Diplomarbeit

Medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale

mit Schwerpunkt auf allergisches Asthma

eingereicht von

Jiemei HSIEH

Geb. Dat.: 26.10.1986

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktorin der gesamten Heilkunde

(Drin. med. univ.)

an der

Medizinischen Universität Graz

ausgeführt am

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie

unter der Anleitung von

Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef DONNERER

1. stv. Institutsvorstand

Graz, im Juli 2014 (Unterschrift)…………………………...

i

Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde

Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den

benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich

gemacht habe.

Graz, am 18.07.2014 Jiemei Hsieh

ii

Gendergerechte Formulierung

Zur Erleichterung der Lesbarkeit der vorliegenden Arbeit und aus Gründen der

Praktikabilität hat sich die Autorin entschlossen, geschlechtsneutrale Formulierungen bzw.

das generische Maskulinum zu verwenden. In dieser Schreibweise sind ausdrücklich

sowohl männliche als auch weibliche Personen eingeschlossen, soweit nicht zu einer

differenzierten Betrachtung explizit nur die männliche oder weibliche Wortform gewählt

wurde.

iii

Danksagungen

Für die Überlassung des Themas sowie für die fürsorgliche Betreuung möchte ich mich

sehr herzlich bei meinem Diplomarbeitsbetreuer Professor Donnerer bedanken. Ein

besonderer Dank gilt Professor Lutz Henning-Block, der sich für ein Interview bereit

erklärte sowie mir geduldig mit Tipps und Ratschlägen zur Seite stand.

Zum Schluss danke ich meine Eltern sowie meine Oma die mir trotz der geographischen

Distanz immer Rückhalt geben und auf mich schauen.

iv

Zusammenfassung

Einleitung: Die vorliegende Arbeit dient der Charakterisierung der Pharmakotherapie des

Asthma bronchiale anhand heutiger Standards und aktueller Studienergebnisse. Nach

Darstellung der aktuellen Interpretation der Pathophysiologie des Asthmas wird auf das

Netzwerk immunologischer und inflammatorischer Faktoren sowie auf die Interaktion mit

beteiligten spezifischen Zellarten eingegangen. Neben den Aspekten der Pathologie des

Erwachsenen wird auch auf das Asthma des Kindes eingegangen. Besondere Gewichtung

findet das Allergische Asthma. Die Diskussion umfasst prinzipiell das Problem einer

symptomatischen Therapie sowie eine kurze Darstellung der aktuellen Situation der

Asthmatherapie.

Methoden: Die Daten wurden mittels Literaturrecherchen erhoben, wobei als Quellen

Lehrbücher, Fachzeitschriften, wissenschaftliche Artikeln, Publikationen, und

Literaturdatenbanken wie Pubmed, Medline sowie Google scholar dienten.

Ergebnisse: Trotz zahlreicher Fortschritte in der Pharmakotherapie des Asthmas bleibt

unbefriedigend, dass analog zu vielen anderen Erkrankungen, die Therapie nur

symptomatisch ist. Detailliert werden in der Arbeit die Anleitungen zur Therapie sowohl

des Asthmas beim Erwachsenen als auch beim Kind dargestellt. Die Resultate des

medikamentösen Teils beinhalten relevante Studienergebnisse der etablierten

therapeutischen Substanzen sowie neue Ansätze am Beispiel von Inhibitoren der

Phosphodiesterasen und der Biologicals Omalizumab und Quilizumab.

Neueste Studien zeigen, dass eine längere Behandlung mit Beta-2-Agonisten nicht nur zu

einer Desensibilisierung und Downregulation der Beta-2-adrenergen Rezeptordichte führt,

sondern dadurch die Ausschüttung von entzündungsinduzierenden Zytokinen fördert.

Damit wurde wahrscheinlich die Erklärung gefunden, weshalb Patienten nach

langjährigem Beta2-Agonisten Gebrauch eine Verschlechterung ihrer asthmatischen

Beschwerden erfahren.

Neue Kombinationspräparate von Glukokortikoiden mit langwirksamen Beta-2-Agonisten

wie Vilanterol mit Fluticason wurden angeführt, welche bereits bei nur einmaliger täglicher

Anwendung eine gute Wirkung erzielen.

Ein relevanter neuer Ansatz ist der Gebrauch der Biologicals Omalizumab und

Quilizumab. Omalizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen IgE konnte bereits seit der

v

Einführung 2005 gute Resultate in der Behandlung des schweren allergischen Asthmas

erbringen. Quilizumab ist ein brandneues Biological, welches im Gegensatz zu

Omalizumab als monokonaler Antikörper an B-Zellen bindet. Sie erkennen das M1

Segment der IgE Rezeptorstelle der B-Zellen und führen die B-Zellen in Folge in die

Apoptose. Damit wird ebenfalls der IgE Blutspiegel wirksam gesenkt. Beide Substanzen

werden für die Behandlung eines allergischen Asthmas vorgesehen.

Es ist auch beobachtbar, dass die pharmazeutische Entwicklung von Anticholinergika, die

vorher streng für die Indikation chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD)

reserviert waren, neuerdings auf das Asthma ausgedehnt wird. Als interessantes Beispiel

für eine Weiterentwicklung einer altbekannten Substanzklasse wie den Theophyllinen ist

der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast anzusehen. Für eine zukünftige

Entwicklung könnte diese Strategie neben der Entwicklung neuer Biologicals ein weiterer

tragfähiger Ansatz zur Verbesserung der Asthmatherapie sein.

vi

Abstract

Introduction:

This paper characterizes the pharmacotherapy of human bronchial asthma using novel

standards and recent results of clinical studies. Following the interpretation of the actual

view on the pathogenesis of asthma, a network of immunological and inflammatory factors

as well as their interaction with various specific cell types is presented. In addition to the

aspects of the pathology of the adult, the asthma of the child is also presented. Allergic

asthma is highlighted. The results include relevant study reports on the established

therapeutic substances as well as new therapies, for example those using the biologicals

Omalizumab und Quilizumab. The discussion includes the problem of a symptomatic

therapy as well as a short presentation of the current situation of asthma therapy.

Methods:

Assessment of the data was performed using literature searches, books, papers, scientific

articles, publications and databases such as, Pubmed, Medline and Google Scholar.

Results:

Despite numerous advances in the pharmacotherapy of asthma it remains unsatisfactory

that, as with many other diseases, the treatment is only symptomatic. Instructions for the

treatment of asthma both in adults and in children are provided in detail as well as relevant

results from studies of established therapeutic substances, and new approaches like

inhibitors of phosphodiesterases and biologicals Omalizumab and Quilizumab.

Recent studies show that prolonged treatment with beta-2 agonists leads to desensitization

and down-regulation of beta-2-adrenergic receptor density and even promotes the secretion

of inflammatory cytokines. This is likely the explanation why patients experience a

worsening of their asthma symptoms after long term use of beta2-agonists.

New combinations of glucocorticoids with long-acting beta-2 agonists such as vilanterol

with fluticasone were cited, which achieve a good effect even at a single daily application.

A relevant new approach is the use of Omalizumab and biologicals Quilizumab.

Omalizumab is a monoclonal antibody against IgE, which achieved good results in the

treatment of severe allergic asthma. Quilizumab is a brand new biological, which binds to

B cells. It targets the M1 segment of the IgE receptor site of B-cells and cause the B cells

to go into apoptosis. Both substances are provided for the treatment of allergic asthma.

vii

It is also seen that the pharmaceutical development of anticholinergic drugs, which were

previously reserved strictly for the indication of chronic obstructive pulmonary disease

(COPD), has recently been extended to asthma. An interesting example of the development

of phosphodiesterase-4 inhibitors is roflumilast. For future development, this strategy

could be another viable approach to improve the treatment of asthma in addition to the

development of new biologicals.

viii

Inhaltsverzeichnis

Danksagungen ..................................................................................................................... iii

Zusammenfassung .............................................................................................................. iv

Abstract ............................................................................................................................... vi

Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................. viii

Glossar und Abkürzungen .................................................................................................. x

Abbildungsverzeichnis ...................................................................................................... xii

Tabellenverzeichnis .......................................................................................................... xiii

1 Einleitung ..................................................................................................................... 1

1.1 Definition ................................................................................................................ 1

1.2 Epidemiologie ......................................................................................................... 1

1.3 Klinische Symptomatik ........................................................................................... 1

2 Asthmaformen & Pathogenese ................................................................................... 3

2.1 Einteilung ................................................................................................................ 3

