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Medical University of Graz, Auenbruggerplatz 2, A-8036 Graz, www.medunigraz.at Lipoprotein(a): Was ist gesichert? Hubert Scharnagl Klinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik Medizinische Universität Graz Biomarker der kardiorenalen Achse, Würzburg, 23.1.2016

Lipoprotein(a): Was ist gesichert? Lipoprotein (a): Struktur IV 1 IV 2 IV 2 IV 3 IV 4 IV 5 LBS IV 6 LBS IV 7 LBS IV 8 LBS IV 9 IV 10 LBS V P Disulfidbindung zwischen Cys4326 des ApoB-100

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    Lipoprotein(a): Was ist gesichert?

    Hubert ScharnaglKlinisches Institut für Medizinische und Chemische Labordiagnostik

    Medizinische Universität Graz

    Biomarker der kardiorenalen Achse, Würzburg, 23.1.2016

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    Lipoprotein (a): Was ist gesichert?

    Was ist Lp(a)? Warum soll Lp(a) gemessen werden? Wann soll Lp(a) gemessen werden? Wie kann hohes Lp(a) therapiert werden? Wie kann Lp(a) gemessen werden?

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    • LDL plus Apo (a)• Apo (a) und Apo B-100

    sind verknüpft durch Disulfidbindung

    • Apo (a) ist homolog zu Plasminogen

    • Apo (a) hat keine fibrinolytische Aktivität

    Was ist Lipoprotein (a) ?

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    Lipoprotein (a): Struktur

    IV1

    IV2

    IV2

    IV3

    IV4

    IV5

    LBS

    IV6

    LBS

    IV7

    LBS

    IV8

    LBSIV9

    IV10

    LBSV P

    Disulfidbindung zwischen Cys4326 des ApoB-100 und Cys4057 of KIV-9

    nicht-kovalente Interaktion von KIV-7 und KIV8 mit apoB-100 S

    S

    NH2

    HOOC

    LDL

    cluster B 3359-3369cluster A 3147-3157

    Bindung an Lysin-enthaltende Koagulationsfaktoren (z.B: TFPI)Bindung an Fibrin und Zellmembrane

    Protease-Domäne hat keine enzymatische Aktivität

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    Lipoprotein (a): Metabolismus und Plasmakonzentration

    Synthese des apolipoprotein (a) findet in der Leber statt.

    Kopplung von Apo(a) an LDL-Partikel intra- oder extrazellulär?

    Abbau des Lipoprotein (a) vorwiegend in der Niere

    Die Plasmakonzentration des Lp(a):

    ist zu einem großen Teil genetisch determiniert es besteht eine inverse Korrelation zwischen Plasmakonzentration

    und Länge des apolipoprotein (a)

    ist 2-3-fach erhöht bei Nierenfunktionsstörungen

    ist durch Lebensstil kaum beeinflußbar

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    Lipoprotein (a):Einfluss nicht-genetischer Faktoren

    -20 0

    -10 0

    0

    10 0

    20 0

    30 0

    40 0

    Kostner K, März W, Kostner G 2013 Nov;34(42):3268-76.

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    Copenhagen General Population Study, n = ca. 6000

    Lipoprotein (a):Plasmakonzentration bei Kaukasiern

    Nordestgaard et al 2010, Eur Heart J 31:2844-2853

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    Lipoprotein (a): Was ist gesichert?

    Was ist Lp(a)? Warum soll Lp(a) gemessen werden? Wann soll Lp(a) gemessen werden? Wie kann erhöhtes Lp(a) therapiert werden? Wie kann Lp(a) gemessen werden?

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    Lipoprotein (a) ist ein unabhängiger

    kardiovaskulärer Risikofaktor

    Grenzwert: 30 mg/dl

    ?

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    Lipoprotein (a): PROCAM

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    Lipoprotein (a): LURIC - Studie

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    Lipoprotein (a): LURIC - Studie

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    Lipoprotein (a): Kardiovaskuläres Risiko

    Emerging Risk Factors Collaboration, JAMA 2009; 302:412-423

    nicht-tödliche MI und Tod durch KHK

    (9318 Fälle)

    IschämischerSchlaganfall (1890 Fälle)

    nicht-vaskuläre Todesursachen

    (8094 Fälle)

    Grenzwert zwischen 30 und 50 mg/dl

    Meta-Analyse: 36 prospektive Studien, n > 126.000

    adjustiert für Alter und Geschlecht

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    Lipoprotein (a):Was sagen die Guidelines?

