Pädiatrische Endokrinologie

Eine Reihe von genetischen Ursachen der hyper-insulinämischen Hypoglykämie (HH) sind bekannt, die ATP-abhängige Kaliumkanäle oder auch Stoff-wechselwege beeinflussen. Auch nicht geneti­sche Ursachen der HH sind möglich.

15 – 19Das 3M-Syndrom

NEWSLETTER 50/16

Das 3M-Syndrom ist eine sehr seltene auto-

somal­rezessiv vererbte Skelettdysplasie. Ty-

pische Krankheitszeichen sind u.a. niedriges

Geburtsgewicht und pränataler und postna-

taler Minderwuchs.

3 – 6Kongressbericht

11 – 14Hyperinsulinämische Hypoglykämie

Kleinwuchs ist einer der häufigsten Vorstel-

lungsgründe für Kinder und Jugendliche bei

einem pädiatrischen Endokrinologen. Neue

Analysemöglichkeiten haben in den letzten

Jahren eine Fülle von neuen Erkenntnissen in

Bezug auf die genetischen Ursachen für Klein-

wuchs geliefert.

7 – 10Genetischer Kleinwuchs

ENDO Annual Meeting – Endocrine Society Boston, 1. bis 4. April 2016

EditorialIMPRESSUMNewsletter Pädiatrische

Endokrinologie

Herausgeber:Ferring Arzneimittel GmbH

MarketingEndokrinologieFabrikstraße 7

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Fachliche Betreuung:Dr. Reiner Schmedemann

Ferring Arzneimittel GmbH

PD Dr. Klaus HartmannMedizinisches Kinder- und Jugendzentrum für Endo-krinologie & Diabetologie

Walter Kolb Str. 9–1160594 Frankfurt am Main

Lektorat und Layout:Kirsten Külker, Berlin

Grafik:Erika Heil/art for biomed,

Frankfurt am Main

Copyright:Copyright und Copyright-nachweis für alle Beiträge, Nachdruck, auch auszugs-

weise, sowie Vervielfälti-gungen jeder Art nur mit

schriftlicher Genehmigung des Verlages

Wichtiger Hinweis:Herausgeber und Autoren

dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet,

dass die in diesem Werk gemachten Angaben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Die Erkennt-nisse in der Medizin unter-

liegen jedoch laufendem Wandel durch Forschung und

klinische Erfahrungen. Auto-ren, Herausgeber und Verlag bitten daher um Verständnis dafür, dass sie keine Haftung

für die Richtigkeit und Vollständigkeit der Angaben übernehmen können. Ferner

ersetzen die Informationen dieses Werkes nicht die

individuelle Beurteilung und Entscheidung des Arztes.

Dieses Heft ist der 50. Newsletter Pädiatrische Endokrinologie!

Wir freuen uns, nachdem der erste Newsletter im Herbst 1998 erschienen ist, über das

fortlaufende Interesse und die positiven Rückmeldungen unserer Leserschaft zum Newslet-

ter. Diese Resonanz hat uns bestärkt, das inhaltliche Konzept beizubehalten, während das

Layout inzwischen modernisiert worden ist. Der Newsletter ist auf www.Zomacton.de auch

in digitaler Version und zum Download online erhältlich.

Vergleichsweise häufig auftretende Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder Wachs-

tumsstörungen fanden und finden in dem Newsletter ebenso ihren Platz wie sehr seltene

Syndrome oder Übersichtsarbeiten zu neuen Erkenntnissen aus der Molekularbiologie. In

der aktuellen Ausgabe gibt es beispielsweise erstmalig einen Beitrag zum 3M-Syndrom.

Die Bezeichnung geht auf die Initialen der Wissenschaftler Miller, McKusick und Malvaux

zurück, die als Erste in der Literatur davon berichtet haben. Eine Suche in Pubmed zu dem

Thema ergibt 53 Items. Zum Vergleich: Das Silver-Russel-Syndrom wartet mit 861 Litera-

turzitaten auf. Fortschritte in der Molekularbiologie ermöglichen immer umfangreichere Er-

kenntnisse über genetische Ursachen verschiedener Krankheitsbilder. So werden in diesem

Heft neue genetische Ursachen des Kleinwuchses vorgestellt. Um aktuelle Erkenntnisse

krankheitsmachender molekularer Veränderungen geht es auch im Beitrag „Hyperinsulinä-

mische Hypoglykämie“.

In unserer Jubiläumsausgabe berichtet Frau Dr. Susanne Fricke-Otto, Leitende Ärztin

der Pädiatrischen Endokrinologie der Helios-Kliniken Krefeld, in einem Gastbeitrag über

einige Vorträge des ENDO Annual Meetings der Endocrine Society Boston, das im April

2016 stattgefunden hat.

Resümierend sehen wir, dass sich Forschung und moderne Endokrinologie sehr stark

mit der Molekulargenetik in der Diagnostik auseinandersetzen. Nachdem Anfang Juli 2016

in Zusammenarbeit mit der Barmer GEK bundesweit mit PädExpert ein telemedizinisches

Konsiliararztsystem in der Kinder- und Jugendmedizin etabliert wurde und somit neueste

Technologie Einzug in die kinderärztliche Versorgung gehalten hat, ist zu wünschen, dass

auch der molekulardiagnostische Fortschritt bei der Behandlung endokrinologischer Er-

krankungen adäquat berücksichtigt wird.

Viel Vergnügen beim Lesen der Jubiläumsausgabe!

Katja Thode

3

ENDO

Mit über 9000 Teilnehmern, fast 3000 Abstracts und über 200 Sitzungen ist das ENDO Annual Meeting einer der wichtigsten Kongresse auf dem Gebiet der endokrinologischen Forschung und klinischen Versorgung endokrinologischer Patienten. In einem Gastbeitrag stellt Dr. Su-sanne Fricke-Otto, leitende Ärztin der Pädi-atrischen Endokrinologie der Helios-Kliniken Krefeld, wichtige Inhalte einiger Vorträge des diesjährigen Meetings der Endocrine Society Boston vor, das im April 2016 stattgefunden hat.

WachstumThe Effect of Growth Hormone on Mouse Intestinal Length and WeightJonathan A. Joung et al., USA

Eine interessante Studie beschäftigte sich mit dem

Effekt von Wachstumshormon bei Kurzdarmsyn-

drom und bei der Behandlung entzündlicher

Darm erkrankungen bei Mäusen. Viele Frühgebo-

rene leiden nach einer nekrotisierenden Enteroko-

litis unter einem Kurzdarmsyndrom. Die Therapie

ist zurzeit meist die parenterale Ernährung, um

das Gewicht der Kinder zu erhöhen. Es gibt einige

andere Therapieansätze, um die gesundheitliche

Situation der Kinder zu verbessern. Dazu gehören

chirurgische Interventionen wie z.B. die Operati-

on nach Bianci, bei der die Darmoberfläche durch

eine Duplikatur des Darmes verbessert werden

soll. Auch die hormonelle Behandlung mit Wachs-

tumshormon (GH, growth hormone) mit und ohne

Glutamin sowie die Therapie mit IGF-1 (Insulin-like

growth factor­1) oder GLP2 (Glucagon­like pepti-

de) werden erprobt.

Die Autoren wählten verschiedene Mausmo-

delle, um den Effekt von Wachstumshormon auf

das Darmwachstum und das Körpergewicht zu zei-

gen. Die vier Mausmodelle umfassten transgene

Mäuse für Rinderwachstumshormon, Mäuse mit

einem GH-Rezeptordefekt (GH-Rezeptor-Knock-

out-Maus), GH-Antagonist-transgene Mäuse und

Knock-out-Mäuse, bei denen nur im Darm der

GH­Rezeptor ausgeschaltet war.

Wie wirkt sich die genetische Modifikation der

Tiere auf die Länge des Darms, des Dickdarms

sowie auf Körperlänge und Körpergewicht aus?

Bei den Mäusen, die transgen für bovines Wachs-

tumshormon waren, zeigte sich eine verbesserte

Länge des Dünn­ und des Dickdarms. Bei den

Mäusen mit einem Antagonisten, der transgen

erzeugt worden war, zeigte sich keine Verbesse-

rung der Länge des Dünn­ und Dickdarms. Die

GH­Rezeptor­defizienten Mäuse und die Mäuse

mit nur im Darm vorhandenem GH­Rezeptordefizit

zeigten ebenfalls keine Verbesserung der Dünn­

und Dickdarmlänge.

Wird die verbesserte Darmlänge in Bezug zum

Körpergewicht der Tiere gesetzt, so ergibt sich ein

umgekehrtes Bild: Die für bovines Wachstumshor-

mon transgenen Mäuse hatten ein deutlich er-

höhtes Körpergewicht, sodass die Verlängerung

der Darmlänge insgesamt in geringerem Ausmaß

erfolgte, als es durch die Verbesserung des Kör-

pergewichts zu erwarten gewesen wäre. Damit hat

Wachstumshormon nur einen geringen Effekt auf

die Darmlänge. In aktuellen Studien wird unter-

sucht, ob sich mit Wachstumshormon eine Verbes-

serung der Darm­ bzw. der Zottenoberfläche und

damit der Gesamtoberfläche des Darms bewir-

ken lässt. Aber auch der Einfluss auf funktionelle

Parameter und Entzündungsaktivität muss unter-

sucht werden.

SAGhE-Studie (Safety and Appropriateness of Growth hormone treatments in Europe)Cerebrovascular Morbidity and Mortality in GH treated Children and AdultsCecilia Camacho-Hubner et al., USA

Vor einigen Jahren sorgte eine französische Stu-

die von Jean­Claude Carel für Verunsicherung

Kongressbericht Endocrine Society Boston, USA, 2016 (1. bis 4. April 2016)

4

ENDOwort zu geben. Es wird gefordert, eine höhere Zahl

Erwachsener nach Wachstumshormontherapie zu

untersuchen, um den Verdacht eines Schlaganfallrisi-

kos nach Wachstumshormontherapie auszuräumen.

Übersichtsvortrag

Inhaled Corticosteroids and Growth: Still an Issue after All These YearsDavid Bruce Allen, USA

Inhalative Glukokortikoide spielen in der Therapie

des kindlichen Asthmas eine große Rolle, können

aber das Längenwachstum negativ beeinflussen.