2.2 Endo und Phänotypysierung ................................................................................... 5

2.3 Das Allergische Asthma bronchiale ....................................................................... 6

2.3.1 Zusammenhang von Atopie, Allergie und Asthma ......................................... 7

2.3.2 Exogen-allergisches Asthma ........................................................................... 8

2.4 Intrinsisches Asthma ............................................................................................... 9

3 Pathogenese des Asthma bronchiale ........................................................................ 10

3.1 Begünstigende exogene Faktoren ......................................................................... 11

3.1.1 Inhalative Allergene ...................................................................................... 11

3.2 Pathophysiologie des allergischen Asthma bronchiale ......................................... 12

3.2.1 Remodelling: ................................................................................................. 14

4 Diagnostik des Asthma bronchiale ........................................................................... 16

4.1 Lungenfunktionsprüfung ...................................................................................... 16

4.1.1 Röntgenuntersuchung .................................................................................... 19

4.1.2 Allergologische Tests .................................................................................... 19

4.1.3 Nicht invasive Marker der Atemwegsentzündung ........................................ 20

FeNo ............................................................................................................................ 20

5 Inhalative Applikation .............................................................................................. 22

6 Der akuter Asthmaanfall .......................................................................................... 25

6.1 Status asthmaticus ................................................................................................. 25

7 Material und Methoden ............................................................................................ 27

8 Ergebnisse zur medikamentösen Therapie anhand aktueller Literatur .............. 28

8.1 Antiinflammatorische Medikamente .................................................................... 28

ix

8.1.1 Glukokortikosteroide ..................................................................................... 28

8.1.2 Dinatriumcromoglicinsäure (DNCG) und Nedocromil (Cromone) .............. 31

8.1.1 Anti-IgE-Antikörper, Biologicals: ................................................................. 32

8.2 Bronchodilatatorische Medikamente .................................................................... 35

8.2.1 Kurz wirksame Beta-2-Agonisten ................................................................. 35

8.2.2 Lang wirksame Beta-2-Mimetika .................................................................. 38

8.2.1 Leukotrien-Rezeptorantagonisten .................................................................. 41

8.2.2 PDE4-Hemmer, Theophyllin ......................................................................... 42

8.2.3 Muskarinrezeptor-Antagonisten .................................................................... 44

8.3 Stufenschema ........................................................................................................ 45

8.3.1 Praktische Anwendung .................................................................................. 45

9 Aspekte des Asthma bronchiale beim Kind ............................................................ 48

10 Diskussion ................................................................................................................... 52

11 Literaturverzeichnis .................................................................................................. 54

x

Glossar und Abkürzungen

Abb: Abbildung

AK Antikörper

Anx-A: Annexin A1

BAL: Bronchoalveoläre Lavage

BDP: Beclometasondipropionat

BV: Bioverfügbarkeit

BV: Bioverfügbarkeit

CD4+: Cluster of Differentiation 4-positiv

COPD: Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

DI: Dosierungsintervall

DI: Dosisintervall

DNCG: Dinatriumcromoglicicum

DNCG: Dinatriumcromoglinsäure

EF ren: Eliminationsfraktion über die Niere

EF: Eliminationsfraktion

eG: eosinophile Granulozyten

ERV: Exspiratorisches Restvolumen

FCKW: Fluorchlorkohlenwasserstoffe

FEV1: Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen nach einer Sekunde)

FRC: Fraktionierte Respiratorische Kapazität

GINA: Global Initiative for Asthma

HWZ :Halbwertszeit

IC50 : mittlere inhibitorische Konzentration

ICS: Inhalative Kortikosteroide

IgE: Immunglobulin E

IL: Interleukin

kU/l: Enzymeinheitx100 pro Liter

KUBA: Kurzwirksame Beta-2-Agonisten

LABA: Langwirksame Beta-2-Agonisten

LTA: Leukotrienantagonist

mAK: monokolonale Antikörper

NaCl: Natriumchlorid

xi

NF-κB: nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells, ubiquitär

vorkommender Transkriptionsfaktor

nG: neutrophile Granulozyten

p.i.: inhalative Gabe

PAF: Plättchenaktivierender Faktor

PEB: Plasmaproteinbindung

PEF: Peak exspiratory flow, maximaler Atemfluss

ppb: parts per billion

RAST: Radio-Allergo-Sorbent-Test

RSV: Respiratorische-Synzytial-Viren

RV: Residualvolumen

sIgE: serologische Immunglobulin E

Th: T-Helferzellen

TLC: Totale Lungenkapazität

VC: Vitalkapazität

xii

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Asthmaeinteilung nach Th2-Assoziation ............................................................. 4

Abbildung 2 Asthmaeinteilung nach Entzündungsform ......................................................... 5

Abbildung 3 „Atopie und Asthma“ ............................................................................................ 7

Abbildung 4 Sofortreaktion und Spätreaktion ......................................................................... 8

Abbildung 5 Pathophysiologie des allergischen Asthma bronchiale .................................... 14

Abbildung 6 Symptome und Auskultationsbefunde eines Asthma bronchiale ................... 16

Abbildung 7 Fluss-Volumen-Kurve ......................................................................................... 17

Abbildung 8 Veränderung der Lungenvolumina und Kapazitäten bei. Asthmatiker ........ 18

Abbildung 9 Strukturformel Budesonid ................................................................................. 29

Abbildung 10 Strukturformel der Dinatriumcromoglicinsäure ........................................... 31

Abbildung 11 Wirksamkeit von Omalizumab ........................................................................ 34

Abbildung 12 Strukturformel von Reproterol ........................................................................ 37

Abbildung 13 Strukturformel Salbutamol .............................................................................. 37

Abbildung 14 Strukturformel Fenoterol ................................................................................. 37

Abbildung 15 Strukturformel Salmeterol ............................................................................... 38

Abbildung 16 Strukturformel von Montelukast ..................................................................... 41

Abbildung 17 Strukturformel von Theophyllin ...................................................................... 42

Abbildung 18 zeigt relevante selektive catecholtypische PDE-4-Hemmstoffe ..................... 43

Abbildung 19 Stufenschema medikamentöse Langzeittherapie beim Asthma .................... 46

xiii

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Subtypen des Allergischen Asthmas ......................................................................... 6

Tabelle 2 Auflistung der charakteristischen Untersuchungsbefunde des Asthma

bronchiale ............................................................................................................................. 9

Tabelle 3 Auflistung der Unterschiede zwischen allergisches und intrinsisches Asthma ..... 9

Tabelle 6 Wirkstoffeigenschaften Inhalativer Glukokortikosteroide ................................... 29

Tabelle 7 "KUBA" Kurzwirksame Beta.2.Agonisten im Überblick..................................... 38

Tabelle 8 Langwirksame Beta-2-Agonisten „LABA“ ............................................................ 39

Tabelle 9 Selektivitätsprofil der PDE-Isoemzyme PDE-4 ,3,5,7 ........................................... 43

Tabelle 10 Leukotrien-Rezeptor-Antagonist, Degranulationshemmer und PDE4-Blocker

in der Übersicht ................................................................................................................. 44

Tabelle 11 Schwerdegrade des Asthmas beim Erwachsenen ................................................ 45

Tabelle 12 Klinisches Kontrollschema bei Säuglingen und Kindern unter 4 Jahren. ........ 49

Tabelle 13 Klinisches Kontrollschema bei Kindern zwischen 5-11 Jahren. ........................ 49

Tabelle 14 Stufenplan für Dauertherapie bei Kindern im Alter zwischen 5-11 Jahren ..... 50

Tabelle 15 Stufenplan für Dauermedikation für Kinder unter 4 Jahren ............................. 51

1

1 Einleitung

In der westlichen Hemisphäre ist Asthma bronchiale eines der häufigsten chronischen

Erkrankungen. Weltweit sind circa 300 Millionen Menschen an Asthma erkrankt; mit

steigender Prävalenz.

Die vorliegende Arbeit fasst relevante Forschungsergebnisse der letzten Jahre zusammen

und evaluiert den neusten Stand der Leitlinien zur Pharmakotherapie. Hierbei wird neben

dem Asthma des Erwachsenen auch das des Kindes berücksichtigt. Die Darstellung der

Pharmakotherapie involviert etablierte medikamentöse Therapien wie auch neue Ansätze

wie Inhibitoren der Phosphodiesterasen sowie die Behandlung mit Anti-IgE Antikörpern.

