Lungenfunktion - Impulsoszillometrie

Rainald FischerZentrum für erwachsene Mukoviszidose-Patienten,

Universität München

Lungenfunktion und CF

Lungenfunktion ergibt sich aus Anamnese Klinischer Befund Messungen

Aufgaben der Lunge Gasaustausch Reinigung / Immunabwehr

Wozu Lungenfunktion bei Mukoviszidose (CF) ?

Lunge meist das am stärksten betroffene Organ Beurteilung von statischen und dynamischen

Funktionsanteilen Erkennung von akuten und chronischen Veränderungen

(Trend !) Wichtig für Therapieentscheidungen Ungefährliche, aber unangenehme Prozedur !

http://www.cff.org/UploadedFiles/research/ClinicalResearch/2006%20Patient%20Registry%20Report.pdf

Intermittierende Therapie zur Verminderung des Pseudomonas - Wachstums

Richard B. Moss, Chest. 2002;121:55

bedingt durch Studienwechsel

120 Patienten 65 Patienten

Effekt von Belastung auf FEV1 nach Placebo oder Albuterol

Serisier D, Chest 2007, 1181

Kein Effekt auf- Watt max- VO2 max

Kurzzeiteffekt Salmeterol

Bargon J, ERJ 1997, 2307

Kein Effekt auf FEV1

N=26

Bargon J, ERJ 1997, 2307

N=26

Kurzzeiteffekt Salmeterol

Effekt von Bronchodilatatoren auf mukoziliäre Clearance

Terbutaline (6) Steigert Sputumproduktion Steigert mukoziliäre Clearance nicht

Albuterol (9) steigert Clearance nur minimal Fenoterol (3) steigert Clearance Salmeterol (3): kein klarer Effekt Formoterol (1): signifikante Verbesserung Ipratropium (5): keine Verbesserung, eher

schlechter Tiotropium (1): keine Verschlechterung

Ruben D, Resp Care 2007, 1159(Anzahl Studien)

Verlaufsbeispiel Lufu

date

0,50

1,00

1,50

FE

V1

, ME

F25

Verlaufsbeispiel ABPA

date

0,00

1,00

2,00

3,00

Mit

telw

ert

Stabile Lufu

date

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

FE

V1

, ME

F25

Verlauf alle

date

0

1

2

3

4

Mit

telw

ert

87871022941352703025105043217154245231126422314032128N =

NAME

FE

V1

8

6

4

2

0

Spektrum FEV1

Übliche Verfahren der Lungenfunktion (I)

Spirometrie Atemfrequenz Atemtiefe Maximale atembare

Lungenvolumina Einsekundenkapazität

Fluß - Volumen - Kurve Forciertes Manöver Maximale atembare

Lungenvolumina Luftfluß in verschiedenen

Bronchienabschnitten Spitzenfluß (PEF) Mittlerer Fluß bei 25, 50

und 75% Volumen

FEV1 = EinsekundenkapazitätGlobaler Funktionsparameter, unspezifisch

Übliche Verfahren der Lungenfunktion (II)

Bodyplethysmographie Ruheatmung Resistance der zentralen

Bronchien Überblähung trapped air

Diffusion Sauerstoffdurchlässigkeit

der Lungenbläschen

Atempumpenmessung Verfügbare Kraft der

Atemmuskeln Auslastung der

Atempumpe (Erschöpfung)

Blutgasanalysen Verfügbarer Sauerstoff im

Blut genauer als Sättigung

Nachteile der üblichen Lungenfunktionsverfahren

Spirometrie spezielle Atemmanöver

Fluß - Volumen - Kurve forciertes, maximales

Atemmöver mitarbeitsabhängig

Bodyplethysmographie kleine Bronchien nicht gut

beurteilbar

Spezielle Anforderungen an die Lungenfunktion bei Mukoviszidose rasche Durchführung keine speziellen Manöver Aussage über Verengung

der kleinen Bronchien Sekret in der Peripherie Verlaufsparameter

ImpulsoszillometrieFunktionsprinzip (1)

Atemwegswiderstand = Relation von Druck und Strömung bei Spontanatmung / forcierten Manövern

Atemwegswiderstand Impulsoszillometrie Druck und Strömung

abhängig von externer Generator (Lautsprecher) Impulssignal der Spontanatmung überlagert

