Lymphom der Orbita und Adnexe (OAL ocular adnexal Lymphoma) Elena Catalano 8. Ophtag St. Gallen, 31.05.2018

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Einführung: Lymphome in der Ophthalmologie

OAL: betreffen die externen oculären Strukturen

Intraoculäre Lymphome

• Vitreoretinal = PCNSL-O • Uveal: ev. Variante vom OAL

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Lokalisation

Lider Bindehaut Orbita • Tränendrüse und -sack • Extraoculäre Muskeln

10-20% mehrere Lokalisationen Selten Uveabefall (8%)

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Epidemiologie

Inzidenz: 0,2 per 100’000

20% von allen orbitalen Tumoren

55% der malignen orbitalen Tumore

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Epidemiologie

60-80% lokalisiert, einseitig

10-15% bilateral

Orbita 46-74%

• Tränendrüse -50% Bindehaut 20-33%

Lider 5-20%

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Epidemiologie

Systemischer Befall (>50%)

• 20-30% vor oder gleichzeitig dem OAL • 30% in den ersten 5 Jahren nach OAL

Risiko der Entwicklung eines NHL

Bindehaut<Orbita<Tränendrüse<Lider<Bilateral

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Klassifikation lymphoproliferative Erkrankungen

Benigne (10%)

• BRLH: benign reactive lymphoid hyperplasia • RLH: reactive lymphoid hyperplasia mit Atypien

Maligne (90%)

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Klassifikation OAL

B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom • EMZL / MALT (extranodal marginal zone Lymphoma vom Typ mucosal-

associated lymphoid tissue) • FL (follicular Lymphoma) • DLBCL (diffuse large B-cell Lymphoma) • MCL (mantle cell Lymphoma) • CLL/SCL/LPL (chronic lymphocytic Leukemia/small cell

Lymphoma/lymphoplasmacytic Lymphoma)

T-Zell-Lymphom 0,3% • Sehr maligne mit schlechter Prognose

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B-zell-Lymphome

Aggressiv Indolent

DLBCL MCL FL (Gr. 3)

EMZL FL (Gr.1 und 2) CLL/SCL

Letal, wenn nicht behandelt Indolent, chronic

Aggressive Chemotherapie Chronische Therapie

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EMZL/MALT

Bis zu 60% Im Gegensatz zu anderen MALT-Lymphoma (zB. Gastrointestinal) muss ein OAL-MALT-Lymphom nicht mit Mucosa-gewebe assoziiert sein 5-15% spontane Remission 1/3 Progression oder Rezidiv 15-20% histologische Transformation (meist in large B-cell Lymphoma) 50% systemische Erkrankung in 10 Jahren 10-Jahre-Mortalität: 10%

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FL

23% 10-Jahre-Mortalität: 0-40%

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DLBCL

8% (1/3 der OAL im Tränensack) 5-Jahre-Mortalität: 20-56% • Je nach Stadium (I vs II-IV) • Und histologischem Subtyp

(centroblastisch vs immunoblastisch)

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MCL

5% Meist Stadium IV 5-Jahre-Mortalität: 75-100% • Hat sich extrem verbessert

seit Einführung vom Rituximab

(92% vor vs 17% mit)

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Klinik

Langsam progrediente schmerzlose Raumforderung Häufig in der anterioren Orbita Oder unter der Bindehaut, typische Lachsfarbe Exophthalmus, Oberlidptosis Epiphora, Sicca Selten: Motilitätsstörungen und Visusminderung

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Klinik

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Radiologie

CT oder MRI mit Kontrastmittel (Orbitae und Neurocranium)

• KM-aufnehmende Masse mit irregulären Rändern, die die Orbita um Bulbus und Sehnerv infiltriert

Echo

• Verlauf • Gleichzeitiges Uvea-Lymphom

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DD

Inflammatorische Läsionen, IgG4

Benigne lymphoproliferative Läsionen

Andere benigne und maligne Tumoren

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Diagnose

Offene Biopsie

• Vom Tumor

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Fall HI 1933 Gerötetes geschwollenes Auge seit 2 Monaten

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Fall HI 1933

Biopsie bei Verdacht auf Lymphom: negativ

Zuweisung zur Mitbeurteilung, ev. zweiter Biopsie und Therapie

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Fall HI 1933

Biopsie aus dem subconjunctivalen Tumor:

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Fall HI 1933

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Fall HI 1933

PET-CT: ausgedehnter Lymphombefall orbital, cervical, axillär, mediastinal, retroperitoneal, parailiakal, inguinal, Beckenkamm rechts, Oberschenkel links

Rituximab-Therapie

• 4x Induktionstherapie wöchentlich 9-10/15 • Erhaltungstherapie 2-monatlich 1/16-4/17 Keine Lymphommanifestationen seit 2/17 mehr sichtbar

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Fall DL 1939 Lidschwellung seit 1/16

Visus rechts FZ bei Maculaforamen III, links 0.8

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Fall DL 1939

Splenisches Marginalzonen-Lymphom, ED 04/13

Rituximab-Therapie (8x 5-12/13)

7/16 MRI passend zu Lymphombefall Mm. Levator palpebrae li >> re und TD links

9/16 negative Biopsie

Komplette Remission nach 2 Wochen systemischer Steroide...Rezidive bei Steroidreduktion...Steroiderhöhung...