Sie stimulieren den Somatostatin-Tonus und redu-

zieren damit die hypophysäre Wachstumshormon-

ausschüttung. Zudem wird die Expression des

GH­Rezeptors in verschiedenen Zielzellen durch

Glukokortikoide beeinflusst. Kelly et al. hatte in ei-

ner 2012 im New English Journal of Medicine ver-

öffentlichten Arbeit den Einfluss inhalativer Gluko-

kortikoide auf das Wachstum gezeigt [1].

Die Budenosidinhalation über längere Zeit

führt zur Wachstumsreduktion. Unterschiedliche

Präparate haben eine unterschiedliche Bioverfüg-

barkeit. 40 bis 90 Prozent der inhalativen Kortiko-

steroide werden verschluckt (weniger bei Spacern

oder anschließender Mundspülung). Budenosid

wird zu 34 Prozent aus dem Magen­Darm­Trakt

absorbiert, was bei 200 µg pro Tag zu einer Ver-

langsamung des Wachstums um 1,4 cm pro Jahr

geführt hatte.

Beclometason wird zu 25 bis 40 Prozent resor-

biert. Dagegen werden Fluticason, Mometason

oder Ciclesonid fast nicht resorbiert (weniger als

ein Prozent aus dem Magen­Darm­Trakt). Die Bio-

verfügbarkeit der Glukokortikoide nach Resorpti-

on über die Zunge ist fast genauso ausgeprägt

wie aus dem Magen­Darm­Trakt. Somit ist die

weit verbreitete Einschätzung falsch, dass diese in-

halativen Steroide weniger problematisch für das

Wachstum seien.

Veränderungen der Applikationsform mit Er-

höhung des Transportanteils von inhalativen Kor-

tikosteroiden in die kleinen Atemwege führen

zu einem ausgeprägteren Effekt von inhalativen

unter Endokrinologen. Er hatte berichtet, dass

nach Wachstumshormontherapie im Kindesalter

die Mortalität und Morbidität im Erwachsenenalter

erhöht sei. Spätere Publikationen aus skandina-

vischen Ländern fanden keine erhöhte Mortalität

und relativierten Carels Studie damit.

Anhand der „Real-Live-Datenbanken“ KIGS

(Pfizer International Database) und KIMS (Pfizer

International Metabolic Database) wurde die In-

zidenz zerebrovaskulärer Ereignisse bei Kindern

und Erwachsenen unter Wachstumshormonbe-

handlung ermittelt. In der KIGS­Datenbank sind

ca. 80 000 Patienten unter 18 Jahren unter Wachs-

tumshormontherapie erfasst, in der KIMS-Da-

tenbank ca. 700 erwachsene Patienten, die mit

Wachstumshormon behandelt werden.

In der KIGS-Datenbank wurden drei Risiko-

gruppen gebildet:

• geringes Risiko I: idiopathischer Wachstums­

hormonmangel, idiopathischer Kleinwuchs (idi-

opathic short stature, ISS), Small for Gestatio-

nal Age (SGA)

• mittleres Risiko II: organischer Wachstumshor-

monmangel (Unfall, gutartige Tumoren), Ull-

rich-Turner-Syndrom (UTS) und Prader-Willi-

Syndrom (PWS, wegen Vaskulopathien)

• hohes Risiko III: organischer Wachstumshor-

monmangel durch bösartige Tumoren oder

chronische Niereninsuffizienz (CRI)

In der KIMS-Datenbank wurden die Daten

von Erwachsenen analysiert, die seit der Kindheit

Wachstumshormon erhalten haben.

Im Ergebnis zeigte sich in der Risikogruppe III

mit Wachstumshormonmangel nach bösartigen Tu-

moren oder bei chronischer Niereninsuffizienz ein

deutlich erhöhtes Risiko für Schlaganfälle. Insge-

samt wurden 27 zerebrovaskuläre Ereignisse in der

KIGS­Datenband dokumentiert. In der KIMS­Da-

tenband fand sich nur ein Schlaganfall bei einer

allerdings deutlich niedrigeren Patientenzahl.

Insgesamt gibt es nach dieser Untersuchung

keinen Hinweis auf eine deutlich gesteigerte Rate

von Schlaganfällen bei Kindern und jungen Er-

wachsenen unter 40 Jahren nach oder unter einer

Wachstumshormontherapie.

Die Fallzahl der erwachsenen Patienten ist aller-

dings zu gering, um hier eine aussagekräftige Ant-

5

ENDOthie ohne tastbare Schilddrüsenveränderungen

präsentieren.

Das Ziel der bisherigen Behandlung war ne-

ben einer möglichst frühzeitigen Diagnose die

operative Sanierung mit anschließender Radiojod-

therapie. Damit ist zwar die Überlebensrate deut-

lich angestiegen, allerdings ist auch die Rate an

Komplikationen durch die Therapie hoch. Daraus

entstand die neue amerikanische Leitlinie (2015)

für kindliche Schilddrüsenkarzinome. Hier werden

erstmals drei Risikogruppen für das Wiederauftre-

ten eines Schilddrüsenkarzinoms mit unterschied-

lichem Therapiemanagement eingeteilt.

In der Vergangenheit beinhaltete die Therapie

die totale Thyreoidektomie plus Lymphknotenent-

fernung plus Radiojodtherapie für alle Patienten

mit DTC. Dieses Vorgehen wurde jetzt durch die

aktuelle Leitlinie modifiziert, da man neue Erkennt-

nisse über das papilläre Schilddrüsenkarzinom hat.

Man geht davon aus, dass Kinder und Jugendliche

mit papillärem Schilddrüsenkarzinom trotz Vor-

handenseins von lokalem Lymphknotenbefall und

eventuellen Fernmetastasen ein niedriges Morta-

litätsrisiko haben. 98 Prozent haben eine 40­Jah-

re­Überlebensrate nach Operation und Radiojod­

therapie. Zuletzt bestand aber der Verdacht, dass

Zweitmalignome durch diese Therapie signifikant

ansteigen, vor allem bei jungen Patienten.

Die Leitlinien fordern deshalb ein prä- und

postoperatives Staging von Kindern und Jugend-

lichen mit Schilddrüsenkarzinom, sodass eine gut

geplante Therapie durchgeführt werden kann

und ggf. auch ohne Radiojodtherapie eine ausrei-

chende Versorgung gewährleistet ist. So sollten

die Patienten mit niedrigem Risiko für ein Wie-

derauftreten zwar generell eine Thyreoidektomie

erhalten, aber nur bei persistierender oder fort-

schreitender Erkrankung auch eine Radiojodthera-

pie. Somit erhalten nur wenige Low­Risk­Patienten

eine Radiojodtherapie.

Eine weitere Änderung im Vorgehen stellt das

Management mit den zervikalen Lymphknoten

dar. Eine Halsdissektion wird nicht mehr generell

durchgeführt, dafür aber ein gezieltes postopera-

tives Staging. In der Low­Risk­Gruppe reicht hier

ein supprimiertes Thyreoglobulin als Marker zur

Kontrolle aus. In der mittleren Risikogruppe er-

Steroiden auf das Wachstum. Pulverinhalationen

werden als günstiger beschrieben.

Neue Techniken zur Verabreichung der inhala-

tiven Glukokortikoide verbessern die Versorgung

der Atemwege mit Glukokortikoiden, haben aber

auch zu einem deutlich höheren Auftreten von

Wachstumsstörungen geführt. Auch die Annahme,

Wachstumsprobleme träten eher bei älteren Kin-

dern auf als im Kleinkindesalter, ist nicht korrekt.

Begleitmedikationen müssen beachtet werden.

Zudem kann eine eingeschränkte Ernährungssi-

tuation nicht nur einen additiven, sondern sogar

einen potenzierenden Effekt auf das Wachstum

ausüben. Allen empfahl in seinem Vortrag, die in-

halativen Glukokortikoide nach Bioverfügbarkeit

auszuwählen und die Inhalationsgeräte kritisch

zu bewerten. Nicht immer sei das Präparat, das

in den kleinen Atemwegen am besten ankommt,

bezogen auf das Wachstum das bessere. Es sollten

potenzierende Effekte beachtet und das Wachs-

tum im Verlauf beobachtet werden.

Im Kleinkindalter werde der Effekt auf das

Wachstum oft nicht durch späteres Aufholwachs-

tum kompensiert. Im späteren Kindesalter führe

die Verlangsamung des Wachstums zu keiner nen-

nenswerten Änderung der Endgröße, betonte Al-

len.

SchilddrüseThyreoid nodules and cancer in children Gary L. Francis, USA

Schilddrüsenkarzinome (DTC, differentiated

thyroid carcinoma) im Kindesalter sind eine sel-

tene Erkrankung. DTC machen ca. 1,4 Prozent

der kindlichen Malignome aus. Die Inzidenz bei

15­ bis 19­Jährigen ist deutlich erhöht. Adoles-

zente haben ein ca. zehnfach erhöhtes Risiko

gegenüber jüngeren Kindern, an einem Schild-

drüsenkarzinom zu erkranken, und es stellt sich

eine Mädchenwendigkeit (5:1) dar. Meist tritt

das Schilddrüsenkarzinom als Schilddrüsenkno-

ten auf. In den überwiegenden Fällen handelt es

sich um ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. Dies

kann sich aber auch nur als zervikale Adenopa-

6

ENDObei papillärem Schilddrüsenkarzinom muss indi-

vidualisiert werden, um die Nebenwirkungen der

Therapie zu limitieren. Ein lebenslanges Follow­up

wird gefordert.

Eine zusätzliche Therapie bei niedrigem

TG­Spiegel unter 10 ng/dl sollte nur bei anato-

mischem Beweis eines Rezidivs oder ansteigenden

TG­Spiegeln im Verlauf durchgeführt werden.

Dr. med. Susanne Fricke­Otto

Ltd. Ärztin Pädiatrische Endokrinologie

Fachärztin Kinder- und Jugendmedizin,

Endokrinologie und Diabetologie

Literatur

1. Kelly HW et al.: Effect of inhaled glucocorticoids in child-hood on adult height. N Engl J Med. 2012;367(10):904­912

folgen eine Bestimmung des Thyreoglobulins nach

einer TSH-Stimulation, ein Ganzkörper-Radiojod-

scan sowie regelmäßig Ultraschalluntersuchungen

und ein SPECT­CT.