Lautsprecher

ImpulsoszillometrieFunktionsprinzip (2)

Multifrequentes Schallsignal = Impuls „Echo“ (= Druck und Strömung) wird gemessen, sog.

komplexe Gesamtimpedanz Z Meßdauer etwa 30 Sek., Ruheatmung,

minimale Kooperation Durch Fast-Fourier-Analysen kann die Gesamtimpedanz Z

in Resistance (zentraler Anteil) und Reactance (peripherer, kapazitiver Anteil) zerlegt werden

Und in Resonanzfrequenz und volumenabhängige Schwankung der Impedanz

X 5 Hz

R 5 Hz

Tro

mpe

tenm

odel

l der

Lun

ge

Vergleich Impulsoszillometrie / normale Lungenfunktion

Vergleich von Impulsoszillometrie mit Spirometrie Fluß - Volumen - Kurve Bodyplethysmographie

Bis jetzt 331/661 Messungen (n=45) keine Probleme mit der Methode wird als angenehm empfunden, sekretlösend ??

1,0,50,0-,5-1,0

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

Korrelation IOS - Bodyplethysmographie

X 5 Hzr = - 0,73

R 5 Hzr = 0,58

R e

ff

X 10 Hzr = - 0,82

1,0,50,0-,5-1,0

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

Korrelation IOS - Bodyplethysmographie

X 5 Hzr = - 0,74 R 5 Hz

r = 0,57

R t

ot

Korrelation IOS - Spirometrie

1,0,50,0-,5

5

4

3

2

1

FE

V1

R 5 Hzr = - 0,6

X 5 Hzr = 0,57

Korrelation IOS - Spirometrie

Resonanz

40302010

FE

V1 5

4

3

2

1

r = - 0,61

1,0,50,0-,5-1,0

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

Korrelation IOS - Spirometrie M

EF

25

R 5 Hzr = - 0,44

X 5 Hzr = 0,43

1,61,41,21,0,8,6,4,20,0

6

5

4

3

2

1

0

Korrelation Spirometrie - Bodyplethysmographie

FE

V1

R tot

r = 0,77

Korrelation FEV1 - Rtot

Korrelation FEV1 – X5

Korrelation Rtot – X5

Broncholyse und CF

Broncholyse und CF

12% Responder Starke Schwankung der Reagibilität Volle Reversibilität nur bei 7%

Reaktion auf Broncholyse

Reaktion auf Broncholyse

Vergleich Impulsoszillometrie / normale

Lungenfunktion gute Korrelation von Resistance, Reactance mit

herkömmlichen Lungenfunktionsparameter (spez. Resistance, tot R, FEV1)

Resonanzfrequenz scheint guter Verlaufsparameter zu sein (ähnlich FEV1)

gute Differenzierung von Bronchialkollaps und peripherer Obstruktion

Volumenabhängige Schwankung der Impedanz Zeichen von Trapped air

Zusammenfassung

Impulsoszillometrie einfach in Anwendung, schnell, Ruheatmung sensitiv und spezifisch bei zentraler und

peripherer Obstruktion Airtrapping gut zu erkennen extrathorakale Stenose differenzierbar

Altersbereich: 2 - 100 Jahre

Ausblick

Ambulante Messung mit telemetrischerÜbertragung der Daten

Resonanz – Sekretolyse ?

CF - Team der Erwachsenen - Ambulanz:Prof. Huber, Dr. Fischer, Dr. Henke, Sr. Maria

