KRANKENHAUS DER ELISABETHINEN, LINZ 1.INTERNE ABTEILUNG

HÄMATOLOGIE UND STAMMZELLTRANSPLANTATION,

HÄMOSTASEOLOGIE und MEDIZINISCHE ONKOLOGIE

PRIM.PROF.DR.A.WELTERMANN

HÄMATOLOGIE / HÄMATOLOGISCHE ERKRANKUNGEN / STAMMZELL-

TRANSPLANTATIONKarl AICHBERGER

DIE BLUTBILDUNG

DAS BLUTBILD

Beispiel 1 : Pat. weibl., 70j., Sy: Fieber, Dyspnoe

Beispiel 2: Pat. männl., 85j., Sy: Müdigkeit, Beinschwellung

Beispiel 3: Pat. männl., 60j., keine Symptomatik

Beispiel 4: Pat. weibl. 22j., Sy: Müdigkeit, hohes Fieber

Beispiel 5: Pat. männl. 45j., Sy: Gelenksprobleme

Bei unklaren Blutbefunden:KNOCHENMARK-

PUNKTIONBIOPSIE

BLUTBILD VERÄNDERUNGEN

NICHT MALIGNE HÄMATOLOGISCHE ERKRANKUNGEN

• ANÄMIEN ( Eisenmangel, B12 Mangel, Hämolytische Anämien z.B. Thalassämien )

• Schwere APLASTISCHE ANÄMIE

• GRANULOZYTOPENIEN

• THROMBOZYTOPENIEN ( IMMUN-THROMBOZYTOPENIE / ITP )

MALIGNE HÄMATOLOGISCHE ERKRANKUNGEN

( z.B. LEUKÄMIEN )

Molecular Methods for Detecting bcr-ablat the Ph Chromosome

Fluorescence in situ hybridisation (FISH)

Interphase Metaphase

Courtesy of Charles Sawyers, UCLA.

Labeled DNA probe(fluorescent)

Nuclear DNA

bcr-abl geneSeparate DNA strands and add labeled probe

Labeled bcr-abl gene

Akute myeloische Leukämie• 3/100000/Jahr, nimmt mit Alter zu (MDS, sek.AML)• Klinik: Infektion, Blutung (M3!), Anämiesymptome,

extramed. Infiltrate (M5!)• Dg.: KM-Punktion (Zyto., Immunphän., Zytogen., Mol.

Biol.), FAB-Klassifikation• Therapie: Induktion/Konsolidierung/Erhaltung; je nach

Alter(Doppelind., KMT)• Prognose: Zytogenetik

AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE :INZIDENZ

1,1 PRO 100.000 EINWOHNER / JAHR

im Kindesalter häufigste Leukämieform 5,3 Neuerkr. pro 100.000 EW, Altersgipfel: 4.LJ im Erwachsenenalter :

ab dem 35.LJ steigende InzidenzZweiter Häufigkeitsgipfel > 80.LJ ( 2,3 Neuerkr.pro

100.000EW )

AKUTE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE :ZYTOGENETIK

62 - 85 % NUMERISCHE ODER STRUKTURELLE ABERRATIONEN

HÄUFIG: bei 20% der ALL: t (9;22) / BCR-ABL ( bei 40-50% der cALL ! ) SELTEN: bei 6 % der ALL: t (4;11) / ALL1-AF4

( > 50% bei pro B-ALL ) ANDERE: t(1;14), t(1;19) bei prä B-ALL

t(2;8), t(8;14), t(8;22) bei B-ALL t(8;14), t(10/14), t(11;14) bei T-ALL

RISIKOFAKTOREN FÜR ALL :

ALTER > 35 JAHRE LEUKOZYTEN > 30 G/l CR > 4 WOCHEN Pro B - ALL t (9;22) / BCR-ABL pos. ALL t (4;11) / ALL1-AF4 pos. ALL

THERAPIE DER AKUTEN LEUKÄMIE

THERAPIE DER ALL :GMALL (D.Hoelzer)

VORPHASE

INDUKTION(1.-8.Wo)

KONSOLIDIERUNG(13.+17.Wo)

REINDUKTION(21.-26.Wo)

ERHALTUNG(33.Wo - 30 Mo)

PDN, VCR

STANDARD - RISIKO:PHASE 1 DNR,PDN,VCR,ASP,MTXitPHASE 2 CY,ARA-C, 6-MP, MTXit

HOCH - RISIKO: PHASE 2 HD ARA-C, Mitox

HD MTX,ASP

VM26, ARA-C

HD MTX,ASPCY, ARA-C

PHASE 1+2

PHASE 1 PHASE 2

TH-Blöcke mit HD MTX, ASP, VM26+ ARA-C, + 6-MP,MTX

+ HD ARA-C,Mito Cy,ARA-C

Myeloproliferative Erkrankungen• 0,1 - 2/100000/Jahr (CML>PV>OMF>ET//HES)• Klinik: oft keine; Milz, Embolie/Blutung,

Juckreiz (PV)• Dg: Blutbild (Verdacht); KM-Pkt. + Biopsie

(Morphologie, Zytogenetik, Molekularbiologie), Stammzellerkrankungen

• Chron.myeloische Leukämie: chronische - akzel. Phase -Blastenkrise;