Bei der Durchführung des Ganzkörper-

Radiojod scans will man aufgrund der vorher

notwendigen, induzierten Hypothyreose mög-

lichst zurückhaltend sein. Stattdessen sollen Ul-

traschalluntersuchungen des Halses sowie Thyreo-

globulinmessungen durchgeführt werden.

Whole-body radioactive iodine scan (WB-RAI,

Ganzkörper­Jodszintigrafie) soll den Patienten mit

Lungenmetastasen und ansteigenden Thyreoglo-

bulinwerten oder auffälligen sonografischen Be-

funden oder CT­Befunden vorbehalten bleiben.

Verschiedene Studien führten zu der Erkenntnis,

dass man nicht alle Kinder mit DTC karzinomfrei

bekommen kann. Jedoch konnte bei Kindern mit

Lungenmetastasen gezeigt werden, dass bei 65

Prozent der jungen Patienten die Erkrankung zum

Stillstand kam und keines dieser Kinder verstarb.

Auch das langsame Ansteigen der TG-Werte nach

Radiojodtherapie über Jahre kam zum Stillstand.

Deshalb wird in den amerikanischen Leitlinien

empfohlen, die Krankheitsentwicklung vor der zu-

sätzlichen Therapie zu dokumentieren.

Bei dieser Diskussion muss zukünftig gut un-

terschieden werden zwischen den Patienten, die

ein hohes Risiko für ein Rezidiv haben – und dann

auch entsprechend behandelt werden müssen –,

und den Patienten mit niedrigem Risiko für ein

Rezidiv, um sie vor einer potenziell schädigenden

Radiojodtherapie zu schützen. Es wird darauf hin-

gewiesen, dass die Erkenntnisse über Serum-Thy-

reoglobulin-Spiegel und Langzeitverläufe des

Thyreoglobulins bei jungen Patienten mit DTC

erweitert und klare, geeignete Ziele der Therapie

festgelegt werden müssen. Die neue amerika-

nische Leitlinie versucht erstmals, diese Ziele zu

berücksichtigen.

Suspekte Knoten sollten einer Feinnadelpunk-

tion unterzogen werden (hier gelten als hinwei-

send Kalzifikationen, unregelmäßige Begrenzung,

subkapsuläre Lokalisation und zentraler Blutfluss

bzw. das Wachstum im Verlauf).

Ca. 26 Prozent der kindlichen Schilddrüsenkno-

ten sind maligne. Das Management der Therapie

7

KleinwuchsDie individuelle maximale Körpergröße im Er-wachsenenalter wird zum überwiegenden Teil von genetischen Faktoren bestimmt [1]. Studi-en haben gezeigt, dass die interindividuellen Variationen in der Körpergröße innerhalb einer durchschnittlichen Population bis zu 80 Prozent durch einzelne Gene oder durch die kombi-nierten Effekte einer Vielzahl von Genen beein-flusst werden [2]. Störungen im Längenwachs-tum fallen vor allem im Kleinkindalter und in der Pubertät auf, da dort größere Wachstumsschü-be zur normalen Entwicklung gehören. Deshalb ist der Kleinwuchs einer der häufigsten Vorstel-lungsgründe für Kinder und Jugendliche bei einem pädiatrischen Endokrinologen [3]. Trotz dieses Zusammenhangs zwischen Körpergröße und Genetik spielen genetische Tests bei der Diagnostik von Kleinwuchs bei Kindern und Ju-gendlichen zum jetzigen Zeitpunkt bis auf we-nige Ausnahmen keine Rolle [4]. Ein Zustand, der sich mit dem großen Erkenntniszuwachs in Bezug auf die genetischen Ursachen für Klein-wuchs in der Zukunft nach Meinung einiger Autoren ändern könnte und sollte [3, 4]. Dieser Beitrag gibt einen kleinen Überblick über eini-ge neuere Erkenntnisse im Zusammenhang mit Kleinwuchs und seine genetischen Ursachen. Für einen umfassenderen Überblick sei unter anderem auf die beiden bereits zitierten Re-views verwiesen [3, 4].

GH-IGF-1-AchseDie zentrale Schaltstelle für die Wachstumsregulati-

on ist die GH­IGF­1­Achse. Genetische Störungen

entlang dieser Achse können sich klinisch unter an-

derem als Wachstumshormonmangel (GHD, growth

hormone deficiency), GH­Resistenz und einen Man-

gel an insulinähnlichem Wachstumsfaktor-1 (IGF-

1D) oder IGF­1­Resistenz manifestieren [3].

GH-Mangel-assoziierte Mutationen betreffen

entweder das Gen für GH (GH1) oder das für den

Rezeptor (GHRHR), an den das GH-freisetzende

Hormon (GHRH, GH releasing hormone) in der

Hypophyse bindet [4]. Interessanterweise gibt es

bis jetzt noch keinen Fall von GH-Mangel, der auf

eine Mutation in GHRH selbst zurückgeht [3]. Für

Patienten mit GH-Mangel-Typ-IA sind homozy-

gote Deletionen im GH1, aber auch heterozygote

Leseraster­Mutationen und homozygote Nonsen-

se­Mutationen beschrieben. Besonders zu beach-

ten sind dabei Betroffene mit einer homozygoten

Deletion im GH1, da sie bei einer GH-Therapie

häufig Anti­GH­Antikörper entwickeln.

Aber auch eine Reihe weiterer Mutationen mit

in der Regel weniger schwerwiegenden klinischen

Erscheinungsformen sind in der Literatur beschrie-

ben: Typ­IB­GH­Mangel kann das Ergebnis von Le-

seraster­, Missense­ oder Nonsense­Mutationen in

GH1 oder GHRHR sein. GH­Spiegel sind dadurch

deutlich verringert, aber Anti-GH-Antikörper bei

GH­Behandlung nicht beschrieben [4]. Typ­II­GH­

Mangel basiert auf einem Spleißfehler, durch den

das Exon 3 von GH1 verloren geht. Als Folge wird

eine nur 17,5 kDa große GH­Isoform produziert,

die zu einer verminderten Freisetzung von biolo-

gisch aktivem GH führt und zudem die Sekretion

anderer Hypophysenhormone wie Thyreotropin

(TSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Prolaktin

beeinflusst [4]. Dies ist deshalb besonders inte-

ressant, weil es die Beobachtung einer Studie er-

klären könnte, bei der etwa zwei Prozent der Pati-

enten, die ursprünglich mit isoliertem GH-Mangel

diagnostiziert worden waren, später einen multi-

plen hypophysären Hormonausfall (MPHD, multi-

ple pituitary homone deficiency) entwickelten [5].

Dies resultierte bei den Betroffenen in einer deut-

lich geringeren Körperhöhe im Vergleich zu Pati-

enten, bei denen es bei einem isolierten GH-Man-

gel blieb, die also eine andere Ätiologie für den

GH­Mangel aufwiesen.

Wie für den GH-Mangel ist auch für die GH-Re-

sistenz eine Vielzahl von genetischen Ursachen

beschrieben [3]. Die erste war eine homozygote

Loss-of-function-Mutation im Gen für den GH-Re-

zeptor (GHR), die für das Laron-Syndrom verant-

wortlich ist [6]. Mittlerweile sind mehr als 70 Muta-

tionen für die unterschiedlichsten Bereiche dieses

Genetische Ursachen des Kleinwuchses – Implikationen für Therapie und Diagnostik

8

Kleinwuchs

Abbildung:Schematische Übersicht

über das Zusammenwirken einiger genetischer und

epigenetischer Verände-rungen auf das Längen-

wachstum

GH=growth hormone, Wachstumshormon

GHD=GH­deficiency, GH-Mangel

GHI=GH-insensitivity, GH-Resistenz

GHRH=GH-releasing hormone, GH-freisetzendes

Hormon

GHRHR=GH-releasing hormone receptor

IGF-1=insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1

IGF-1R=IGF-1-Rezeptor

STAT=Signaltransduktoren und Aktivatoren der

Transkription

FGF=fibroblast growth factor, Fibroblastenwachs-

tumsfaktor

FGFR=FGF-Rezeptor

CNP=C­Typ­natriuretisches Peptid

NPR2=natriuretischer Peptidrezeptor 2

SHOX=short stature homeobox, Kleinwuchs-

Homöobox

ERK=extrazellulär regulierte Kinase

Träger einer dieser heterozygoten Mutation im

IGF ALS ist [10]. Ist das Gen von IGF­1 direkt von ei-

ner Mutation mit negativer Auswirkung betroffen,

können schwere prä- und postnatale Wachstums-

störungen und Entwicklungsverzögerungen die

Folge sein, wobei auch hier ein Gen-Dosis-Effekt

beobachtet wird: Homozygote Träger sind deut-

lich schwerer betroffen als heterozygote [11].

IGF-1-Resistenz beruht in der Regel auf Dele-

tionen im Gen für den IGF-1-Rezeptor, von denen

eine Vielzahl bekannt sind [12]. Die Autoren gehen

davon aus, dass bis zu drei Prozent aller SGA-Ba-

bys (Small for Gestational Age) IGF-1R-Mutationen

aufweisen, wobei heterozygote, kombinierte Mu-

tationen zu einem ausgeprägteren Phänotyp füh-

ren [13, 14]. Aber auch eine gestörte Micro RNA­

Regulation des IGF-1-Signaltransduktionsweges

[15] oder epigenetische Veränderungen können

eine IGF­1­Resistenz hervorrufen (siehe unten).

Transmembranrezeptors bekannt [7]. GH­Resistenz

kann aber auch die Folge genetischer Verände-

rungen in den Komponenten des GH-Signaltrans-

duktionsweges sein. So wurde 2003 erstmals eine

Mutation mit negativer Auswirkung für die Kom-

ponente STAT5B (Signaltransduktoren und Ak-

tivatoren der Transduktion 5B) beschrieben [8].