MTAs Lungenfunktion

ImpulsoszillometrieMeßwerte

Resistance (R) - Modell „Energieverbraucher“ R bei 5 Hz entspricht dem

Rtot der Bodyplethysmographie R frequenzunabhängig große und mittlere Bronchien

ImpulsoszillometrieMeßwerte

Inertance (Trägheit) positive Teil der Reactance Trägheit der Luftsäule in

Luftröhre

Resonanzfrequenz Schnittpunkt der Reactancekurve

mit der Nulllinie

ImpulsoszillometrieMeßwerte

Reactance (X) - Modell imaginärer Blindwiderstand

„Energiespeicher“ aus Trägheit Kapazität

X bei 5 Hz immer negativ X 5Hz entspricht der peripheren

Kapazität = Verminderung durch Sekret Verengung der Bronchiolen

Einflussfaktoren bezüglich DLCO

Transportstörungenim Gasraum

Lungenvolumen

Oberfläche, Oberfläche/Volumen

Durchgängigkeitder Diffusionsbarriere

CO

CO-Gegendruck

Hb

kapilläres Blutvolumen/Blutfluss

DLCO „Leitfähigkeit für CO“

„Widerstand“ = „Leitfähigkeit“

1

Serielle Widerstände addieren sich

CO

1DLCO

1DmCO

1= + . Vc

„alveolo-kapilläre

Membran“

pulmonal-kapilläres

Blutvolumen

Aufnahmerate pro mL für CO

Ändere CO durch

Ändern von pO2

Ansatz der NO-CO-Diffusionskapazität

NOCO

Hb

Molekulargewicht &Diffusionseigenschaftenfür NO und CO gleich

Kombinierte CO/NO-Diffusionskapazität

1Dm

Kombinierte CO/NO-Diffusionskapazität

1

DL1

Dm1

=+ . Vc

DiffusionswiderstandDLNO

kapilläres BlutvolumenDLCO und DLNO

NOCO

HbAffinität 400x

Molekulargewicht &Diffusionseigenschaftenfür NO und CO gleich

insensitivgegenüber Vc

DLNO DLCO informativ/

NO >> CO

Volumen

Testgas

Analysefenster

Effektive Atemanhaltezeit“

ProblemObstruktion

VC

VA Beginn Aufnahme

Ende Einatmung

=Problem

Verteilungsstörungen

Zeit

Fragestellungen bei CF

Messwerte DLNO relativ zu DLCO

Dm und Vc

Korrelation mit CF-spezifischem CT-Score DLNO, DLCO, abgeleitete Größen Vergleich mit üblicher Lungenfunktion

Charakteristika der ProbandenCF

n=21Gesund

n=30p

Frauen, n (%) 8 (38%) 16 (53%) 0,394

Alter, Jahre 34,8 ± 8,8 38,3 ± 15,8 0,312

Größe, cm 176 ± 11 174 ± 9 0,630

Gewicht, kg 65,5 ± 13,4 72,4 ± 16,4 0,117

FEV1, %Soll 65,6 ± 28,4 108,5 ± 13,3 <0,001

VC, %Soll 87,7 ± 22,5 112,9 ± 12,9 <0,001

FEV1/VC, %Soll 72,6 ± 14,9 96,9 ± 7,1 <0,001

ITGV, L 4,14 ± 1,10 3,50 ± 0,66 0,023

RV, L 2,90 ± 1,06 1,91 ± 0,51 <0,001

TLC, L 7,08 ± 1,69 6,85 ± 1,21 0,573

VA, L 5,45 ± 1,78 6,30 ± 1,15 0,063

DLNO, mmol×min-1×kPa-1 34,7 ± 12,2 45,5 ± 10,2 0,002

DLCO, mmol×min-1×kPa-1 9,14 ± 2,84 10,25 ± 2,33 0,148

DLNO/DLCO (geometrischer MW (SD)) 3,74 (1,11) 4,44 (1,47) <0,001

KNO, mmol×min-1×kPa-1×L-1 6,34 ± 0,91 7,21 ± 0,87 0,001

KCO, mmol×min-1×kPa-1×L-1 1,69 ± 0,18 1,62 ± 0,21 0,258 (Mittelwert ± SD)

CT Score302520151050

DL

NO

(%

pre

dic

ted

)

120

100

80

60

40

20

0

DLNO (%Soll) versus CT-Score

(rS = -0,87; p < 0,001)

CT Score302520151050

DL

CO

(%

pre

dic

ted

)

120

100

80

60

40

20

0

DLCO (%Soll) versus CT-Score

(rS = -0,82; p < 0,001)

Folgerung

NO-Diffusionskapazität möglicherweise besonders sensitiv gegenüber morphol. Veränderungen bei CF

KNO

Normierung der DLCO auf DLNO statt VA

Nicht nur erreichbares Volumen,

auch Stärke der Diffusionshindernisse

berücksichtigt

DLCO versus DLNO bei Gesunden

Gesunde und CF

CF

Gesunde

Plus Gesunde bei 80% VA

Plus Gesunde bei 60% VA

Folgerung

DLCO relativ zur DLNO bei CF erhöht

Hinweis auf (kompens.) Hypervaskularisierung?