1.1 Definition

“Asthma bronchiale ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege. Bei

prädisponierten Personen führt die Entzündung zu anfallsweiser Atemnot infolge

Bronchokonstriktion. Die Atemwegsobstruktion ist spontan oder durch Behandlung

reversibel. Die Entzündung verursacht eine Zunahme der Empfindlichkeit der Atemwege

(bronchiale Hyperreagibilität) auf eine Vielzahl von Reizen” [1].

1.2 Epidemiologie

Rund 5-16% der Weltbevölkerung leiden unter Asthma bronchiale [2]. Während die

Inzidenz bei Erwachsenen bei circa 4 % liegt, tritt sie im Kindesalter in circa 10% mit

tendenziell zunehmender Häufigkeit auf. Asthma ist daher im Kindesalter die häufigste

chronische Erkrankung mit einer Häufigkeit von circa 10% bei Individuen zwischen 5-17

Jahren [3].

Während sich die Zahl der Asthma assoziierten Todesfälle in den letzten Jahren drastisch

reduzierte, nehmen die Neuerkrankungen besonders in benachteiligten Sozialgruppen und

bei fettleibigen Kindern zu [3].

1.3 Klinische Symptomatik

Aufgelistet sind Symptome welche charakteristisch für eine asthmatische Erkrankung sind:

2

Giemen

Wheezing (Pfeiffen)

Kurzatmigkeit

Thorakales Engegefühl

Husten

Triggerassoziertes Auftreten (z.B. kalte Luft, Gräser)

Meistens treten mehrere Symptome gemeinsam auf, eine Verschlimmerung der

Symptomatik tritt nachts sowie bei körperlicher Anstrengung auf [4]

3

2 Asthmaformen & Pathogenese

2.1 Einteilung

Einteilung nach Ätiologie:

Asthma bronchiale kann nach ätiologischen Gesichtspunkten eingeteilt werden:

- Extrinsisches Asthma (Allergisches Asthma)

Das exogen-allergische Asthma wird vornehmlich bei Kindern und Jugendlichen

beobachtet. Hierbei kommt es nach Allergenkontakt zu einer überschießenden Antwort des

Immunsystems vom Typ I nach Coombs, die IgE-vermittelt zu einer spontanen Freisetzung

von Histamin führt. (Sofortreaktion). Nach der Sofortreaktion tritt in der Regel eine

Spätreaktion auf, die noch Gegenstand weiterer Ausführung sein wird. [5][1].

- Intrinsisches Asthma (Nichtallergisches Asthma)

Neben allergischem Asthma werden auch intrinsische Faktoren ursächlich für die

Entstehung von Asthma verantwortlich gemacht. Am häufigsten sind hierbei Infekte des

oberen Respirationstraktes bzw. der Nasennebenhöhlen kausal beteiligt [5]. Organisch

werden hierbei häufig Schleimhautpolsterbildung sowie Polypen in den Nasennebenhöhlen

beobachtet. Charakteristischerweise zeigen die Patienten im Blut keine erhöhten IgE-

Konzentrationen [6].

- Mischformen

Die meisten Patienten leiden nicht rein an einer intrinsischen oder extrinsischen

Asthmaform, sondern an der Kombination beider Komponenten. Als Ursache können

sowohl Allergene als auch zusätzliche Auslöser wie chemische oder physikalische Reize,

Kälte, körperliche Belastung oder vorausgegangene Infekte sein [7].

Als weitere Subtypen können “Late onset Asthma”, NSAR-assoziiertes Asthma

(“Aspirinasthma”) oder Adipositas-assoziiertes Asthma unterschieden werden [7][8].

Um neuen pathophysiologischen Erkenntnissen gerecht zu werden, wurden anhand

aktueller Forschungsergebnisse weitere Einteilungsmodelle vorgeschlagen [9][2].

4

Nach T-Helferzellenpopulation:

Auf zellulärer Ebene kann nach T-Helferzellenpopulation die Unterteilung in Th2

assoziiert (extrinsisches Asthma) und Nicht-Th2 assoziiert (intrinsisches Asthma) erfolgen.

Wobei ein Asthma bronchiale mit Th2 Assoziation wesentlich häufiger ist und sich als ein

extrinsisches Asthma präsentiert [2].

Abbildung 1 Asthmaeinteilung nach beteiligten Th2-Assoziation, übernommen und

modifiziert nach [2]

Einteilung nach Entzündungsreaktion:

Weitere Differenzierung kann nach Entzündungsreaktion getätigt werden. Wir

unterscheiden hier in ein eosinophiles von einem neutrophilen Asthma, wobei die

eosinophile Form häufiger ist [9]. Diese Einteilung hat ebenfalls therapeutische

Konsequenz, da Patienten mit neutrophilem Asthma gut auf Theophylin ansprechen,

jedoch eine relative Glukokortikoidresistenz aufweisen [9].

Einteilung Asthma bronchiale nach

assozierter T-Helfezellen Population

Th2 -assoziertextrinsisches Asthma

=allergisches Asthma

nicht Th2 assoziert

intrinsisches Asthma

neutrophiles Asthma

Rauchen und Adipositas asssoziertes Asthma

5

Abbildung 2 Asthmaeinteilung nach Entzündungsform, ebenfalls angeführt ist die

dazugehörige Therapie, übernommen, reproduziert und modifiziert nach [9] ,[7]

2.2 Endo und Phänotypysierung

Der Asthma-Phänotyp wird mittels biochemischer, pathophysiologischer und klinischer

Merkmale bestimmt. Anhand genetischer Disposition und Umweltfaktoren können

Asthma-Entzündung

eosinophil

allergisch

Allergenkarenz

Sauerstoffgabe, Montelukast

Glukokortikoide

Therapie mit Anti-IgE Antikörper

Omalizumab

nicht-allergisch

Sauerstoffgabe, Montelukast,

Glukokortikoide

Therapie mit Anti-Interleukin5

neutrophil

zeigt Resistenz gegenüber

Glukokortikoidtherapie

Zusätzlich low dose antiinflammatorische Makrolid-Antibiotika

6

verschiedene Phänotypen unterschieden werden. Die phänotypische Differenzierung

erfolgt unter anderem durch die Häufigkeit von Exazerbationen, sowie durch das variable

Ansprechen auf inhalative Glukokortikoide (ICS). Pathophysiologisch handelt es sich um

die Koinzidenz von bestimmten Immunzellpopulationen, Entzündungsparametern

inklusive Mediatoren sowie Triggermechanismen zur Freisetzung inflammatorischer

Faktoren. Eine Zuordnung des Phänotyps kann für die Wahl der individuellen

Asthmatherapie bestimmend sein [10].

Der Endotyp wird an Hand der Histopathologie, bestimmter Biomarker, genetischer

Prädisposition bzw. epidemiologischer Hintergründe, sowie der klinischen Symptomatik

analysiert. Er unterscheidet weitere Subtypen des Asthma-Phänotyps [10].

2.3 Das Allergische Asthma bronchiale

Das allergische Asthma bronchiale wird als extrinsisches Asthma häufig mit den

Erkrankungen des atopischen Formenkreises in Zusammenhang gesehen [2][5].

Tabelle 1 Subtypen des Allergischen Asthmas; übernommen und modifiziert nach [11]

Hierfür charakteristisch sind der eosinophile Phänotyp und die Th2-assozierte

Entzündungsantwort. Allergisches Asthma zeigt ein gutes Ansprechen auf Glukokortikoide

Allergisches Asthma Subtypen: Ursachen, Symptome, Prognosen

1. Saisonales allergisches

Asthma

Pollenallergie, Patienten zeigen außerhalb der

Pollensaison keine Symptome der bronchialen

Hyperreagibilität.

Gute Prognose. Mit dem Alter werden die Symptome

besser.

2. Ganzjähriges allergisches

Asthma mit multiplen

Sensibilisierungen

Auch sensibilisiert gegen perennierende Allergene.

Das Risiko eines chronischen Asthmas ist erhöht.

3. Primär allergisches Asthma Chronifiziertes Asthma,

mit ganzjährigen Beschwerden

7

und kann am wirksamsten durch Allergenkarenz positiv beeinflusst werden. In schweren

Fällen können Biologicals angewendet werden, welche gezielt IgE oder Interleukin 4,5

angreifen und blockieren. Zurzeit ist Omalizumab als Anti-IgE Antikörper für die Therapie

bei mässig bis schwerem allergischen Erkrankungen zugelassen [2][12][9].