Homozygote Träger dieser Loss-of-function-Muta-

tionen im STAT5B wiesen eine deutlich geringere

Körperhöhe auf als heterozygote Träger [9]. Aber

auch Veränderungen in der Expression oder biolo-

gischen Aktivität von IGF-1 kann zu einer GH-Re-

sistenz führen. So haben Kinder, die heterozygote

Träger einer Mutation in der säurelabilen Unterein-

heit (ALS, acid-labile subunit) sind, einen geringen

Kleinwuchs und eine verzögerte Pubertät [4]. Un-

tersuchungen legen nahe, dass ein Teil der Kin-

der und Jugendlichen mit einer Diagnose idiopa-

thischer Kleinwuchs (ISS, idiopathic short stature)

CH3

CH3

9

KleinwuchsParakrine Faktoren

Neben der GH­IGF­1­Achse spielt eine Vielzahl

parakriner Faktoren bei der Regulation der Wachs-

tumsvorgänge in der Epiphysenfuge eine wichtige

Rolle, wobei die komplexen Interaktionen unter-

schiedlicher Faktoren bis jetzt nur im Ansatz ent-

schlüsselt sind [4]. Exemplarisch sollen hier Fibro-

blasten­Wachstumsfaktor (FGF, fibroblast growth

factor) und C­Typ­natriuretisches Peptid (CNP)

betrachtet werden, deren Zusammenspiel bei der

Regulation von Chondrozytenproliferation und -dif-

ferenzierung in den letzten Jahren aufgeklärt wurde

und bereits zu neuen Therapieansätzen geführt hat.

FGF spielen als negative Regulatoren eine entschei-

dende Rolle beim Knochenwachstum [16]. Durch

Bindung an ihre spezifischen Rezeptoren (FGFR) ak-

tivieren FGF unter anderem den ERK(extrazellulär

regulierten Kinase)-Signaltransduktionsweg, der

zur Inhibition von Chrondrozytenproliferation und

­differenzierung führt [17, 18]. Infolgedessen be-

einträchtigen aktivierende Mutationen im FGFR3-

Gen das Knochenwachstum, wobei Grad und

Ausmaß der aktivierenden Mutation das klinische

Bild entscheidend beeinflussen [4]. Die am besten

beschriebenen Beispiele sind hier die Hypochon-

droplasie (HCH) und die Achondroplasie (ACH), für

die jeweils andere Loci auf dem FGFR3 verantwort-

lich sind. Während homozygote Träger einer akti-

vierenden ACH-Mutation nicht lebensfähig sind,

weisen Träger einer kombinierten ACH-HCH-He-

terozygotie zwar schwerere Skelettdysplasien auf,

sind aber lebensfähig. Träger heterozygoter, akti-

vierender ACH-Mutationen weisen wiederum ein

nochmals milderes klinisches Bild auf [4].

Dass das C­Typ­natriuretische Peptid CNP eine

wichtige Rolle in der Wachstumsregulation spie-

len könnte, wurde erstmals aufgrund von Ergeb-

nissen bei CNP­Knockout­Mäusen vermutet, die

extreme Formen von Kleinwuchs aufwiesen [19].

Mittlerweile ist bekannt, dass CNP seine Effekte

über seinen spezifischen Rezeptor NPR2 (natriure-

tischer Peptidrezeptor) ausübt [20]. Während eine

Gain­of­function­Mutation im NPR2 in einer Fami-

lie zu extremen Größenwachstums führte [20], sind

Loss-of-function-Mutationen in diesem Gen für die

Ausbildung einer akromesomelen Dysplasie Typ

Maroteaux (AMDM) verantwortlich [21]. Bei diesen

inhibierenden Mutationen kann analog zu FGFR3

ein Gen­Dosis­Effekt beobachtet werden: Homo-

zygote Träger der Loss-of-function-Mutationen

sind deutlich schwerer als ihre heterozygoten Ver-

wandten betroffen. Es wird geschätzt, dass hetero-

zygote inaktivierende Mutationen in NPR2 bis zu

drei Prozent aller Fälle von ISS erklären könnten

[22]. Weitergehende Studien am Mausmodell ha-

ben darüber hinaus aufgedeckt, dass CNP seine

Wirkung auf die Chrondrozytenproliferation wie

FGF über den ERK-Signaltransduktionsweg ausübt

und die Effekte von FGF antagonisiert. So begün-

stigte die Gabe von CNP in einem ACH­Mausmo-

dell das Mauswachstum [23] und erste klinische

Studien zu CNP­Analoga an Kindern, die an ACH

leiden, sind auf dem Weg [4].

TranskriptionsfaktorenNeben parakrinen Faktoren können auch Mutati-

onen in Transkriptionsfaktoren zu Kleinwuchs bei-

tragen. Hierbei kommen Aberrationen im Gen

für den Transkriptionsfaktor SHOX (short stature

homeobox) relativ häufig vor [4]. SHOX wurde vor

knapp 20 Jahren beschrieben und liegt auf der

pseudoautosomalen Region des X­Chromosoms.

Auch hier führen Mutationen zu einer Bandbreite

von klinischen Symptomen, die wie bei NPR2 und

FGFR3 Gen­Dosis­Effekte aufweisen: Homozygote

Loss­of­function­Mutationen in SHOX führen zur

mesomelen Dysplasie Typ Langer (MDL), während

heterozygote Träger Léri-Weill-Dyschondrosteose

(LWD) aufweisen oder sich klinisch als ISS darstellen

[4]. Bis zu 15 Prozent aller Patienten mit ISS­Diagno-

se könnten heterozygote SHOX­Mutationen aufwei-

sen [24]. Einige Mediziner haben deshalb versucht,

diagnostische Kriterien zur Bestimmung heterozy-

goter Träger von SHOX­Mutationen zu erarbeiten

[25], aber aufgrund der Heterogenität der klinischen

Symptome und Ausprägungsformen haben diese

bis jetzt existierenden Parameter nur einen geringen

positiven Voraussagewert [4]. SHOX scheint darüber

hinaus auch bei dem beim Ullrich-Turner-Syndrom

beob achteten Kleinwuchs eine Rolle zu spielen,

auch wenn diese Chromosomenanomalie nicht ty-

pisch mit Skelettdysplasie assoziiert ist [4].

10

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Chromosomenanomalien und epigenetische Einflüsse

Neben dem Ullrich­Turner­Syndrom wird Klein-

wuchs auch bei einer Vielzahl von weiteren nume-

rischen Chromosomenaberrationen wie Trisomie

21, 13 oder 17 beobachtet [26], auf die in die-

sem Artikel aber nicht weiter eingegangen wird.

Im Fokus der Wissenschaft sind momentan unter

anderem Mikrodeletionen und -duplikationen, die

zu Kopienzahlvarianten einzelner Chromosomen-

abschnitte führen. So ist das Chromosom­18­De-

letions­Syndrom (18q22.3q) ebenso mit einem

GH-Mangel assoziiert wie das Smith-Magenis-Syn-

drom, bei dem eine Deletion auf Chromosom

17p11.2 vorliegt [27, 28]. Im Gegensatz dazu führt

eine Duplikation von 17q21q25 zu einer GH­Re-

sistenz [29]. Diese Beispiele unterstreichen noch

einmal die mögliche Bedeutung, die in Zukunft

bei entsprechenden technologischen Vorausset-

zungen genetische Tests für eine zielgerichtete

Therapie von Kleinwuchs haben könnten.

Neben den genetischen Veränderungen wer-

den auch immer mehr epigenetische Modifikati-

onen beschrieben, die für Kleinwuchs verantwort-

lich sind, sei es durch Methylierungsfehler oder

uniparentale Disomie. Neben bereits bekannten

Syndromen wie dem Silver-Russell (SRS)- oder

dem Prader-Willi (PWS)-Syndrom haben aktuelle

Studien unter anderem herausgefunden, dass

auch Teile des IGF-1-vermittelten Signaltransduk-

tionsweges unter epigenetischer Kontrolle stehen

[4]. So konnte gezeigt werden, dass die Methylie-

rung eines IGF-1-Promotors IGF-1-Spiegel und

damit das Wachstum negativ beeinflusst [29].

Bei einer Studie war diese Methylierung zu 30

Prozent für die verminderte IGF-1-Antwort nach

GH-Stimulierung bei Kindern mit ISS verantwort-

lich [30, 31].

Dieser kurze Überblick über einige genetische

und epigenetische Ursachen für Kleinwuchs bei

Kindern und Jugendlichen zeigt die komplexen

Mechanismen, die mithilfe moderner Analyseme-

thoden nach und nach aufgedeckt werden. Diese

Erkenntnisse zusammen mit effektiven und finan-

zierbaren Analysemethoden könnten in der Zu-

kunft eine noch stärker individualisierte Therapie

11

Tabelle: Überblick unterschied-

licher Ursachen der hyperinsulinämischen

Hypoglykämie

Quelle: modifiziert nach [2]

HHUnter physiologischen Bedingungen synthe-tisieren, speichern und sezernieren die Beta-zellen des Pankreas Insulin auf feinregulierte Weise und stellen so sicher, dass der Blutglu-kosespiegel in einem engen Bereich von 3,5 bis 5,5 mmol/l gehalten wird [1]. Bei der hyperin-sulinämischen Hypoglykämie (HH) ist die Insu-linsekretion trotz niedriger Blutglukosespiegel hochreguliert. Die schwersten Fälle von konge-nitalem HH werden durch genetische Defekte in den Genen ABCC8 beziehungsweise KCNJ11 verursacht, deren Genprodukte die ATP-abhän-gigen Kaliumkanäle bilden. Mildere Formen von HH können auch aufgrund von Mutationen in Genen auftreten, die Enzyme kodieren, die am Metabolismus beteiligt sind. Auch nicht gene-tische Ursachen der HH sind möglich.

Die schwersten Formen der HH sind meist konge-

nital (CHH). HH kann jedoch auch aufgrund se-

kundärer Ursachen auftreten. Azizun Nessa und

Kollegen haben in einer kürzlich erschienenen

Übersichtsarbeit zu den molekularen Mechanis-

men der hyperinsulinämischen Hypoglykämie [2]

mögliche Ursachen der HH zusammengefasst (sie-

he Tabelle).