Fazit NO-CO-Diffusionskapazität

Möglichkeiten• einfach, schnell, reproduzierbar

• Partitionierung der Diffusionskapazität• Volumenabhängigkeit möglicherweise informativ

• DLNO

- statt VA als Bezugsgröße für DLCO

- Strukturkorrelat (Gasraum/Barriere)

Limitationen• Umrechnung in alveolo-kapilläres Blutvolumen unsicher

• komplexe Abhängigkeit von Volumen und Belüftung

Mögliche Anwendungen

• Diagnostisch zu eruieren• „echte“ Diffusionsstörungen (Asthma, CF, COPD...)• Kapillarbettstörungen (Diabetes…)• pulmonale Hypertonie (HZV mittels Azetylen)• Embolien

• Vasokonstriktion• Feinstaub (Außenluft, Schweißer...)• Hypoxie (experimentell, Höhe, Arbeitsplatz)

• Vasodilatation• z.B. Nebeneffekte von Bronchodilatatoren• vasoaktive Substanzen

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

4 Sek. 6 Sek. 8 Sek. 10 Sek.

DLN

O (m

mol/m

in/k

Pa)

+ V

K

Variation coefficient (%) 3.9 4.5 5.6 4.1

Variability acceptable, CF similarDressel et al., Chest 2008

Healthy

Intraindividual variability (SD) of repeatedDLNO measurements at various breathhold times

4 s 6 s 8 s 10 s

CT Score302520151050

DL

NO

(%

pre

dic

ted

)

120

100

80

60

40

20

0

DLNO (%pred) versus CT-Score (Brody) in CF

(rS = -0.87; p < 0.001)

Dressel et al., BMC Pulm Med 2009

CT Score302520151050

KN

O (

mm

ol/

min

/kP

a/L

)9

8

7

6

5

4

KNO (=DLNO/VA) versus CT-Score (Brody) in CF

(rS = -0.54; p = 0.012)

Dressel et al., BMC Pulm Med 2009

DLCO versus DLNO in healthy subjects

Healthy

Healthy subjects and CF patients

CF

Healthy

elevated DLCO relative to DLNO in CF

Plus healthy subjects at 60% VA

suggesting pulmonary hypercapillarization in CF?

CF

Healthy60%

Combined diffusing capacity for CO and NO

• Potential information• pulmonary capillary blood volume

• membrane factor

• changes with lung volume

• easy to assess

• Clinical data not sufficient

Paredi et al., AJRCCM 2009

Exhaled ethane elevated in untreated CF

marker of lipid peroxidation

Paredi et al., AJRCCM 2009

Exhaled ethane correlates with exhaled CO in untreated CF

Barker et al., ERJ 2006

Relationship between exhaled pentane and lung function

CF exacerbation

CF stable

Controls

Analysis of exhaled breathby chromatography [HS-SPME(PDMS)-GC-MS]

high demands on technology

Lung cancer

Healthy Smoker

Chemoth.

Drift gas

Drift gas

Reaction chamber

Sample gas

Ionization

Principle of ion mobility spectrometry

Drift chamber

Electrode rings (+/-)

Electrode rings (+/-)

DetectorElectricswitching (+/-)

Voltage gradient (+/-)

Ions are generated• different charge• different size

Result depends on• ion charge• ion size and form• drift gas flow

+-

Possibility to identify VOCs

Electronic nose (chemiresistor array)

Cyranose 320 (Smith Detection)

Nanocomposite Sensor Array

32 sensor signals

Pattern recognition(smell print)

Comparison withmit GC-MS etc.

and defined substances

Dellinger et al., Respiration 2008

40 acoustic sensorsattached by negative pressure

Data processing and conversion ofinformation into dynamic images

Acoustic imaging of the lung(Vibration Response Device)

Dellinger et al., Respiration 2008

Signal of maximal energy

right left

Inspiration

Expiration

Acoustic imaging of the lung

Time course of acoustic images

Dellinger et al., Respiration 2008

Acute asthma

before bronchodilation after bronchodilation

Acoustic imaging of the lung

• Potential information• time course of ventilation

• regional ventilation

• effect of interventions

• Clinical data not sufficient

Acoustic imaging of the lung

PET statt Lufu?

Klein et al, CHEST 2001

FEV1 – Verlauf nach Exacerbation

Sanders et al Ped Pulm 2010