2.3.1 Zusammenhang von Atopie, Allergie und Asthma

Die Atopie manifestiert sich als eine Hyperreagibilität gegenüber äusseren Reizen, welche

sich nicht nur im Respirationstrakt (z.B. Rhinitis) sondern beispielsweise auch an der Haut

(Neurodermitis oder atopisches Ekzem) sowie an einer gastrointestinalen

Überempfindlichkeit im Sinne einer Nahrungsmittelallergie zeigen kann [5].

Die Abbildung beschreibt den Zusammenhang der drei „A“s und die Ausbildung der

Mischkollektive, die sowohl allergische wie auch intrinsische Asthmasymptome

entwickeln.

Abbildung 3 „Atopie und Asthma“ modifiziert nach [11] Während es häufig Atopiker

sind, die an ein Asthma allergischen Ursprungs leiden, können auch Patienten die initial an

ein intrinsisches Asthma erkrankt sind, mit zunehmender Dauer der Erkrankung zusätzlich

IgE assoziierte allergische Asthmasymptomatik entwickeln. Umgekehrt kann sich aus dem

allergischen Asthma mit IgE Assoziation in weiterer Folge durch chronische

8

Sensibilisierung auf intrinsische Trigger wie emotionalen Stress sowie kalte Luft, ohne

Vorhandensein des eigentlichen Allergens ebenfalls Symptome ausbilden [11][13]

2.3.2 Exogen-allergisches Asthma

Hierbei sind vorwiegend Kinder bzw. Jugendliche betroffen und nur circa 10% der

erwachsenen Asthmatiker [13]. Immunpathologisch handelt es sich um eine IgE-

vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I nach Coombs. Hierbei kommt es nach

Allergenkontakt zu Freisetzung von IgE und zur nachfolgenden Freisetzung von Histamin.

Letzteres bewirkt eine Aktivierung der glatten Muskelzellen der Bronchialwege und damit

einen Bronchospasmus. Die Freisetzung von IgE wird durch Beta2-Agonisten inhibiert.

Das extrinsische Asthma tritt saisonal gehäuft auf [7].

Die folgende Abbildung beschreibt eine Sofortreaktion (Frühreaktion) und eine

Spätreaktion bei einem Provokationstest nach Gabe eines inhalativen Allergens. Während

ein gesunder Proband keine FEV1(forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde)

Abnahme demonstriert, zeigt der hyperreagible Asthmatiker zwei Phasen der Abnahme des

FEV1: Erstens eine signifikante Senkung direkt nach Provokation, die mit Beta-2-

Agonisten reversibel ist und eine nach mehreren Stunden einsetzende Spätreaktion, die

erneut zu einem FEV1 Abfall führt [5]. Dieser Test weist nach, dass Patient 2 an einem

Asthma bronchiale leidet.

Abbildung 4 Sofortreaktion und Spätreaktion; sie werden gezeigt an Veränderungen des

FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde) nach inhalativer Allergengabe

9

an einem gesunden Probanden (Patient 1) und einem Asthmapatient (Patient 2)

übernommen aus [5]

Bei allergischem Asthma können folgende Befunde in der Diagnostik erhoben werden. Die

angeführten Tests werden im Kapitel 4 genauer erläutert.

Tabelle 2 Auflistung der charakteristischen Untersuchungsbefunde des Asthma bronchiale

Untersuchungen Allergisches Asthma

Prick-Hauttest, Atopienachweise positiv

Unspezifische bronchiale

Provokationstests

Hohe bronchiale Hyperreagibilität

PEF-Tagesvariabilität Über 20%

Obstruktion Unterschied FEV1 >15%

Bronchospasmolysetest (<400ug

Salbutamol oder Fenoterol, ppf.

Zusätzlich 200 ug Ipratropium)

Obstruktion reversibel ( Unterscheid FEV1

<15%) mit der Krankheitsdauer Abnahme

der Reversibilität

Spirometrie und Ganzkörper-

Plethysmographie

Im Intervall oft normal.

Geringgradige Obstruktion messbar, auch

wenn FEV1 normal ist

Blut und Sputum Eosinophilie nachweisbar

Übernommen und modifiziert nach [14]; PEF: Peak exspiratory flow, maximaler

Atemfluss

2.4 Intrinsisches Asthma

Das Intrinsische Asthma ist als eosinophiles, nicht-allergisches Asthma definiert. Meistens

handelt es sich um eine Ersterkrankung im Erwachsenenalter und es besteht eine

perennierende Symptomatik. Während fulminanter Exazerbationsphasen lassen sich

sowohl im Blut als auch im Sputum eine hohe Anzahl eosinophiler Zellen nachweisen [5].

Es wurde zudem beobachtet, dass Patienten mit intrinsischem Asthma häufig an einer

Allergie gegen Analgetika (z.B. Aspirin) leiden. Wie oben erwähnt, ist die klinische

Symptomatik nicht selten von einer Sinusitis oder Polyposis nasi begleitet (sog.

Sinubronchiales Syndrom) [11].

Tabelle 3 Auflistung der Unterschiede zwischen allergisches und intrinsisches Asthma

Allergisches Asthma Intrinsisches Asthma

Ätiologie Atopie, multifaktoriell unklar

Pathogenese/Trigger Allergene Virale und bakterielle

Infektionen, Nichtsteroidale

Analgetika

Beginn Kindesalter Erwachsenenalter

Polyposis nasi, (+) +++

10

Rhinosinusitis

Analgetika -Intoleranz (+) +++

Hauttest positiv negativ

Übernommen aus [14]

3 Pathogenese des Asthma bronchiale

Die familiäre Häufung ist keine Seltenheit bei Asthmatikern. Besteht bei einem Elternteil

ein Asthma bronchiale, so wird das Kind mit einer Wahrscheinlichkeit von 25% auch an

Asthma erkranken; dieser Prozentsatz erhöht sich auf über 50%, wenn beide Elternteile an

dieser Erkrankung leiden [5].

Eine genetische Determination des Asthma bronchiale als Erkrankung des atopischen

Formenkreises wurden mittels Familienanamnesen durchgeführt und ergab einen

multifaktoriellen Vererbungsgang [5]. Unter Atopie versteht man die genetisch bedingte

Disposition, auf normale Umweltallergene überschießend mit einer Antikörperbildung der

Klasse IgE zu reagieren [2]. Bei Genanalysen konnte man einen engen Zusammenhang der

Faktoren feststellen, welche für die Atopie, bronchiale Hyperreagibilität und

Entzündungsmechanismen verantwortlich sind. Mehrere Gene wurden isoliert, welche

unter Verdacht stehen, die Ausbildung des atopischen Phänotyps zu begünstigen.

Inwieweit die betroffene Person dann an Asthma erkrankt und wie stark die Manifestation

ist, hängt dann von den äußeren Faktoren ab [5]. Dies wird als Hinweis gewertet, dass die

Epigenetik einen großen Einfluss hat auf die Entstehung der Krankheit.

Man geht davon aus, dass das Verhalten der Mutter während der Schwangerschaft

ebenfalls Auswirkung auf die Asthmaentstehung hat. Beispielsweise kann sich

mütterliches Rauchen und Passivrauchen sowie ein stark erhöhter Body mass Index sowie

drastische Gewichtszunahme der Mutter während der Schwangerschaft sich negativ auf die

Ausbildung von einem Asthma bronchiale beim Kind auswirken [15][16].

Genetische Disposition:

Als polygenetische Erkrankung scheint die Pathogenese des Asthmas mit einer

Fehlsteuerung mehrere Gene wie beispielsweise STAT6, ADAM33 assoziiert zu sein [2].

Auf dem Chromosom 5q wird ein Genlocus für bronchiale Hyperreagibilität vermutet. Hier

liegen Gene, die für Zytokine, IgE-Synthese und die mit einer Th2 vermittelten

Entzündung assozierten Interleukine IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 sowie Wachstumsfaktoren

kodieren. Die enge örtliche Nachbarschaft dieser Gene könnte den Zusammenhang

11

zwischen Atopie und bronchialer Hyperreagibilität erklären; vorausgesetzt, dass die

interagierenden Faktoren fehlgesteuert sind. Auf Chromosom 11q und auf Chromosom 14q

liegen ebenfalls Genanteile, die für den IgE-Rezeptor, bzw. solche, die für den T-Zell-

Antigenrezeptor kodieren. Man geht heute davon aus, dass die Veranlagung zur Atopie

autosomal-dominant vererbt wird. [2] [14][17]

3.1 Begünstigende exogene Faktoren

3.1.1 Inhalative Allergene

Hierzu unterscheiden wir Substanzen mit hohem Molekulargewicht und niedrigem

Molekulargewicht. Substanzen von hohem Molekulargewicht umfassen Tierhaare und

Epithelien, Getreidemehle, Proteinpartikel, Pollen. Zu Substanzen mit niedrigem

Molekulargewicht zählen beispielsweise Diisocyanate (im Baugewerbe) [14].