Die bisher bekannten genetischen Ursachen,

die zur hyperinsulinämischen Hypoglykämie füh-

ren, gehen mit Defekten bzw. Störungen entwe-

der des ATP-abhängigen Kaliumkanals (KATP-Ka-

nal) oder von am Glukosestoffwechsel beteiligten

Enzymen einher. Dementsprechend wird bei den

Gendefekten, die zu kongenitalem HH führen, zwi-

schen Kanalopathien und Metabolopathien unter-

schieden.

Molekulare Ursachen der hyperinsulinämischen Hypoglykämie

Genetische Ursachen

(betroffene Gene) und kodiertes

Protein

Sekundäre Ursachen

(vorübergehend)Metabolische

UrsachenSyndromal bedingte

HH Sonstige Ursachen

ABCC8Sulfonyl-Harnstoff-rezeptor der Beta-zellen (SUR1)

insulinpflichtiger Gestationsdiabetes

kongenitale Glykosylierungsstörung

Beckwith-Wiedemann-Syndrom

postprandiale hyperinsulinämische Hypoglykämie:a. I nsulinrezeptor­Mutationb. Dumping­Syndromc. Non­Insulinoma pankreatogenes Hypoglykämie­Syndrom (NIPHS) d. Insulin­Autoimmun­Syndrome. bariatrische Chirurgief. Insulinom

KCNJ11Sulfonyl-Harnstoff-rezeptor der Beta-zellen (Kir6.2)

intrauterine Wachstumsstörung

Tyrosinämie Typ I Kabuki-Syndrom Nicht­Inselzell­Hypoglykämie

GCK perinatale Asphyxie Trisomie 13 Hypoglycaemia factitia

SCHAD Rhesus-Inkompatibilität

zentrales Hypoventilationssyndrom

arzneimittelinduziert

GLUD1 Leprechaunismus (Insulinresistenz-Syndrom)

SLC16A1 Mosaikform des Ullrich-Turner-Syndroms

HNF1A Sotos-Syndrom

HNF4A Usher-Syndrom

UCP2 Timothy-Syndrom

Costello-Syndrom

12

HHrapie. Für die atypische CHH wurden mit Ausnah-

me eines Patienten mit einer ABCC8­Nonsense-

mutation [7] bisher keine assoziierten Mutationen

nachgewiesen [2].

Störung des ATP-abhängigen Kalium-kanals – Hauptursache der CHHDer Transport von Ionen, Molekülen und ver-

schiedenen Proteinen durch die Membran ist von

zentraler Bedeutung für die Funktion der Zellen.

Beim Menschen wurden 48 verschiedene ATP­Bin-

dungskassetten (ABC)-Transporter beschrieben

[8]. Zu Erkrankungen, die durch Mutationen in den

ABC-Genen bedingt sind, gehören die zystische

Fibrose, Diabetes mellitus und CHH [9].

Beim schweren neonatalen Hyperinsulinismus

handelt es sich fast immer um eine genetische Stö-

rung des Sulfonylharnstoff-Rezeptors (SUR1-Pro-

tein) oder des inward­rectifier Kaliumkanals (KIR

6.2­Protein), die gemeinsam den ATP­abhängigen

Kaliumkanal (KATP-Kanal) der Betazelle des Pan-

kreas bilden. Das SUR1­Protein wird vom ABCC8­

Gen kodiert, das auf Chromosom 11p15.1 lokali-

siert ist. ABCC8 steht für ATP­Binding Cassette,

Sub­Family C, Member 8. Das SUR1­Protein steu-

ert als regulatorische Untereinheit des KATP-Kanals

die Aktivität der Kir6.2­Untereinheit. Auch vermit-

telt es die Antwort auf Sulfonylharnstoffe wie Gli-

benclamid [10] und Kanalaktivatoren wie Diazoxid,

die zur Behandlung der CHH eingesetzt werden

[11]. KCNJ11, ebenfalls auf Chromosom 11p15.1

lokalisiert, kodiert das Kir6.2­Protein. Im KATP-Ka-

nalkomplex fungieren Kir6.2­Proteine als Poren

des Kanals, die den K+­Ionen den Durchfluss er-

möglichen. Ein KATP-Kanal wird durch vier SUR1-

und vier Kir6.2­Untereinheiten gebildet.

Steuerung der Insulinsekretion durch KATP-KanalDie KATP-Kanäle der Betazellen spielen eine zentra-

le Rolle für die Glukosehomöostase. Die Schlüs-

selregulatoren der KATP-Kanäle sind intrazelluläre

Nukleotide, insbesondere ATP und ADP (siehe

Abbildung). Über den Einfluss des Energieträgers

ATP auf die Aktivität der KATP­Kanäle ist die Verbin-

Histologische Charakterisierung der kongenitalen hyperinsulinämischen Hypoglykämie

Histologisch wird zwischen fokaler, diffuser und

atpyischer CHH unterschieden [2]. Bei der fokalen

Form finden sich an einer oder mehreren definierten

Stellen in der Bauchspeicheldrüse histologisch auf-

fällige Betazellen. Das umgebende Pankreasge-

webe ist histologisch unauffällig. Die fokale CHH

scheint das Ergebnis zweier Ereignisse zu sein:

erstens eine väterlich geerbte KATP-Kanalmutation

und zweitens der Verlust des korrespondierenden

mütterlichen Allels innerhalb des fokalen Bereichs.

Dies führt zu einem Ungleichgewicht der Expression

verschiedener imprinteter Gene. Dies umfasst die

Expression des insulinähnlichen Wachstumsfaktors

2 (IGF­2) [3] und der Tumorsuppressorgene H19

und CDKN1C (Cyclin­abhängiger Kinase­Inhibitor

1C). Diese Gene fördern die Betazell­Hyperplasie

und werden väterlich und mütterlich exprimiert [2].

In einzelnen Fällen hat auch die väterliche Alleldu-

plikation von Chromosom 11 eine fokale CHH ver-

ursacht [4]. Der Hauptteil der fokalen CHH durch

heterozygote väterlich ererbte Mutationen im

ABCC8­ oder KCNJ11­Gen ist für etwa 30 bis 40

Prozent aller CHH­Fälle verantwortlich. Die opera-

tive Entfernung der Läsion ist in der Regel kurativ.

Bei der diffusen CHH verteilen sich dagegen die

auffälligen Inselzellen über das ganze Pankreasge-

webe, die Inselzellmorphologie bleibt aber erhal-

ten [5, 6]. Patienten mit einer diffusen CHH haben

entweder homozygot rezessive oder zusammenge-

setzt heterozygote Mutationen in den KATP-Kanal-

genen (s.u.). Diese Form der CHH macht 60 bis 70

Prozent aller CHH­Fälle aus. Die Patienten spre-

chen in der Regel nicht auf eine medikamentöse

Behandlung an und benötigen eine fast vollstän-

dige Pankreatektomie. Dies führt häufig zu einem

lebenslangen Diabetes und exokriner Insuffizienz.

Unter atypischer CHH werden die Formen zu-

sammengefasst, die histologisch weder der foka-

len noch der diffusen Form zugeordnet werden

können. Die Patienten sprechen auf die Behand-

lung sehr unterschiedlich an. Während ein Teil der

Patienten erfolgreich operativ behandelt werden

kann, benötigen andere eine medikamentöse The-

13

HH

Abbildung:Schematische Darstel-

lung der Regulation des ATP-sensitiven K+-Kanals

durch Nukleotide und die dadurch vermittelte

Insulinfreisetzung aus den Betazellen

Quelle: modifiziert nach [2]

dung zum zellulären Metabolismus sichergestellt.

Bei Anstieg der intrazellulären ATP-Konzentration

schließt sich der KATP­Kanal. Dies führt zur Depola-

risation der Betazellmembran, was die Aktivierung

der spannungsabhängigen Kalziumkanäle triggert.

Der Einstrom von Ca2+-Ionen in die Betazelle indu-

ziert die Exozytose von Insulin. Es sind rezessive

und dominante Mutationen in den ABCC8­ bzw.

KCNJ11­Genen beschrieben worden, die sich un-

terschiedlich auf den KATP­Kanal auswirken. So kön-

nen entweder Regulation, Biogenese, Transport

zur Membran gestört sein oder es kann zu Affini-

tätsänderungen gegenüber ATP oder ADP kom-

men [2]. Kanalopathien sind die häufigste Ursache

der CHH.

Metabolopathien als Ursache der CHHEs sind auch genetische Defekte bekannt, die zu

den selteneren metabolischen Ursachen der CHH

führen. Dabei wurden Defekte in den Genen GCK,

SCHAD; GLUD1, SLC16A1, HNF1A, HNF4A und

UCP2 beschrieben [12, 13]. Das GLUD1­Gen ko-

diert die Glutamat-Dehydrogenase (GDH), die in

der mitochondrialen Matrix exprimiert wird. Gluta-

mat wird durch GDH zu Alpha-Ketoglutarat um-

gewandelt und dient im Krebszyklus der ATP-Ge-

winnung. Aktivierende Mutationen im GLUD1, die

GDH weniger ansprechbar auf die Inhibition durch

ATP und GTP machen, können CHH verursachen.

Die GDH­Überaktivität geht mit einer vermehrten

Bildung von Alpha-Ketoglutarat und Ammoniak

einher, was zu der Bezeichnung Hyperinsulinis-

mus­Hyperammonämie­Syndrom geführt hat. Das

von dem GCK-Gen kodierte Enzym Glukokinase

katalysiert die Phosphorylierung von Glukose zu

Glukose­6­Phosphat und dient in der Betazelle als

Sensor für die Regulation der Insulinsekretion. Inak-

tivierende Mutationen der GCK führen zum MODY2,

dominante Gain-of-function-Mutationen dagegen

zum CHH. Es wurden 15 mit CHH assoziierte Mutati-

onen beschrieben [14]. Patienten mit CHH aufgrund

von GCK-Mutationen unterscheiden sich sowohl

bezüglich des Alters bei Diagnose als auch bezüg-

lich des Schweregrads der Erkrankung [15]. Auch

autosomal rezessive Mutationen im HADH-Gen, das

das an der Beta­Oxidation beteiligte Enzym Short­

chain-3-hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (SCHAD)

kodiert, sind eine seltene Ursache des CHH [16].