    European Atherosclerosis Society (EAS) Consensus Panel:(Nordestgaard et al, 2010 Eur Heart J, 31:2844-2853

    Lp(a) < 50 mg/dl sollte angestrebt werden bei mittlerem bis hohem Risiko

    ACC/AHA Guidelines:Stone et al, 2014 Circulation, 129:S1-S45

    Lp(a) ist kein primäres Ziel für lipidsenkende Therapie

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    Warum ist Lipoprotein (a) atherogen ?

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    Ist Lipoprotein (a) ein kausaler Risikofaktor ?

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    Clarke et al., NEJM 2009;361;2518-28

    rs10455872:OR 1.70

    rs3798220:OR 1.92

    3145 CAD cases vs.3352 controls. Further, 4846 CAD cases vs 4594 controls

    Ist Lp(a) kausal ? Genetische Varianten sind mit Lp(a)und dem Koronarrisiko assoziiert

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    Genetically elevated Lp(a) and the risk of myocardial infarctionKamstrup P et al, JAMA 2009, 301:2331-2339

    Copenhagen City Heart Study, n = 8637, MI events = 599

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    Macht die KIV Anzahl etwas aus?

    Hopewell JC Journal of Internal Medicine, 2014, 276; 260–268

    Weniger KIV repeats mit höherem Lp(a) und höherem Risiko assoziiert

    … Beziehung wird abgeschwächt nach Adjustierung für Lp(a)

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    Hopewell JC Journal of Internal Medicine, 2014, 276; 260–268

    KIV

    Lp(a)

    CVD

    Macht die KIV Anzahl etwas aus?

    Lp(a)-Konzentration bestimmt das KHK-Risiko,weniger die apo(a)-Isoform ?

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    Lp (a): Risikostratifizierung bei KHK ?

    O´Donoghue, J Am Coll Cardiol 2014; 63:520-7

    6708 subjects with CADoverall OR 1.03 (0.9-1.11) = p 0.46

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    Lp(a) und Risiko für MACE stratifiziert nach LDL-Cholesterol: Sekundärprävention

    O´Donoghue, J Am Coll Cardiol 2014; 63:520-7

    N = 18978

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    Lipoprotein (a): Was ist gesichert?

    Was ist Lp(a)? Warum soll Lp(a) gemessen werden? Wann soll Lp(a) gemessen werden? Wie kann erhöhtes Lp(a) therapiert werden? Wie kann Lp(a) gemessen werden?

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    Wann soll Lp(a) gemessen werden ?

    Patientengruppe Konsequenz

    Intermediäresbis hohes Risiko

    LDL-C Zielwert absenken ?

    Familiäre Hypercholesterolämie

    LDL-C Zielwert absenken ?

    „Unerklärte“ KHK ohne konventionelle Risikofaktoren

    Lp(a) – spezifische Therapie (Apherese) ?

    Rapid progrediente Atherosklerose

    Lp(a) – spezifische Therapie (Apherese) ?

    ?

    Kostner K, März W, Kostner G 2013 Nov;34(42):3268-76.

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    Lipoprotein (a): Was ist gesichert?

    Was ist Lp(a)? Warum soll Lp(a) gemessen werden? Wann soll Lp(a) gemessen werden? Wie kann erhöhtes Lp(a) therapiert werden? Wie kann Lp(a) gemessen werden?

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    Lp(a) und lipidsenkende Therapie

    -10 0

    -80

    -60

    -40

    -20

    0

    20

    40Ä

    nder

    ung

    in P

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    ?

    Kostner K, März W, Kostner G 2013 Nov;34(42):3268-76.

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    Niacin und Lp(a): AIM-HIGH

    Statin + Placebo Statin + Niacin

    „Favorab

    le change

    s in Lp(a)

    from Niac

    in

    did not re

    sult in ev

    ent reduc

    tion.“

    Albers JJ ; J Am Coll Cardiol 2013;62:1575–9

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    PCSK9 - Inhibitoren reduzieren Lp(a) in homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie

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    ISIS-APO(a)Rx Antisense-Therapie

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    Spezifische Senkung von Lp(a):ISIS-APO(a)Rx Antisense-Therapie (Phase I Studie)

    Tsimikis S et al, 2015 Lancet 386:1472-1483

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    Lipoprotein (a): Was ist gesichert?

    Was ist Lp(a)? Warum soll Lp(a) gemessen werden? Wann soll Lp(a) gemessen werden? Wie kann erhöhtes Lp(a) therapiert werden? Wie kann Lp(a) gemessen werden?

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    molare Masse und hydratisierte Dichte variiert über einen weiten Bereich

    Antikörper reagieren mit einer variablen Anzahl von Epitopen, abhängig von der apo(a)-Isoform

    Stabiler Primärstandard ist nicht verfügbar

    Messung der Masse oder der molaren Konzentration?