Unabhängig von allergischen Ursachen spielen vor allem Infektionen eine Schlüsselrolle

bei der Entstehung bronchialer Hyperreagibilität. Während die Infektion im Wesentlichen

von den Pathogenitätsmerkmalern mikrobieller Faktoren sowie deren

Keimzahlvermehrung in infizierten Geweben bestimmt wird, bewirkt eine begleitende

Inflammation die Heilung bzw. Regeneration zur Überwindung infektbedingter lokaler

Schädigungen. Unter Normalbedingungen überwindet der Organismus eine Infektion ohne

resultierende Schädigungen. Kommt es jedoch zu einer Störung der involvierten

zellbiologischen Vorgänge bei einem Infekt, so können fehlregulierte

Wirtabwehrmechanismen bei entsprechend disponierten Individuen zu unerwarteten

Konsequenzen führen [17].

Postuliert man eine inadäquat funktionierende Wirtsabwehr zur Überwindung mikrobieller

Infektionen, ist evident, dass inflammatorische Mechanismen zu Überwindung lokaler

Schädigungen fehlreagieren. Nicht selten führen virale Infekte und atypische Keime (z.B.

Mykoplasmen) die Liste potentieller mikrobieller Faktoren an. Zudem zeigen klinische

Verläufe bei intrinsischem Asthma das Problem einer sogenannten Superinfektion; das

heisst das parallele Auftreten zweier oder mehrerer mikrobieller Faktoren [18] .

Ein relevantes klinisches Problem bei intrinsisch bedingtem Asthma ist das sogenannte

sinubronchiale Syndrom. Hierunter versteht man ein Asthma bei gleichzeitigem

Vorhandensein von Polypen bzw. Schleimhautpolstern in den Nasennebenhöhlen. Da die

Epithelien im Respirationstrakt und dem in Nasennebenhöhlenbereich quasi zellbiologisch

identisch sind, führt eine Fehlsteuerung des inflammierten Epithels in den

12

Nasennebenhöhlen bei entsprechender Disposition zur Ausdehnung der Inflammation in

den Bronchialtrakt. Eine wirksame Therapie kann neben der antimikrobiellen Behandlung

nur in einer operativen Sanierung der entsprechenden Pathologien bestehen [17].

3.2 Pathophysiologie des allergischen Asthma bronchiale

Neben der Entzündung der Bronchialschleimhaut sowie Überempfindlichkeit des

Bronchialsystems ist die bronchiale Obstruktion durch akute Bronchokonstriktion,

ödematöse Schwellung sowie Verlegung der Atemwege durch übermäßige Produktion

eines veränderten

hochviskösen Bronchialsekrets (Hyper- bzw. Dyskrinie) bestimmend für die

Pathophysiologie eines Asthma bronchiale.

a) Sensibilisierung: Hierbei kommt es zum Kontakt eines Allergens mit den

immunkompententen Zellen der Bronchialschleimhaut. Hiernach beginnt der

Prozess der Freisetzung von IgE, das mittels Rezeptoren mit lokalen Mastzellen

reagiert.

b) Degranulation: Bei einer Interaktion zweier oberflächenständigen IgE-Antikörper

setzt die Mastzelle durch Degranulation Entzündungsmediatoren wie Histamin frei.

c) Barriere-überwindung und Internalisierung: Diese Entzündungsmediatoren

führen zu einer Auflockerung der tight junctions; das Allergen schlüpft durch die

Epithelbarriere, trifft im subepithelialen Raum auf Makrophagen und wird von

diesen internalisiert.

d) Präsentierung und Aktivation: Als antigenpräsentierende Zelle (APC) präsentiert

dieser Makrophage das Allergen den naiven CD4+-T-Lymphozyten (Th0-Zellen),

welche darauf hin aktiviert werden.

e) Th2-Aktivierung: Die aktivierten CD4+-T-Lymphozyten sezernieren Interleukin

2, welches zu einer klonalen Expansion der naiven T-Zellen zu Th1 und Th2-Zellen

13

führt. Bei Atopikern ist die Aktivierung Th2-gewichtet, d.h. die Aktivität dieser

Reaktion ist gesteigert[13][5].

f) Sekretion von proinflammatorischen Mediatoren Die Mitbeteiligung der T-

Zellen führt zu Freisetzung bestimmter Zytokine wie z.B. Interleukin4, das die

Synthese von IgE aus Plasmazellen (B-Zellen) und die klonale Expansion

eosinophiler Granulozyten (eG) fördert. Die so gesteigerte IgE-Synthese begünstigt

die Interaktion der Mastzellen und perpetuiert somit die Freisetzung von Histamin.

Sekretorische Inhaltsstoffe mit proinflammatorischer Wirkung werden aus eG und

anderen Zellen freigesetzt und verfestigen somit den lokalen Entzündungsvorgang

[19].

14

Abbildung 5 Pathophysiologie des allergischen Asthma bronchiale; übernommen aus [19]

eG: eospinophile Granulozyten nG: neutrophile Granulozyten PAF: Plättchenaktivierender

Faktor

3.2.1 Remodelling:

Bei einer chronisch bestehenden oder sich dauerhaft reaktivierenden Entzündung im

bronchopulmonalen Raum ist die Gefahr eines Remodellings gegeben. Hiermit wird ein

zellbiologischer Prozess beschrieben, der primär im Bindegewebe abläuft. Es beschreibt

den über das normale Maß hinausgehende Verlust der Lungenfunktion auf Grund

struktureller Umbauprozesse, die mit der obstruktiven Ventilationsstörung einhergehen.

Auflockerung der tight junctions= Barriereverlust

Allergen gelangt in den subepithelialen

Raum

Aktivierung der Immunreaktion über

Makrophagen (APC) und Th2 Zellen als auch über

direkte Aktiverungsmechanismen

Aktivierung und Ausschüttung von

Entzündungsmediatoren vorwiegend durch

Mastzellen

Einwanderung von Lymphozyten, nG und eG

Sofortreaktion:Histamin

Serotonin undProteasen

VerzögerteReaktion:

Leukotriene, Prostaglandine,

PAF etc.

Entzündung, Bronchokonstriktion, Hyper& Dyskrinie

Spätreaktion:

Zytokine

15

Dies geschieht signifikant nur in einen Teil der Asthmapatienten. Anatomisch kommt es zu

einer „Verdickung der bronchialen Basalmembran mit subepithelialer Fibrose sowie zur

Hypertrophie der glatten Muskulatur, besonders in den kleinen Atemwegen“ [5]. Die

Hauptrolle spielen hierbei die Myofibroblasten. Analog hierzu steigt bei den Asthmatikern

die Anzahl der Zellen in den Bronchialschleimhautoberflächen nach Allergenprovokation

[5]. Inwieweit das Remodelling für den Verlauf des Asthma bronchiale relevant ist, bedarf

weiterer Abklärung.

16

4 Diagnostik des Asthma bronchiale

Die Diagnose eines Asthma bronchiale stützt sich auf zwei Eckpfeiler:

Anamnese mit respiratorische Beschwerden und variable Einschränkung des

exspiratorischen Luftflusses [4]. In den meisten Fällen kann bereits aus einer sorgfältigen

Anamneseerhebung die Verdachtsdiagnose gestellt werden. Auskultatorisch kann sich der

Patient zwischen den Intervallen völlig beschwerdefrei präsentieren.

Abbildung 6 Symptome und Auskultationsbefunde eines Asthma bronchiale, übernommen

und zeichnerisch reproduziert nach [4]

4.1 Lungenfunktionsprüfung

Die Lungenfunktionsprüfung gibt Auskunft über mehrere Kriterien wie beispielsweise

Überblähung, Obstruktion, Atemwiderstand und bronchiale Hyperreagibilität. In der

Asthmaabklärung sind dabei folgende Methoden wichtig:

Spirometrie (zur Unterscheidung zwischen restriktiver und obstruktiver

Ventilationsstörung)

Analyse von Fluss-Volumenkurven siehe Abbildung ( vor und nach Beta2-

Agonistengabe)

17

Ganzkörper-Plethysmographie (einzige Methode der Erfassung des

Residualvolumens)

PEF-Messung

In erster Linie wird die Spirometrie eingesetzt. Wir beobachten im Gegensatz zum

gesunden Patienten einen pathologischen Tiffeneau-Test < 70% bei forcierter Exspiration.