Meist sind konsanguine Familienmitglieder betrof-

fen und auch hier variieren das Alter bei Diagnose

und Ausprägung der Erkrankung.

Auch Mutationen in den beiden Hepatozy-

ten­Nuklear­Faktor 1 und 4 (HNF1A und HNF4A),

die zur Familie der nuklearen Hormonrezeptoren

gehören, können CHH verursachen. HNF1A ist

ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von

leberspezifischen Genen und von Genen in der

Bauchspeicheldrüse verstärkt [17]. Heterozygote

Loss­of­Function­Mutationen verursachen CHH.

Die Patienten haben eine leichte fetale Makroso-

mie und entwickeln im Alter MODY3. Warum es zu

dem Wechsel zum MODY3 kommt, ist unklar. Die

Inzidenz dieser Form der CHH gilt als sehr gering,

was aber auch an der teilweise sehr schwachen kli-

nischen Ausprägung liegen könnte [2].

Höher ist der Schweregrad des CHH bei Mu-

tationen im HNF4A­Gen. Das Gen besitzt die bei-

den Promoterregionen P1 und P2. Die Transkrip-

14

HH

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Beim Insulin-Autoimmunsyndrom, das auch als

Hirata-Krankheit bezeichnet wird, kommt es nach

einer Mahlzeit durch die erhöhten Blutglukosespie-

gel zwar zu einer Insulinsekretion, aber aufgrund

der Insulinautoantikörper, die an das Insulin binden

und so seine Bioverfügbarkeit verringern, dennoch

zu einer Hyperglykämie. Nach einigen Stunden mit

sinkenden Blutzuckerspiegeln ensteht aufgrund

der Freisetzung des Insulins aus der Bindung mit

den Antikörpern die Hypoglykämie [26]. Bei bari-

atrischen Patienten kann es als Nebenwirkung zur

postprandialen hyperinsulinämischen Hypoglykä-

mie (PPHH) und Nesidioblastose kommen [27].

Schließlich sind hier noch das Non­Insulinoma

pankreatogene Hypoglykämie­Syndrom (NIPHS)

zu nennen, dessen genetische Ursache unbekannt

ist, sowie das Insulinom, das bei Erwachsenen mit

einer Häufigkeit von vier pro einer Million die häu-

figste Ursache endogener hyperinsulinämischer

Hypoglykämien ist [28].

Dr. Corinna Volz­Zang

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und reguliert dort Gene, die an der glukosestimu-

lierten Insulinsekretion beteiligt sind [18,19]. Auch

beeinflusst es das KATP­Kanalgen KCNJ11 (s.o.).

Allerdings entwickelt nur ein kleiner Teil der Pati-

enten mit dominanten inaktivierenden Mutationen

des HNF4A­Gens CHH. Ein typisches Merkmal

bei HNF4A­ CHH­Patienten ist die Makrosomie

[20, 21].

Auch Gain­of­Function­Mutationen in SLC16A1,

das den Monocarboxylat­Transporter 1 (SLC16A1)

kodiert, der den Transport von Laktat und Pyruvat

in die Betazellen des Pankreas reguliert, können

CHH verursachen. Die Hypoglykämien werden

durch anaerobe körperliche Belastung induziert

(exercixe induced hyperinsulinism) [22]. Die meis­

ten Patienten sprechen auf Diazoxid an, jedoch

nicht nach starker körperlicher Anstrengung, die

von den Patienten nicht toleriert wird. UCP2 ko-

diert das Entkopplungsprotein 2 (Uncoupling Pro-

tein 2), ein mitochondriales Carrierprotein, das

hauptsächlich in den Alpha- und Betazellen des

Pankreas gebildet wird. Bei UCP2­KO­Mäusen

entwickelte sich Hyperinsulinismus, sodass vermu-

tet wird, dass UCP2 an der Regulation der Insulin-

sekretion beteiligt ist. Bei zwei Kindern mit CHH

wurden UCP2­Genmutationen beschrieben, die

zu einem Loss­of­function­Effekt führen [23]. Auch

Mutationen im Insulinrezeptorgen wurden als Ursa-

che für Hypoglykämie bei Patienten mit schwerem

HH identifiziert [24]. Der beobachtete Hyperinsuli-

nismus scheint eher durch eine Verminderung der

Clearance des Insulins als durch eine erhöhte Insu-

linfreisetzung bedingt zu sein, da die C-Peptidkon-

zentrationen im normalen Bereich liegen [2].

Derzeit sind bei etwa 50 Prozent der Patienten

mit hyperinsulinämischer Hypoglykämie gene-

tische Ursachen nachweisbar.

Nicht genetische Ursachen der hyper insulinämischen HypoglykämieEs gibt eine Reihe nicht genetischer Ursachen einer

hyperinsulinämischen Hypoglykämie. Dazu gehört

das Dumping-Syndrom aufgrund von Fundopli-

catio. Hier werden Hyperinsulinämie und Hypo-

glykämie auf auffällig erhöhte Spiegel des Gluca-

15

Abbildung 1: Überblick über den

Aufbau des CUL7- und des OBSL1-Gens und ihrer

Genprodukte

A. Das CUL7-Gen auf Chromosom 6p21.1 (oberer Balken) hat eine kodierende

Länge von 5346 Nukleoti-den und setzt sich aus 26 Exons (Farbe) und Introns

(weiß) zusammen. Das Genprodukt Cullin7 (unterer Balken) besteht aus den drei

funktionellen Hauptdo-mänen CPH, DOC und

Cullin. Beim 3M­Syndrom sind bislang mindestens 40

Mutationen im CUL7-Gen bekannt.

B. Das OBSL1­Gen auf Chromosom 2q35 (oberer Balken) hat eine kodieren-

de Länge von ca. 3075 Nukleotiden und setzt sich

aus 24 Exons (Farbe) und Introns (weiß) zusammen. Sein Genprodukt OBSL1

(unterer Balken) liegt in drei Isoformen A (1896 AS), B

(1401 AS) und C (1025 AS) vor, die sich hinsichtlich

ihrer Anzahl an C-terminalen Ig­Domänen unterscheiden.

Insgesamt sind im OBSL1­Gen beim 3M-Syndrom bislang mindestens 19

Mutationen beschrieben.

CUL7=Cullin7

OBSL1=Obscurin­like­1

SCF=Komplex aus Skp1, Fbw8 und ROC1

AS=Aminosäuren

3M-SyndromBeim 3M- bzw. Triple-M handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Skelettdysplasie, deren Häufigkeit mit weniger als einem Fall auf eine Million sehr selten ist. Die Bezeichnung „3M“ geht auf die Anfangsbuchstaben der Na-men der drei Erstautoren der Erstbeschreibung aus dem Jahr 1975 zurück (Miller-McKusick-Mal-vaux-Syndrom) [1].

Typische Krankheitszeichen sind unter anderem

niedriges Geburtsgewicht, prä- und postnataler

Minderwuchs mit relativ großem dreieckigem

Kopf, ein bereits bei der Geburt charakteristisches

Gesicht („gloomy face“) mit vollen Lippen und

spitzem Kinn, Anomalien des Gaumens und der

Zahnstellung, kurzer breiter Hals mit hervorstehen­

dem Trapeziusmuskel, Deformation des Brustbeins

(„Hühnerbrust“), verlängerte Röhrenknochen und

Rippen, hohe Wirbelkörper, vorstehende Fersen

und Gelenkschlaffheit.

Die Diagnose beruht auf dem anatomischen

Phänotyp, der bereits in utero erkennbar ist, und

wird in der Regel durch Bildgebungsverfahren,

z.B. Ultraschall oder Röntgen, und molekularge-

netische Tests bestätigt. Heterozygote Eltern und

Geschwister von Kindern mit 3M-Syndrom haben

keinen auffälligen Phänotyp und sind üblicherwei-

se normal groß [2].

Es gibt mehrere andere intrauterin (primor-

dial) vorhandene SGA (Small for Gestational

Age)-Wachstumsstörungen mit Phänotypähnlich-

keiten (Tabelle S. 16). Im Gegensatz zu den mei-

sten dieser anderen SGA-Syndrome ist die Intelli-

genz bei Kindern mit 3M­Syndrom jedoch normal.

Die Körpergröße im Erwachsenenalter bei

3M-Syndrom entspricht ungefähr der bei Pati-

enten mit unbehandeltem Wachstumshormon(GH,

growth hormone)­ oder IGF­1/in sulinähnlicher

Wachstumsfaktor­1)­Mangel. Endokrinologische

Untersuchungen ergaben jedoch, dass die

GH-Konzentrationen beim 3M-Syndrom in Sti-

mulationstests normal/erhöht sind, während sich

die IGF­1­Spiegel am unteren Ende des Normbe-

reichs oder darunter bewegen. Aufgrund des zu

geringen Geburtsgewicht und des ausbleibenden

Aufholwachstums bis zum vierten Lebensjahr kom-

men Kinder mit 3M-Syndrom für die Gabe von

GH infrage. Allerdings scheint das Ansprechen

auf die Gabe von rekombinantem GH insgesamt

eher schwach zu sein [3, 4]. Es liegt aber eine er-

hebliche interindividuelle Variabilität in Bezug

auf das Ansprechen auf eine GH-Therapie vor,

sodass eine Hochdosisgabe (z.B. 50 μg/kg/Tag)

vorgeschlagen wurde. Bei Patienten mit norma-

len Wachstumshormonspiegeln und niedrigem

IGF-1-Spiegel, die unzureichend auf die GH-Gabe

ansprechen, könnte möglicherweise eine Therapie

mit rekombinantem IGF­1 infrage kommen [4].