5/17 Zuweisung da keine Besserung unter Steroide p.os und lokal

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Fall DL 1939: externe Biopsie 9/16

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Fall DL 1939

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Fall DL 1939: Biopsie in Narkose

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Staging

MRI Hirn

(PET)-CT: Hals, Thorax, Abdomen, Becken

Labor: BB, Leberenzyme, LDH, Beta-2-Microglobulin

(Knochenmark)

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Therapie

Bestrahlung

• Lokalisierte Erkrankung • Konsolidierende Therapie nach Chemotherapie

• Gute lokale Kontrolle • Verhindert systemische Rezidive nicht

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Bestrahlung

Klassische Dosis

• 28-36 Gy für low-grade OAL • 30-40 Gy für high-grade OAL

Lokale Kontrollrate nach 5 Jahren

• EMZL • 81% mit Dosen < 30 Gy (100% nach 3 Jahren) • 100% mi Dosen > 30 Gy

• FL • 100%

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Bestrahlungsnebenwirkungen

Akute NW:

• Leichte bis mässige Dermatitis und Conjuntivitis

Langzeit-NW:

• In bis zu 50% der Patienten • Cataract 30-50% • leichtes trockenen Auge 20-40% • > 36 Gy: signifikante Visusminderung durch ischämische Retinopathie,

Opticusatrophie, HH-Ulcus, Sekundärglaucom

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Bestrahlungsnebenwirkungen

• Strahlenretinopathie 1%-12% • Strahlentoxicität für die Retina nach 5 Jahren

• 1% mit < 30 Gy • 5% mit 45-50 Gy • 50% mit 55 Gy

• Diabetes mellitus erhöht das Risiko

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Bestrahlung: Dosis

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Bestrahlung

Mini-Dosen: 2x2 Gy Ev. Ergänzung bei Bedarf • Therapieansprechen

• 91% bei 24 Gy • 81% bei 4 Gy

• Komplette Remission • 68% bei 24 Gy • 49% bei 4 Gy

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Hoskin PJ et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial,

Lancet Oncol 2014; 15: 457-63

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Therapie

Rituximab

• Allein oder in Kombination Chemotherapie

• R-CHOP

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Therapie

Chirurgie

• Biopsie • Lokalisierte, isolierte Läsion der Conjunctiva

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Therapie

Lokale Injektion

• Rituximab • Interferon alpha

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Therapie

Antibiotika

• Basiert auf den IMM-Modell der Lymphomagenese • IMM: Infection/Inflammation – Mutation – Modell • Fehler in der Lymphocytenentwicklung während einer normalen Antwort auf

eine Infektion/Inflammation • MALT-Lymphom vom Magen

• Helicobacter Pylori • MALT-Lymphom der Bindehaut

• Chlamydia Psyttaci, H. Pylori • Doxycycline • Triple-Therapie 31.05.2018, 8. Ophtag

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Fall KJ 1957

NF-Zuweisung bei

• Rötung und Schwellung am Bulbus lateral rechts. Zudem Exophthalmus rechts und indolenter Abductionsdeficit.

• Maxitrol ohne Effekt • Bitte um Ausschluss einer orbitalen RF rechts Anamnestisch

• Schmerzlose Rötung seit 1 Jahr • Epiphora

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Fall KJ 1957

3-4 mm Exophthalmus rechts

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Echographie

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MRI

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Biopsie

Auge, subkonjunctival lateral rechts: 5mm grosses Gewebsfragment mit dichten atypischen lymphozytären

Infiltraten, gut vereinbar mit Infiltraten eines B-Zell Non-Hodgkin Lymphom vom Marginalzonentyp (MALT).

Mikroskopischer Befund

Zwei Gewebefragmente dicht infiltriert durch atypische kleine bis mittelgrosse Lymphozyten mit diskret unregelmässigen und selten eingekerbten Kernen, homogen verteiltes Chromatin und

selten erkennbaren kleinen Nukleolen. Ein kleiner Saum von hellem Zytoplasma ist perinukleär, stellenweise deutlich erkennbar. Randständig an einer Stelle Nachweis von blastären

Lymphozyten. Immunreaktivität der Tumorzellen mit CD20, CD79A, PAX 5, CD21 (sehr schwach) sowie p27. Mit dem Marker CD21 zudem erkennbare unregelmässige dendritische Zellnester,

vereinbar mit residuelle, Tumor-kolonisierten Keimzentrumsresten). Beigemischte wenige solitäre Plasmazellen (CD38 positiv). Kleinherdig leichter Immunreaktivität von kleinen

Tumorzellnestern mit CD38. Immunglobulinrestriktion M und D (M > D) sowie fraglich von kappa-Leichtketten. CD23 immunreaktiv im residuellen follikulären dendritischen Zellen sowie in

kleinen Tumorzellnestern. Eingestreute T-Zellen (CD3, CD43, CD5). Keine Immunreaktivität mit MNF-116, CD10, FOXP3, MUM1 und SOX-11. Proliferationsfraktion (Mib-1) fokal betont, 1% bis fokal

höchstens 10%.

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Weiterweisung Onkologie zum Staging und Therapieempfehlung • CT Hals/Thorax/Abdomen: unauffällig • Labor: unauffällig MALT-Lymphom der rechten Orbita Rituximab-Monotherapie seit 31.01.17 • Induktionstherapie im ersten Monat

• 800 mg i.v. wöchentlich (4x 1-2/17) • Erhaltungstherapie

• Alle 2 Monate (8x 4/17-2/18)

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Echo vor/während Behandlung 8/17

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Echo-Verlauf 12/17 und 3/18

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Echo vor/ 1 Mt nach Bestrahlung 2x2 Gy 26-27.4.18

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Take home

Lymphom ist der häufigste maligne Orbitatumor im Erwachsenenalter Meist indolent (wenige aggressive Formen nicht verpassen) Patienten über Jahren betreuen • Lokales Rezidiv, histologische Transformation möglich • Systemischer Befall auch 5-10 Jahre nach OAL Keine « probatorische » Steroidtherapie ohne Biopsie Negative Biopsie hinterfragen/wiederholen Zusammenarbeit mit den Onkologen

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Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

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