Dabei vermindert sich vorwiegend das Forcierte Exspiratorische Sekundenvolumen

(FEV1); die Forcierte Vitalkapazität (FVC) bleibt unverändert [20].

Beim chronischen Asthma bronchiale kann zusätzlich in der Ganzkörper-Plethysmographie

ein erhöhtes Residualvolumen sowie eine verminderte Vitalkapazität zusätzlich beobachtet

werden [20]. Siehe Abbildung 8.

Abbildung 7 Fluss-Volumen-Kurve; eine obstruktive Ventilationsstörung kann in der

Exspiration gut beobachtet werden (rot); der Volumenfluss ist hierbei drastisch reduziert.

Dies bessert sich nach Gabe vom Beta-2-agonisten; übernommen und modifiziert nach

[21]

Für Säuglinge und Kleinkinder sind eigene Messgeräte auf dem Markt mit angepasster

Softwarefunktion, ein vermehrter Einsatz von Spirometrie in der frühkindlichen Diagnostik

wird damit vereinfacht [22]. Durch einfache Provokationstests können zusätzliche

18

Informationen gewonnen werden. Mit einem Beta2-Agonist (z.B. Salbutamol) kann die

potentielle Reversibilität der obstruktiven Atemwegsbeschwerden überprüft werden. Bei

der Lungenfunktionsprüfung von älteren Kindern kann man diese körperlich belasten

(Sprinten, Springen) hiernach wird die Lungenfunktion vor und nach der Belastung

gemessen. Eine Reversibilität der Symptomatik nach inhalativer KUBA Therapie ( FEV1

grösser als 12% und Differenz über 200ml) gilt als Nachweis einer asthmatischen

Erkrankung [5][20][23].

Abbildung 8 Veränderung der Lungenvolumina und Kapazitäten bei. Asthmatiker (rot);

übernommen von [21]. Hier zu sehen ist eine Zunahme des Residualvolumens und eine

Abnahme der Vitalkapazität. TLC: Totale Lungenkapazität, FRC: Fraktionierte

Respiratorische Kapazität ERV: Exspiratorisches Restvolumen RV: Residualvolumen VC:

Vitalkapazität

Beschwerdefreie Intervalle zwischen asthmatischen Anfällen können mit völlig

unauffälligen Lungenfunktionstests einhergehen und kann bei wiederkehrender

Symptomatik wiederholt werden. In solchen Fällen findet auch die Überprüfung mittels

Peak-flow Protokollen sowie Hyperreagibilitätstestung mittels Metacholin sowie eine

FeNo Messung statt [5][6].

Peak-flow test: Bei der Messung des PEF- (Peak Exspiratory-Fow) wird die höchste

Strömungsgeschwindigkeit während der forcierten Exspiration gemessen. Dieser Wert

zeigt sich unabhängig vom Atemwiderstand und unterliegt hohen Schwankungen. Generell

gilt aber, dass eine Schwankung des PEF Wertes über 20% sowie Verbesserung des PEF

19

um 60l/min innerhalb eines Tages (über 20% des Ausgangswertes) den Verdacht einer

asthmatischen Erkrankung bestätigt [20].

Metacholinprovokationstest:

Dieser Test zeigt, ob beim Untersuchten eine bronchiale Hyperreagibilität besteht. „Hierbei

muss dieser in stufenweise steigender Dosis Metacholin inhalieren, welches eine

Bronchokonstriktion provoziert. Kann bei geringer Dosis bereits ein Abfall von 20% des

ursprünglichen FEV1 Wertes registriert werden, so ist die Diagnose einer bronchialen

Hyperreagibilität zu erwägen. Bei einer hohen Sensibilität und niedrigen Spezifität zeigt

dieser Test allerdings bei 1/3 der Testpersonen ein falschpositives Ergebnis. Wenn kein

Abfall von 20% des ursprünglichen FEV1 Wertes beobachtet wird, kann eine

Asthmaerkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden, womit es als

gute Ausschlussdiagnostik Einsatz findet [20]. Mit anderen Substanzen kann ebenfalls

eine Provokation erreicht werden; Mannitol-Inhalation, Histamin, körperliche Belastung

sowie bewusste eukapnische Hyperventillation [7].

4.1.1 Röntgenuntersuchung

Die Diagnose des Asthma bronchiale wird niemals anhand eines Röntgenbildes der Lunge

gestellt. Trotzdem gehört in die Dypnoe-Diagnostik die Aufnahme eines Thoraxröntgens.

Sie dient dem Ausschluss pathologischer Befunde wie z.B. Kardiopulmonale

Dekompensation, Pneumothorax, Pneumonien, Fehlbildungen und Stenosen [24][5]. Im

chronischen Stadium des Asthmas kann eine Hyperinfiltration der Lunge dargestellt

werden [5].

4.1.2 Allergologische Tests

Diese sind bei Verdacht einer allergischen Genese des Asthmas indiziert. Angewendet

werden der Prick-Hauttest sowie sIgE (RAST; Radio-Allergo-Sorbent-Test) und nasale als

auch bronchiale Allergenprovokation. Häufig sind allergische Sensibilisierungen gegen

Hausstaubmilben und Gräser, welche die atemwegsobstruktiven Beschwerden

verursachen. Bei Kleinkindern ist es zudem ratsam, eine Nahrungsmittelallergie als

Ursache des Asthmas in Erwägung zu ziehen [5].

20

Prick-Hauttest

Dieser Test wird auf Grund seiner hohen Sensibilität sowie einfachen und schnellen

Durchführung häufig eingesetzt. Besonders bei einer spezifischen Allergenquelle kann so

eine weitere Eingrenzung erreicht werden. Dabei wird die Haut eingeritzt und das Allergen

an der verletzten Stelle angebracht. (Intrakutan-oder Reibetest ist ebenfalls möglich). Es

können Einzelallergene oder Gruppenallergene getestet werden; z.B. Mischungen aus

Gräserpollen, Hausstaubmilben, Tierepithelien.

Die Ausbildung von Quaddeln gibt Auskunft über den entsprechenden

Sensibilisierungsgrad. Die Prick-Hauttestung ist weit gehend harmlos. Meistens kommt es

lediglich an der Kontaktstelle zu Juckreiz und Rötung [7][5].

IgE-Messung

Dieser Test ist gegenüber dem oben genannten Pricktest kostspieliger und wird

vorwiegend bei Patienten mit schlechter Compliance oder Erkrankungen der Haut

(Beispielsweise eine schwere Neurodermitis mit Gefahr einer Superinfektion) bzw. einem

erhöhten Anaphylaxie-Risiko angewendet. Es handelt sich um eine serologische Messung

der spezifischen IgE-AK mittels RAST (Radio-Allergo-Sorbent-Test) [7].

Das zu testende Allergen wird an Papierscheibchen gebunden und reagiert mit den

spezifisch gegen das Allergen gerichteten AK im Patientenserum. Durch eine radioaktive

Markierung des Antikörpers kann eine quantitative Aussage über die vorhandene Menge

spezifischer IgE-Antikörper erzielt werden. Die RAST-Ergebnisse werden in kU/l

angegeben und eingeteilt in sogenannten "RAST"-Klassen von 0(negatives Ergebnis) bis

VI (hohe Sensibiliserungsgrad, dieses Allergen induziert sehr wahrscheinlich asthmatische

Beschwerden) [5][25]. Die ermittelten Allergene können nachfolgend noch mittels

Provokationstest am Patienten getestet werden [5].

4.1.3 Nicht invasive Marker der Atemwegsentzündung

FeNo

NO wird von den Schleimhautepithelzellen in den Atemwegen produziert. FeNO steht für

"Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (NO)". Ist dieser Wert erhöht, weist es unter

anderem auf eine eosinophile Entzündungsvorgang in den Atemwegen hin [26].

Da die in der Ausatemluft gemessene NO-Konzentration mit einer kortikoidempfindlichen

asthmatischen Entzündung korreliert, wird die Messung des Fraktionierten exhalierten

21

Stickstoffmonoxid zunehmend als Verlaufsparameter des Asthmas eingesetzt. Sie wird vor

allem bei obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale und COPD

angewendet. Sie gibt Auskunft über ein Ansprechen der ICS Therapie und kann u.a. zur

Kontrolle ICS Compliance eingesetzt werden [5][26].