GenetikDas 3M-Syndrom ist genetisch heterogen und auf

Mutationen in den drei Genen CUL7 (auf Chro-

mosom 6p21.1, Abbildung 1A), Obscurin­like­1

bzw. OBSL1 (auf Chromosom 2q35, Abbildung

1B) und Coiled-Coin-Domain-Containing-Pro-

tein 8 bzw. CCDC8 (auf Chromosom 19q13.32)

zurückzuführen. In CUL7 sind mehr als

40 verschiedene Mutationen in Zusam-

menhang mit dem 3M-Syndrom identi-

fiziert worden, darunter Nonsense­ und

Missense-Mutationen, die vermutlich

alle Auswirkungen auf die Funktion des

CUL7­Genprodukts haben [5, 6]. Das

Genprodukt von CUL7, Cullin7, ist eine

Ubiquitinligase, das Gen produkt von

OBSL1 ist ein Adapter im Zytoskelett,

während CCDC8 ein zytoplasmatisches

Protein mit bislang nicht identifizierter

Funktion kodiert. Anders als Mutationen

16

3M-Syndrom

in den anderen beiden Genen sind Mutationen im

CUL7­Gen bei 77,5 Prozent der von der Krankheit

betroffenen Familien und damit am häufigsten

festzustellen [6].

CUL7/Cullin7 und WachstumCullin7 ist integraler Bestandteil eines Ubiquitin-Li-

gase-Komplexes im Golgi-Apparat, einer zentra-

len Komponente des Ubiquitin-Proteasomen-Pro-

tein­Abbauwegs [5]. Der proteolytische Abbau

von Proteinen über das 26S­Proteasom beinhaltet

die Anlagerung des Ubiquitin-Ligase-Komplexes

an das jeweils abzubauende Zielprotein und den

anschließenden Abbau des Zielproteins durch das

26S­Proteasom. Weitere Bestandteile des Ubiqui-

tin-Ligase-Komplexes sind, außer Cullin7, das Ad-

ap terprotein Skp1, das F­Box­Protein Fbw8 und

das RING­Fingerprotein ROC1, wobei letztere drei

Komponenten insgesamt abgekürzt als SCF be-

zeichnet werden. Der Cullin7­SCF­Ubiquitin­Liga-

se-Komplex bestimmt durch reversible Bindung an

andere Proteine im Rahmen der Ubiquitinierung

deren Schicksal in der Zelle mit und ist in dieser

Funktion auch an der Regulierung von Signal-

übertragungsketten beteiligt, die nach Einwirkung

externer Stimuli auf die Zelle zu einer Aktivierung

von Genen im Zellkern führen. Beispiele hierfür

sind Signalketten, die durch Bindung der jewei-

ligen Liganden an den Insulinrezeptor, den Wachs-

tumshormonrezeptor oder den IGF-1-Rezeptor

in Gang gesetzt werden und über das Insulinre-

zeptorsubstrat 1 (IRS-1) verlaufen, um eine wachs-

tumsstimulierende Wirkung auf die Zelle ausüben.

Syndrom Prävalenz

Mittlere Verringerung des Geburts-gewichtes in Standardab-weichungen

(SD)

Körper-größe

im Erwachsenen-

alter (in cm)

Lernbe-hinderung Gesichtsphänotyp

Kopfgröße/sonstige auffällige Merkmale

Genanomalie

3M-Syndrom

<1:1 Mio. –3,1 SD 115–150 keine dreieckige Gesichts-form, volle fleischige Lippen, hervorste-hende Stirn, nach oben zeigende Nase

normal/verlänger-te Röhrenknochen und hohe Wirbel-körper, hervorste-hende Fersen (vor allem bei Kindern)

Mutationen in den Genen CUL7, OBSL1 und CCDC8

Silver-Russell-Syndrom

1–30:100 000 –2 SD 142–150 variabel, meist leicht

dreieckige Gesichts-form, breite Stirn, spitzes, kleinen Kinn

normal/Asymme-trie der Gliedma-ßenlänge

genetisch heterogen, Störungen der ge-nomischen Prägung (Imprinting) auf 11p15 oder maternale unipa-rentale Disomie 7

Bloom-Syndrom

1:50 000 bei Ashka-nazi-Juden, ansonsten unbekannt

–2 SD 122–162 vorhanden malare Hypoplasie Dolichozephalie/Telangiektasie-artiges Erythem

gegenüber norma-len Zellen 10­fache Erhöhung der Schwe-sterchromatid-Aus-tausch(SCE)-Rate

MULIBREY­Kleinwuchs

ca. 115 beschriebene Fälle

–2,8 SD 136–150 vorhanden dreieckige Gesichts-form, hervorstehende Stirn

Dolichozephalie/relativ große Hände

Mutationen im TRIM37-Gen (17q22­q23).

Seckel-Syndrom

<1:1 Mio. –4,5 SD 90–160 vorhanden vogelkopfähnliches Aussehen, fliehendes Kinn, schmale, hervorstehende, gebogene Nase

Mikrozephalie/Klinodaktylie des 5. Fingers

genetisch heterogen, Mutationen in der Chromosomenregion 3q22.1­q24

Dubowitz-Syndrom

ca. 150 beschriebene Fälle

–2,6 SD keine Angabe vorhanden dreieckige Gesichts-form, Mikrognathie

Mikrozephalie/infantiles Ekzem, Blepharophimose

unbekannt

MOPD II sehr selten, genaue Prävalenz unbekannt

–4,5 SD ~100 vorhanden hervorstehende Nase mit Hypoplasie der Nasenspitze, Mikro-gnathie

Mikrozephalie/dysproportionale Gliedmaßenverkür-zung, Hüftdysplasie

unbekannt

Tabelle:Überblick über phäno-

typische und genetische Merkmale autosomal-rezessiv

vererbter Kleinwuchssyn-drome mit phänotypischer

Ähnlichkeit mit dem 3M-Syndrom

Quelle: modifiziert nach [4]

17

3M-Syndromüber eine anomale Erhöhung der Aktivität von p53

und einen dadurch bedingten Stopp des Zellzyklus

eine Reduzierung des Zellwachstums bewirken.

Mehrere Studien konnten überdies zeigen, dass

die Expression von Cullin7-SCF-Komplexen bei ei-

ner Reihe von malignen Tumoren erhöht ist [10].

Die Expression von CUL7 verhinderte die von den

Transkriptionsfaktoren c­Myc und N­Myc vermittelte

Apoptose. CUL7 wurde daher auch als eine Art

apoptosehemmendes Onkogen bezeichnet [11].

Im Umkehrschluss könnte dies bedeuten, dass der

Verlust des CUL7­Genproduktes vor einem unkon-

trollierten Wachstum der Zelle infolge eines Außer-

kraftsetzens von Apoptosemechanismen schützt.

Wie kürzlich in Zusammenhang mit einer neuen Mu-

tation im CUL7-Gen festgestellt worden ist, scheint

eine respiratorische Insuffizienz, die in schweren Fäl-

len zu einem frühen Tod führt, bei manchen Kindern

mit 3M-Syndrom Teil des Krankheitsphänotyps zu

sein [12]. Cullin7 spielt daher vermutlich auch eine

wichtige Rolle bei der Entwicklung der Lunge.

OBSL1Es gibt 3M-Kinder konsanguiner Eltern ohne Mu-

tationen in CUL7. Es wurden bislang mindestens

19 Mutationen in einer genomischen Region auf

Chromosom 2 identifiziert, auf der sich das Gen

OBSL1 befindet. OBSL1 besteht aus mehreren

Immunglobulindomänen und einer Fibronektindo-

mäne und kommt in den drei Isoformen A, B und C

vor. Die in Zusammenhang mit 3M­Syndrom iden­

tifizierten OBSL1­Mutationen führen vermutlich zu

einem vollständigen Funktionsverlust des Genpro-

duktes, wobei alle drei Isoformen betroffen sind

[10]. Aufgrund seiner Domänenstruktur könnte das

OBSL1­Genprodukt als Zytoskelettadapter wirken,

der membrangebundene Kernproteine mit zell-

stützenden Strukturen im Zytoplasma verknüpft.

Das OBSL1­Genprodukt ist eng mit dem Protein

Obscurin verwandt, das für die Struktur von Mus-

kelzellen eine wichtige Rolle spielt, sodass für

OBSL1 eine ähnliche Funktion angenommen wird.

Ob dies zutrifft, ist jedoch nach wie vor unklar,

zumal bislang kein 3M­Patient mit OBSL1­Muta-

tionen und Muskelschwäche identifiziert worden

ist. Eine quantitative Echtzeit­PCR­Analyse der

Die GH­induzierte vermehrte Aufnahme und Ver-

wertung von Aminosäuren in Muskel-, Leber- und

Knochenzellen und die insulininduzierte vermehrte

Glukoseaufnahme in die Zelle verlaufen über solche

Signalketten, die im Zusammenhang mit Wachstums-

störungen wie dem 3M-Syndrom von besonderem

Interesse sind. In der Zelle stellt der durch Ubiquiti-

nierung veranlasste proteolytische Abbau von IRS-1

in Proteasomen eine regulatorische Komponente

dar, die eine anhaltende, dem IRS-1 nachgeschalte-

te Signalweiterleitung verhindert. Eine ähnliche Rolle

spielt Ubiquitinierung auch im Zellzyklus, indem das

am Zellzyklus beteiligte Cyclin am Ende der mito-

tischen Zellteilung dem Abbau zugeführt wird.

Über den SCF­Ubiquitin­Ligase­Komplex

ist Cullin7 in zentrale Regulationswege auf Zell­

ebene involviert. Es wurde gezeigt, dass die Cul­

lin7­SCF­Komponente mit IRS­1 interagiert bzw.

dessen intrazelluläre Konzentration reguliert, indem

sie IRS­1 dem proteolytischen Abbau zuführt [7].

IRS-Proteine spielen bei metabolischen und mito-

genen Prozessen als Übermittler von Signalen vom

Insulinrezeptor (IR), dem IGF-1-Rezeptor und dem

GH­Rezeptor eine wichtige Rolle. Alle beim 3M­Syn-

drom identifizierten Mutationen in CUL7 haben ei-

nen Funktionsausfall des Genprodukts zur Folge.

Ein nicht funktionales Cullin7-Protein (im Folgenden

als 3M-Cullin7 bezeichnet), kann IRS-1 nicht mehr

ubiquitinieren, sodass es zu einer Akkumulation

von IRS­1 kommt. Wie einige Daten belegen, kann

es dadurch zu einer Veränderung der vom IR, dem

IGF-1-Rezeptor und GH ausgehenden Signalketten

kommen. In Zelllinien, in denen CUL7 ausgeknockt

wurde, führt die Akkumulation von IRS­1 u.a. zu ver-

stärkter Aktivierung von AKT und MAPK (Bestand-

teile von Signalketten) und eine Überstimulierung zu

zellulärer Alterung und vorzeitigem Zelltod [7].