Th: GlivecÜLZ: > 5 Jahre

Myeloproliferative Erkrankungen• Polycythämia vera: Erythrozytose, Milz; Thrombo- Leuko-

zytoseAderlaß, Litalir, Myleran, Vercite, IFN, ASSÜLZ: 9-12 Jahre

• Essentiele Thrombozythämie: Thrombozytose ( >450 G/l) auch Erythro- und Leukozytose,Litalir, ThromboreductinÜLZ: 9-15 Jahre

• Osteomyelofibrose: Zytopenie, große Milz !Substitution, ev. IFN

The Ph Chromosome and the bcr-abl Gene

bcr-abl

ablFUSION

PROTEINWITH

TYROSINEKINASE

ACTIVITY

22

bcr

Ph (or 22q-)

99 q+ 1

p210Bcr-Abl

p185Bcr-Abl2-11

2-11

Chromosome 9c-bcr

Chromosome 22

c-abl

2-11

Exons

Introns

CML Breakpoints

ALL Breakpoints

t(9;22) translocation bcr-abl gene structure

„TARGETED“ THERAPIEN :

sehr gute Wirkung bei Chron. myeloischer Leukämie ( Ph+ Akuter Leukämie )

„TARGETED“ THERAPIEN : GEZIELTE WIRKUNG:bei speziellen Formen von Leukämien mit entdeckter genetischer

Veränderung sehr wirksamim Allgemeinen gut verträglich, aber Risiken möglichorale Therapieform ( Tabletten, Kapseln )

NEBENWIRKUNGEN:Unverträglichkeiten („allergische“ Reaktionen) möglichgenaue Kontrolle wegen Nebenwirkungen notwendig !Resistenzentwicklung möglich -> Wirkung läßt nach

Myelodysplastische Syndrome• > 70a: 22/100000/Jahr• Klinik: meist Anämie• Dg: KM-Punktion plus Biopsie (Morphologie und

Zytogenetik) --> RA, RARS (15 %), RAEB I, II

(5 - 20 % BL), 5 q- Syndrom, MDS unklassif.DD (AL; AA, PNH, MPE, B12/Fsr, Hepar)

• Therapie: Support; Erythropoetin, Revlimid, Sandimmun, Chemotherapie, KMT

• Prognose: Zytogenetik; IPSS Score

LYMPHATISCHE SYSTEMERKRANKUNGEN

( LYMPHOME )

Non Hodgkin Lymphome• 15/100000/Jahr• Klinik: Lymphadenopathie mit Lokalsymptomatik

B-SymptomatikOrganinfiltration

• Dg: LK-Extirpation; CT, KM; zusätzl. Labor---> Stadien (I - IV, A/B, E)

• Therapie: je nach Entität (niedrig - hochmaligne)KMT; IFN

• Prognose: je nach Entität

Mb. Hodgkin

• 3/100000/Jahr• Klinik: LK, B-Symptomatik, Juckreiz• Dg: LK-Extirpation, CT, KM, keine Probelap.; Subtypen• Th: Std I Radiatio

Std > I Radiatio/Chemotherapie, KMT (MR; > CR1)• Prognose: Std IIIB/IV, 5 á ÜLZ 65 %

CHEMOTHERAPIE : GUTE WIRKUNG:wirksam bei (fast) allen Formen von Leukämien,bessere Veträglichkeit durch neue Zusatztherapienneue Zytostatika mit besserem Wirkungsspektrum

NEBENWIRKUNGEN:können auch gesunde Zellen schädigenunspezifische ( keine zielgerichtete ) WirkungResistenzentwicklung möglich

IMMUNTHERAPIE : ALLGEM. bzw. SPEZIFISCHE WIRKUNG:wirksam nur bei speziellen Formen von Leukämien,im Allgemeinen gut verträglichin Kombination mit Zytostatika besseres Wirkungsspektrum

NEBENWIRKUNGEN:Unverträglichkeiten (allergische Reaktionen) möglichInfusions- InjektionstherapienAntikörperbildung möglich -> Wirkung läßt nach

ANTIKÖRPER-THERAPIEN

„LEUKÄMIE--ZELLE“

Multiples Myelom: Häufigkeit

4 Erkrankungen / 100.000 Einwohner= 320 Neuerkrankungen / Österreich /

Jahr

• Mittleres Alter: 71 Jahre• Selten unter dem 35. Lebensjahr

Multiples Myelom Synonyme: Morbus Kahler, Plasmozytom

Bösartige Erkrankung der Plasmazellen

Diagnose: - Eiweißerhöhung in Blut u/o Harn- ( monoklonales Paraprotein )- Plasmazellvermehrung im - Knochenmark oder Tumor- Osteolysen

Multiples Myelom

Multiples Myelom - Plasmozytom - Mb. Kahler

THERAPIE:Induktion mit (Thalidomid) Lenalidomid /

DexamethasonVelcade / Dexamethason, ev.

+ChemotherapieKonsolidierung: autologe Transplantation (?)

Erhaltung: Thalidomid (?), Lenalidomid, Prednisolon,

ZUSATZTHERAPIEN:bei Anämie: Erythropoietin

bei Osteolysen: Bisphosphonateadäquate Schmerztherapie