Die verwendete Masseinheit ist ppb (parts per billion). Ein Abfall des FeNO-Wertes um

20% zeigt eine Besserung oder Therapieansprechen an, hingegen spricht ein FeNO-

Anstieg um denselben Wert für eine Verschlechterung des allergischen

Entzündungsgeschehens. Ein FeNo-Anstieg kann beispielsweise nach abruptem Absetzen

einer ICS Therapie auftreten [5][7][26].

FeNO-Messgeräte registrieren elektrochemisch oder mittels Chemilumineszenz die NO-

Konzentration in der Ausatemluft [6][26].

Bei Erwachsenen gilt ein Wert unter 25 ppb als normal (Kinder unter 20 ppb). Werte über

50 ppb (Kinder über 35 ppb) weisen bereits auf eine eosinophile Entzündung der

Atemwege hin. Um falsch niedrige Werte zu vermeiden, sollte die Messung möglichst vor

einer Spirometrie bzw. vor der Anwendung von ICS oder Beta-2-Agonisten erfolgen [26].

Das Messergebnis wird massgeblich von den folgenden Faktoren beeinflusst: Alter, Größe,

Geschlecht, Körpergewicht und allergische Sensibilisierungen (Asthmatische oder

rhinitische Beschwerden müssen noch nicht vorliegen). Allergenexposition,

Atemwegsinfekte wie auch nitrathaltige Nahrungsmittel (z.B. Pöckelfleisch, Kopfsalat)

können die FeNO-Werte erhöhen. Rauchen wie auch eine ICS Therapie senken die

Messwerte. Bei Rauchern sollte man deshalb normale bzw. niedrigere Messwerten bei

vorbestehender Symptomatik nicht bagatellisieren, da sich dahinter eine eosinophile

Entzündung verbergen kann [6][26].

Sputum:

Eine hohe Anzahl von eosinophilen Zellen im Sputum geben Hinweis auf ein

asthmatisches Geschehen [5].

22

5 Inhalative Applikation

Für den Therapieerfolg ist die richtige Inhalation entscheidend. Einige wichtige Faktoren

müssen hierbei berücksichtigt werden:

Partikelgrösse des Wirkstoffes

Passendes Inhalationsgerät

Compliance des Patienten

sichere Handhabung und richtige Inhalationstechnik

Regelmässige Kontrolle beim Hausarzt bzw. Vorhandensein von Ansprechpartner

bei Fragen bzgl. der Anwendung [7]

Die ideale Partikelgrösse des Wirkstoffes soll zwischen 2-5 µm liegen [6]. Kleinere

Partikeln gelangen in die Alveolen und können systemische Nebenwirkungen auslösen.

Grössere Partikel um die 50 µm erreichen nicht mehr die Bronchien. Das Ziel ist eine hohe

bronchopulmonale Deposition des inhalierten Wirkstoffes. Unabhängig vom verwendeten

Inhalationssystem erreichen jedoch durchschnittlich nur 10-40% des inhalierten

Wirkstoffes letztendlich die Bronchien; der Grossteil (60 – 90%) des Inhalats wird für

gewöhnlich verschluckt oder verbleibt im Oropharynx [6][27].

Mit der entsprechenden Dosiertechnik sowie dem passenden Inhalationsgerät soll dieser

Verlust und die Gefahr von systemischen Nebenwirkungen möglichst gering gehalten

werden.

Technik und Umsetzung

In der Behandlung des Asthma bronchiale sollte in jedem Alter die inhalative Applikation

bevorzugt werden, da mit dieser die beste pulmonale Deposition erreicht werden kann.

Es können etwa drei Arten von Inhalationsgeräten unterschieden werden: Dosieraerosole,

Pulverinhalatoren und Vernebler [6].

23

Dosieraerosol:

Der Wirkstoff wird in Aerosolform versprüht und zeitgleich eingeatmet. Wichtig ist dabei

die zeitliche Koordination zwischen Auslösung und Inhalation (atemgetriggerte

Inhalation), die technisch insbesondere für Ältere und Kinder schwierig ist umzusetzen.

Etwa 10-20% des Wirkstoffs gelangt mit dieser Applikationsmethode in die Lunge, der

Rest verbleibt im Spacer und Oropharynx oder wird verschluckt.

Richtiger Gebrauch für Dosieraerosole: Patient nimmt langsam einen tiefen Atemzug und

hält dann den Atem an [6][27].

Eine Hilfsmassnahme stellt die „Spacervorschaltung“ dar, welcher ein Zwischendepot

zwischen Inhalator und Patient darstellt. Der Patient kann durch die Spacervorschaltung

den Wirkstoff zeitlich unabhängig vom Sprühstoß in mehreren Inhalationen portioniert

aufnehmen. Dadurch reduziert sich der verschluckte Dosisanteil [6][27].

Richtiger Gebrauch: Patient atmet ein paar Mal langsam tief ein, und hält dann den Atem

an. Diese Methode ist geeignet für alte, bettlägrige Patienten.

Pulverinhalator (Turboinhaler):

Der Wirkstoff wird bereits in der gewünschten Partikelgrösse durch Vibration oder

Rotation freigesetzt, ein Grossteil des Pulvergemisches gelangt in die Lunge.

Richtiger Gebrauch: Patient atmet ein paar Mal rasch tief ein, und hält dann den Atem an.

Er ist besonders geeignet für den jungen complianten Patienten. Verglichen mit dem

Dosieraerosol ohne Spacervorschaltung ist die Handhabung etwas einfacher, da die genaue

Koordination von Auslösung und Einatmung entfällt. Allerdings ist beim Pulverinhalator

eine ausreichend starke Inspiration anfangs erforderlich, weshalb dieses System für

Kleinkinder, Schwerstkranke und generell Patienten die keine forcierte tiefe Inspration

mehr zustande bringen, schwierig ist.

Vernebler:

Beim Düsen-Ultraschallvernebler wird meist elektrisch durch Ultraschall ein Aerosol des

Wirkstoffs erzeugt. Durch die Vernebelung dauert die Inhalation wesentlich länger als mit

Dosieraerosole oder Pulverinhalatoren, der Patient muss jedoch keine Atemtechnik

beherrschen sondern atmet langsam tief ein, und atmet dann wie gewohnt wieder aus. Über

24

ein Mundstück oder eine Maske wird der Nebel ohne Aufwand eingeatmet. Diese Methode

ist somit auch für bettlägrige Patienten sowie Kleinkinder und Säuglinge anwendbar. Da

sie wesentlich größer sind und eine Stromquelle benötigen, finden sie meist stationär

Anwendung.

Inhalative Optionen für Kinder:

Bei Kleinkindern vor dem sechsten Jahr sollte die Inhalation mit einem Dosieraerosol plus

Spacer erfolgen. Circa ab dem Schuleintritt können Pulverinhalatoren und

atemzuggetriggerte Dosieraerosole ausprobiert werden.

Nebenwirkungen:

Die meisten inhalativen Antiasthmatika zeichnen sich durch einen hohen First-Pass-Effekts

im Darm und in der Leber aus, sodass nur geringe Dosen im systemischen Kreislauf

ankommen. Mögliche Nebenwirkungen sind Heiserheit und Mundtrockenheit welche

während häufiger Inhalation sowie fehlerhafter Anwendung auftreten können [13][23]. Die

Gabe von FCKW-freien Dosieraerosolen (z.B. Junik ®, oder Ventolair ®) führen aufgrund

der Partikelgröße und neuen Düseneigenschaften zu einer geringeren Belastung des

Oropharynx bei einer besseren Verteilung und Deposition im Lungengewebe [6].

25

6 Der akuter Asthmaanfall

Ein schwerer Asthmaanfall wird wie gefolgt definiert [23]:

Peak exspiratory flow (PEF)< 60%

Sprechdyspnoe

Atemfrequenz> 30/min

Herzfrequenz >120/min

Sauerstoffsättigung < 90%

Der Patient darf während des akuten Asthmaanfalls nicht liegend gelagert werden und

bedarf einer schnellstmöglichen O2 Gabe sowie „Reliever“-Therapie mit einem KUBA

(siehe Kapitel Kurz wirksame Beta-2-Agonisten).