Cullin7 enthält außerdem eine CPH-Domäne,

die als p53­bindende Region wirkt. Es wird daher

angenommen, dass Cullin7 seinen im Normalfall

wachstumsfördernden Einfluss auch über Interak­

tionen mit p53 ausüben könnte [8, 9]. Mutationen

in Cullin7 könnten sich auch auf dieses wichtige

Wachstumsregulatormolekül auswirken. p53 wurde

auch als „Wächtermolekül“ bezeichnet, weil es als

Transkriptionsfaktor die Expression beschädigter

Gene reguliert. 3M­Cullin7 könnte möglicherweise

18

3M-SyndromLiteratur

1. Miller JD et al. Birth Defects Original Article Series. 1975;11:39­47

2. Le Merrer M et al.Jour-nal of Medical Genetics. 1991;28:186­191

3. Murray P et al. Archives of Disease in Childhood. 2007;92(I):A13­A15

4. Clayton PE et al. Clin En-docrinol 2012;77:335­342

5. Hanson D et al. Hormone Research in Paediatrics. 2011;76:369­378

6. Huber C et al. European Journal of Human Gene-tics. 2009;17:395­400

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8. Andrews P et al.Onco-gene. 2006;25:4534­4548

9. Kaustov L et al. Journal of Biological Chemistry. 2007;282:11300­11307

10. Huber C et al. Hum Mutat. 2010;31:20­26

11. Kim SS et al. Cancer Rese-arch. 2007;67:9616­9622

12. Deeb A et al. Endocri-nology, Diabetes & Metabolism Case Reports. 2015;2015:150012

13. Arai T et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:9855­9860

14. Hanson D et al. American Journal of Human Gene-tics. 2009;84:801­806

15. Hanson D et al. American Journal of Human Gene-tics. 2011;89:148­153

16. Akawi NA et al. Ame-rican Journal of Me-dical Genetics Part A. 2011;155A:1236­1245

17. Clayton P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013; E1122­1130

CUL7, OBSL1 und CCDC8 beim 3M-Syndrom

Die Daten legen nahe, dass Cullin7, OBSL1 und

CCDC8 Bestandteile desselben wachstumsregu-

latorischen Prozesses sind, der beim 3M-Syndrom

gestört ist [5] (siehe Abbildung 2). Es gibt zudem

Hinweise darauf, dass die drei Proteine innerhalb

der Zelle physisch assoziiert sein könnten. Ver-

schiedene Beobachtungen [5, 14, 15] legen nahe,

dass OBSL1 die über Cullin7 und das CCDC8­

Gen produkt laufenden intrazellulären Signalwe-

ge als eine Art zentrales Stellglied miteinander

verbindet, was zu seiner postulierten Funktion

als Adapterprotein passt. Es wird angenommen,

dass noch weitere an diesem wachstumsregula-

torischen Prozess und möglicherweise auch beim

3M­Syndrom beteiligt sind.

RNA aus Fibroblasten von zwei 3M­Patienten

mit unterschiedlichen OBSL­1­Mutationen zeigte

jedoch veränderte mRNA­Mengen der IGF­Bin­

dungsproteine IGFBP2 und IGFBP5. Daraus wurde

geschlossen, dass OBSL1 die Expression von IGF­

BP­Proteinen modulieren könnte [10].

CCDC8Ungefähr fünf Prozent der 3M-Patienten mit nor-

malem CUL7­ und normalem OBSL1­Gen weisen

Mutationen im CCDC8­Gen auf [5]. Es sind bislang

mindestens zwei Mutationen in CCDC8­gefunden

worden, die zu einem Funktionsverlust des Proteins

führen. Die Funktion des Genprodukts ist nicht be-

kannt, allerdings scheint es, ebenso wie Cullin7, mit

p53 zu interagieren und bei der p53­vermittelten

Apoptose als Kofaktor zu dienen. Es gibt außer-

dem Hinweise auf eine Interaktion mit OBSL1 [5].

Abbildung 2: Hypothetische Einflussnahme der 3M-spezifischen Produkte der Gene CUL7, OBSL1 und CCDC8 auf die über IRS-1 (A) und p53 (B) laufenden Signalketten in der Zelle

A. Durch die Mutationen im CUL7-Gen verliert das beim 3M-Syndrom vorhandene Genprodukt 3M-Cullin7 seine Funktion, sodass IRS-1 nach Aktivierung über den IR, den IGF1R und den Wachstumshormonrezeptor nicht mehr proteolytisch durch Ubiquitinierung abgebaut wird. Es kommt zur Akkumulation von IRS­1 im Zytoplasma und dadurch zu vorzeitiger Zellalterung und Zelltod.

B. 3M­Cullin 7, 3M­OBSL1 und 3M­CCDC8 bewirken gemeinsam eine Erhöhung der Expression von p53, die über p21­vermittelte Si-gnalketten zum Anhalten des Zellzyklus führt.

3M­CUL7=mutierte Form von Cullin7 beim 3M­Syndrom; 3M­OBSL1=mutierte Form von OBSL1 beim 3M­Syndrom; 3M­CCDC8=mu-tierte Form von CCDC8 beim 3M­Syndrom; IRS­1=Insulinrezeptorsubstrat 1

19

Aktuell T E R M I N E

7. Schilddrüsen-Intensivkurs 2016►23.–24. September 2016, Essen Lehr- und Lernzentrum der Medizinischen Fakultät, Universität Duisburg-Essen Wiss. Leitung: Prof. D. Führer Organisation: EndoScience

E­Mail: info@endoscience.de Online­Registrierung: www.m­anage.

com/Login.aspx?event=sdik2016 Vorläufiges Programm: www.endo

krinologie.net/files/download/veran staltungen/16042701.pdf

18. YARE-Jahrestagung►21.–23. Oktober 2016, Würzburg YARE (Young Active Research in

Endocrinology) dient in erster Linie

als eine Plattform für junge Endokri-nologen in Deutschland, aber auch andere interessierte Endokrinologen sind willkommen.

www.yare­endo.de

XIX. Intensivkurs Klinische Endokrinologie►9.–12. November 2016, Würzburg Wiss. Leitung: Prof. Dr. M. Fassnacht Organisation: EndoScience

Neben Frontalvorträgen, Workshops und „Meet the Expert“-Sessions soll in den meisten Hauptsitzungen ein „besonderer Fall“ präsentiert wer-den, der von einem Fachspezialisten gemeinsam mit dem Auditorium gelöst werden soll.

www.intensivkurs­endokrinologie.de/2016

Tagung der Sektion Schilddrüse der DGE►25.–26. November 2016, Heidelberg Wiss. Leitung: Prof. Dr. Karin Frank­

Raue und Prof. Dr. Friedhelm Raue, Heidelberg

Organisation: EndoScience Hauptthemen: Schilddrüsenhor-monwirkung; medulläres Schilddrü-senkarzinom, differenziertes Schild-drüsenkarzinom, Theranostik bei Schilddrüsenerkrankungen

www.endokrinologie.net/files/down load/veranstaltungen/16022501.pdf

3M-SyndromGenerelles Vorhandensein 3M-spezifi-scher Genmutationen bei Kleinwuchs

Es wird vermutet, dass bereits bekannte Mutati-

onen oder neue Sequenzvarianten in den Genen

CUL7, OBSL1 und CCDC8 an der Pathogenese von

fetalen Wachstumsstörungen beteiligt sind und bei

SGA­Kindern eine Rolle spielen könnten. Dafür

spricht, dass bei Patienten mit Silver-Russell-Syn-

drom (SRS) ebenfalls Mutationen in CUL7 und

OBSL1 identifiziert worden sind [16]. Molekulares

Screening von CUL7 und OBSL1 von Patienten

mit SRS (n=33) oder intrauteriner Wachstumsretar-

dierung (IUGR) (n=45) ohne klare Ätiologie ergab

zum Beispiel eine Deletion von drei Basenpaaren

in Exon 4 des CUL7­Gens bei einem SRS­ und bei

einem IUGR­Patienten, die zu einer Veränderung in

der CPH­Domäne des CUL7­ Gens führten [4]. Bei

kleinwüchsigen Kindern mit normalen GH-Spie-

geln und ohne klare Ätiologie ergab die Suche

nach möglichen Mutationen in wachstumsrele-

vanten Kandidatengenen, einschließlich wurden

zwei neue homozygote und elf neue heterozygote

Mutationen in CUL7 und vier neue homozygote

und 15 neue heterozygote, potenziell schädliche

Varianten in OBSL1 gefunden, die bei normalwüch-

sigen Kindern nicht vorkamen [4, 17].

Es bedarf allerdings weiterer Untersuchungen,

um gegebenenfalls Zielmoleküle zu identifizieren,

die Ansatzpunkte für neue Therapien der Wachs-

tumsstörungen bieten könnten.

Dr. Sabine Bieg

AbkürzungenCUL7=Cullin7

OBSL1=Obscurin­like ­1

CCDC8=Coiled­Coin­Domain­Containing­Protein 8

AS=Aminosäuren

IR=Insulinrezeptor

IGF-1=Insulin-like Growth Factor-1 (insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1)

IRS-1=Insulinrezeptorsubstrat 1

IGFBP=IGF-Bindungsprotein

GH=Wachstumshormon

rhIGF=rekombinanter humaner IGF-1

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Die Marketing­ und Vertriebsgesellschaft wurde 1996 von der FERRING GmbH (Produk-tion) getrennt und firmiert seitdem als „FERRING Arzneimittel GmbH“. Insofern besteht dieses Unternehmen 20 Jahre. In der Endokrinologie ist das starke Engagement des Unternehmensgründers spürbar: Mit der Errichtung zweier Stiftungsprofessuren für pä-diatrische Endokrinologie, der exklusiven Unterstützung der ESPE „Summer School“ und „Winter School“ sowie dem jährlich ausgeschriebenen „Dietrich-Knorr-Preis“ setzt sich FERRING für Forschung und Lehre in der Endokrinologie ein.