    Lipoprotein (a): Messung

    keine empfohlene Referenzmethode und kein allgemein konsentierter Referenzstandard

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    Lp(a) - Bestimmungen

    Vergleichsproben:- 144 Proben: 2.5 - 175 mg/dl

    Einzelbestimmungen an 6 aufeinanderfolgenden Arbeitstagen

    - 2 eigene Kontrollseren (high, low), 6-fach Bestimmung

    - IFCC-Standard (49 mg/dl), Doppelbestimmung

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    Lp(a) - IFCC-Standard

    01 02 03 04 05 06 0

    3 9 ,74 5 ,6

    5 2 ,74 8 ,5 5 1 ,5

    4 3 ,7

    L p(a )-A s s a ys in m g /dl

    IFCC: 48 mg/dl

    IFCC-Standard: 48 mg/dl x 2.4 = 115.2 nmol/L

    Mittelwerte aus Doppelbestimmungen an unterschiedlichen Tagen

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    Lp(a) - IFCC-Standard

    D ia S ys R o c he0

    2 0

    4 0

    6 0

    8 0

    1 0 0

    1 2 01 0 4 ,7 1 0 9 ,4

    L p(a )-A s s a ys in nm o l/l

    IFCC-Standard: 48 mg/dl x 2.4 = 115.2 nmol/L

    IFCC: 115.2 nmol/L

    Mittelwerte aus Doppelbestimmungen an unterschiedlichen Tagen

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    -20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200-20

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    140

    160

    180

    200

    Identity

    Abbott (mg/dl)

    Roche (mg/dl)

    Abbott (Turbidimetrie) vs.Roche (Turbidimetrie)

    Roche (mg/dl) berechnet nach: nmol/L * 0.4167 = mg/dl

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    Abbott (Turbidimetrie) vs.Roche (Turbidimetrie)

    0 20 40 60 80 100 120 140 160 180-70,00

    -60,00

    -50,00

    -40,00

    -30,00

    -20,00

    -10,00

    0,00

    10,00

    (Abbott + Roche) / 2 (mg/dl)

    Roche - Abbott (mg/dl)

    Difference blot

    Roche (mg/dl) berechnet nach: nmol/L * 0.4167 = mg/dl

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    bei Beurteilung des Lipoprotein(a) ist die Methode und der Assay zu berücksichtigen

    Ergebnisse des Methodenvergleichs:

    http://www.dach-praevention.eu//angeborene-fettstoffwechselstoerungen/hohes-lipoprotein-a

    Lipoprotein (a): Messung

    http://www.dach-praevention.eu/http://www.dach-praevention.eu/

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    Lp(a) ist mit dem Koronarrisiko assoziiert

    Lp(a) - Bestimmung bei Mittlerem bis hohem RisikoFamiliärer HypercholesterinämieKHK nicht „erklärbar“ durch konventionelle RisikofaktorenRapid progrediente Atherosklerose

    Derzeit verfügbare Medikamente sind unspezifisch und nur moderatwirksam

    Lipoprotein (a): Was ist gesichert?

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    Ist Lipoprotein (a) ein kausaler Risikofaktor?

    Hat die Senkung von Lp(a) einen klinischen Nutzen?

    Standardisierte Assay für die Messung von Lp(a) ist notwendig

    Lipoprotein (a): Welche Fragen sind offen?

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    Folie 1Lipoprotein (a): Was ist gesichert?Was ist Lipoprotein (a) ?Lipoprotein (a): StrukturLipoprotein (a): Metabolismus und PlasmakonzentrationLipoprotein (a): Einfluss nicht-genetischer FaktorenLipoprotein (a): Plasmakonzentration bei KaukasiernLipoprotein (a): Was ist gesichert?Folie 9Folie 10Lipoprotein (a): LURIC - StudieLipoprotein (a): LURIC - StudieLipoprotein (a): Kardiovaskuläres RisikoFolie 14Warum ist Lipoprotein (a) atherogen ?Folie 16Folie 17Folie 18Macht die KIV Anzahl etwas aus?Macht die KIV Anzahl etwas aus?Lp (a): Risikostratifizierung bei KHK ?Folie 22Lipoprotein (a): Was ist gesichert?Wann soll Lp(a) gemessen werden ?Lipoprotein (a): Was ist gesichert?Lp(a) und lipidsenkende TherapieNiacin und Lp(a): AIM-HIGHFolie 28Folie 29Folie 30Lipoprotein (a): Was ist gesichert?Folie 32Lp(a) - BestimmungenLp(a) - IFCC-StandardLp(a) - IFCC-StandardFolie 36Folie 37Folie 38Folie 39Folie 40Folie 41