die Tyrosinphosphatase (IA-2-Ak)bei Kindern und Jugendlichen hohe diagnostische Sensitivität hinsichtlich einer raschen Progression zum manifesten DM Typ 1

• Autoantikörper gegen den Zink-Transporter-8 der beta-Zellen (ZnT8-Ak)sehr gute Korrelation zu Masse und Funktion der beta-Zellen

Plasma Insulin nach Glucosebelastung

Normal Diabetes Type II Diabetes Type I

Pfifer HM, 1981. Am J Med

Sonderform Typ 1-Diabetes

LADA: Latent Autoimmune Diabetes in Adults

verzögert auftretender, autoimmunbedingter Diabetes im Erwachsenenalter

(oft als Typ 2-Diabetes diagnostiziert)

• Insulinmangel entwickelt sich eher langsam. • Patienten in einem Alter zwischen 35 und meist 50 Jahren• Patienten seltener übergewichtig, zeigen jedoch auch Hinweise auf eine

allgemeine Stoffwechselstörung (z. B. Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen)• Nachweis von Autoantikörpern (ICA, GAD)• Autoimmunerkrankung in der Krankenvorgeschichte

• Therapie: zunächst Ernährungsumstellung, körperliche AktivitätPatienten werden allerdings häufig schon nach wenigen Monaten Insulin-pflichtig (Sekundärversagen)

3. Gestationsdiabetes:

Erstmals während der Schwangerschaft aufgetretener oder diagnostizierter Diabetes (Glucosetoleranzstörung)

Gelegenheits-Glucose≥ 200 mg/dl

Nüchtern-Glucose≥ 92 mg/dl

oder

Nüchtern-Glucose (Zweitmessung)

< 92 mg/dl 92 – 125 mg/dl ≥ 126 mg7dl

o.B. GDM Diabetes

Vor 24 SSW:

oGTT ab 24 SSW

Ab 24 SSW

75 g – oGTTNü: ≥ 92 mg/dl1 h: ≥ 180 mg/dl2h : ≥ 153 mg/dl

mind. 1 WertGDM

50g-oGTT: als Vortest (pos. Screening; unabhängig von Tageszeit und Nahrungsaufnahme); nach 1h: ≥ 135 mg/dl

→ 75g-oGTT

Vgl. S3-Leitlinie Gestationsdiabetes mellitus (GDM), Diagnostik, Therapie und Nachsorge, 2. Auflage

Term I, 20–23 weeks;term II, 24–27 weeks; term III, 28–31 weeks; term IV, 32–35 weeks

Hashimoto K et al., Diabetes Care. 2010;33(3):509-11http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed

HbA1C but not serum glycated albumin is elevated because of iron deficiency in pregnancy in diabetic women

Gestationsdiabetes: Komplikationen

6 Wochen nach der Geburt

• Normoglykämie• Erhöhte Nüchternglucose• Gestörte Glucosetolerenz• Diabetes mellitus

Mütterliche Komplikationen↑ Abortrisiko↑ Risiko einen Diabetes zu entwickeln; 17-63% entwickeln DM in den nächsten 5-16 Jahre↑ Übergewicht ↑ Insulinresistenz

Kindliche KomplikationenMakrosomie: Geburtsgewicht > 90. Perzentile (4 kg)Neonatale HypoglykämieRespiratory Distress Syndrome

Glucose-Stoffwechsel der Kinder von Müttern mit GD sollte regelmäßig kontrolliert werden (im Schulkindalter: Adipositas, Gestörte Glucosetoleranz )

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las

sif

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Diabetes Typ 3 : nicht „klassische“ Formen von Typ 1 oder 2

Ursachen:• eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse • genetische Veränderungen• hormonelle Ursachen• Virusinfektionen

MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)

• Nichtimmunologisch bedingter, monogenetisch verursachte Diabetes-Form,• Entweder dominant, rezessiv oder mitochondrial vererbt, aber auch durch de-novo-

Mutation• Gendefekte beziehen sich auf unterschiedliche β-Zell-Funktionen (Genmutationen

von Transkriptionsfaktoren, Ausnahme MODY 2 Mutation des Glucokinase Gens)• seltene Diabetes-Formen, häufig fälschlicherweise zunächst als Diabetes vom Typ 1

und Typ 2 diagnostiziertSymptome für das jeweilige Erkrankungsalter meist ungewöhnlich

• Kein Nachweis von AK gegen GAD, IA-2 und/oder Inselzellen

MODY Typ (internat. Anteil %); Erbgang

Alter (Jahre) bei Manifestation

Ausprägung der Hyperglykämie

Klin. Bild

MODY 3 (20 - 50 %)HNF-1-αAutosomal-dominant

4 - 18 Stark hyperglykämisch

• Starker BZ-Anstieg im oGTT (> 90 mg/dl), niedrige Nierenschwelle

• Zunehmende Hyperglykämie im Alter

• Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe

MODY 2 (20 – 50 %)GlucokinaseAutosomal-dominant

0 - 18 Mild hyperglykämisch

• Oft Zufallsbefund• Nüchtern-BZ meist gering erhöht

(99 – 144 mg/dl)• BZ-Anstieg im oGTT gering

(< 63 mg/dl)• Im Alter keine BZ- Verschlechterung• Selten mikro- oder makrovaskuläre

Komplikationen, auch ohne medik. Therapie

MODY 1 (1 – 5 %)HNF-4-αAutosomal-dominant

5 - 18 Deutlich hyperglykämisch

• Ähnlich wie HNF-1-α, aber normale Nierenschwelle

• Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe

Die häufigsten MODY-Formen und ihre klinischen Charakteristika

Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle des Diabetes mellitus im Kindes- und Jugendalter, Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) 2015

Stufendiagnostikbei MODY

(Labor Limbach, Heidelberg)

Gentests