Spricht der Patient nicht sofort auf den kurzwirksamen Beta-Agonisten an bzw.

verschlechtert sich, so wird eine per os oder intravenöse CS Therapie begonnen [23]. Sollte

nach circa 1 Stunde weiterhin keine Besserung (PEF, O2 Sättigung) eingetreten sein, so ist

zusätzlich eine über eine Dauer von 20 Minuten verabreichte Magnesiumsulfatgabe

(maximal 1x 2g iv.) indiziert. Weiters ist ein vernebeltes Anticholinergikum

Ipratropiumbromide (Atrovent®) einzusetzen [14]. Bei weiterer Verschlechterung der

Dyspnoe sowie Verwirrtheitszustand des Patienten sind intensivmedizinische Massnahmen

einzuleiten [23].

6.1 Status asthmaticus

Wenn im Zuge eines Asthmaanfalls über 4 Stunden keine Besserung oder

Verschlechterung der akuten Dyspnoe eintritt und der Patient kein Ansprechen auf KUBA

zeigt, befindet er sich in einem Status asthmaticus („life threatening asthma“) [14].

Therapie beim lebensgefährlichen Asthmaanfall:

Gabe von O2: Ziel ist eine Sauerstoffsättigung von mindestens 90%

Gabe von KUBA: (Salbutamol oder Terbutalin)

Gabe von Adrenalin subkutan oder intravenös unter Rhytmusmonitoring

Magnesiumsulfat

Monitoring, EKG, Pulsimetrie

26

Auskultatorisch können oftmals keine Atemgeräusche oder nur schwach wahrgenommen

werden („silent chest“). Unter Berücksichtigung einer möglichen kardialen Belastung ist

entgegen frühere Guidelines keine Flüssigkeitszufuhr im Status asthmaticus indiziert [14].

27

7 Material und Methoden

Im Rahmen der Literaturrecherche wurden thematisch relevante Schriftpassagen aus

verfügbaren Lehrbüchern, Fachzeitschriften, wissenschaftlichen Artikeln, Publikationen,

Literaturdatenbanken (PubMed, Google Scolar) evaluiert und bewertet. Die Literatur

stammte aus dem Bestand der Bibliothek der Medizinischen Universität Graz sowie der

Medizinischen Universität Zürich und dem Internet. Die verwendete Literatur stammt

vorwiegend aus Deutschland, Schweiz, sowie aus dem englischsprachigen Raum und ist in

deutscher oder englischer Sprache verfasst. Die Abhandlung der Thematik

„Medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale mit Schwerpunkt auf allergisches

Asthma“ wurde nach erfolgter Literatursammlung im Rahmen einer Literaturrecherche

verfasst. Um einen Überblick über Asthma bronchiale zu vermittelten, wurden die

gegenwärtigen Vorstellungen zu Pathophysiologie und medikamentöser Wirkungen auf die

bronchopulmonalen Obstruktion berücksichtigt. In den folgenden Kapiteln wurde

vertiefend auf das allergische Asthma eingegangen, mit Darstellung der neuesten

Erkenntnisse der Immunpathologie. Danach wurde der aktuellste Stand der Therapie

anhand der Literatur der letzten Jahre dargestellt und diskutiert. Im letzten Teil wurden

Studien über neue Asthma Medikamente wie Anti-IgE-mAK (Omalizumab) und Analoga

von PDE-4-Hemmestoffen miteinander verglichen und interpretiert. Zudem sind

exemplarisch rezente Ergebnisse aktueller Studien berücksichtigt.

Methoden: Unter Verwendung von Boolesche Operatoren wie AND, OR, NOT konnte

eine gezielte und effiziente Recherche durchgeführt werden. Den Booleschen Operator

NOT wurde beispielsweise verwendet im Zusammenhang mit „Omalizumab“ um den

Begriff „Urtikaria“ auszuschliessen.

Durch einen passwortgeschützten Einstieg in die Literaturdatenbanken über

www.medunigraz.at/bmed ist die Möglichkeit gegeben auf eine Vielzahl von Artikeln

zurückzugreifen. Die verwendeten Suchtermini beinhalten englische Medikamentennamen

wie Xolair sowie Begriffe wie „eosinophiler Phänotyp“.

In die Recherche wurden unter anderem Reviews, Cochraine Studien und historische

Artikeln als Material inkludiert. Es wurde das Zitierprogramm „MENDELEY“ verwendet,

welches erlaubte die ausgewählten Online-Publikationen nach Schlagwörter („Tags“) zu

sortieren und für ein rasches Zugreifen zu speichern.

28

8 Ergebnisse zur medikamentösen Therapie anhand

aktueller Literatur

Die Therapie des Asthma bronchiale kann vom therapeutischen Ansatz aus in eine kausale

und in eine pharmakologische Therapie unterteilt werden. Während die kausale Therapie in

einer Allergenkarenz und/oder spezifischen Desensibilisierung besteht, ergeben sich für die

Anwendung pharmakologischer Therapien verschiedene Möglichkeiten, allerdings mit der

Einschränkung, lediglich symptomatisch effektiv zu sein. Hierbei gilt es, eine

antientzündliche von einer bronchodilatatorischen Wirkung zu unterscheiden. Grundlage

hierfür sind die oben angeführten pathophysiologischen bzw. immunbiologischen

Zusammenhänge [13].

8.1 Antiinflammatorische Medikamente

8.1.1 Glukokortikosteroide

Diese Substanzgruppe, die 1950 durch den mit dem Medizinnobelpreis ausgezeichneten

Chemiker Tadeus Reichstein isoliert und synthetisiert wurde, ist heute eines der häufigsten

verwendeten Medikamente.

Glukokortikosteroide sind die stärksten pharmakologischen Entzündungshemmer. Sie sind

in der Lage, den Langzeitverlauf der asthmatischen Krankheit positiv zu beeinflussen und

werden vorzugsweise inhalativ eingesetzt. In der Langzeittherapie führen sie zur

Reduktion der asthmatischen Beschwerden und senken den Verbrauch von

Bronchodilatatoren. Zudem wird eine Verbesserung der Lungenfunktion erreicht und das

Auftreten akuter Asthmaanfälle gemindert [13].

29

Die Zellen der Bronchialwand und des Immunsystems verfügen über Steroidrezeptoren zur

Bindung des Glukokortikoids. Die Steroidrezeptoren befinden sich intrazellulär. Nach

Aktivierung durch ein Hormon kommt es zur Interaktion mit einem Transkriptionsfaktor,

NF-κB, der an die Promotoren bestimmter Gene, die an der Regulation des

Entzündungsgeschehens beteiligt sind, bindet. In der Folge wird die Transkription

blockiert. Bei einem akuten Asthmaanfall verläuft die klinische Wirkung langsamer als die

von Beta-2-Agonisten, weswegen CS mit Beta-2-Agonisten kombiniert werden müssen.

CS besitzen zudem die Eigenschaft, die Rezeptorendichte für Beta-2-Agonisten zu

erhöhen, was deren Wirkung steigert [3][5][23] . Folgende Präparate werden insbesondere

eingesetzt:

Tabelle 4 Wirkstoffeigenschaften Inhalativer Glukokortikosteroide übernommen und

reproduziert aus [6]

Wirkstoff der Gruppe „ICS“

Applikationsform Einzeldosis DI in Std. BV %

HWZ In Std.

PEB in %

EF ren in %

Beclometason-Diproprionat

Per inhalationem (p.i.)

250-1000 µg

12

150

2 (62)

0,5 (3)

87 0

Budesonid p.i. 200-800 µg

12

250

26-38

2,8 88 0

Mometason p.i. 200-800 µg

12

750

n.b. 4.5 99 0

Fluticason p.i. 125-500 µg 12

2000

12-24

8-14 91 0

p.i.: inhalative Gabe, DI: Dosisintervall BV: Bioverfügbarkeit HWZ: Halbwertszeit PEB:

Plasmaproteinbindung EF ren: Eliminationsfraktion über die Niere n.b.: nicht beschrieben

Abbildung 9 Strukturformel Budesonid

übernommen aus [69]

30

Bei der Darreichungsform kann zwischen inhalativer und systemischer Gabe unterschieden

werden. Inhalative CS sind Mittel der Wahl bei Langzeittherapie des Asthma bronchiale.

Vorteil der inhalativen Gabe nahe am Wirkort ist die Verhinderung systemischer

Nebenwirkungen von Glukokortikoden, insbesonderen des gefürchteten Cushing-

Syndroms. Zu den relevanten Nebenwirkungen zählen neben einer Osteoporose,

psychische Veränderungen, Übergewicht und Hypertonie [6].

Da die Einnahme Mundsoor begünstigt, soll die Inhalation möglichst vor

Mahlzeitendurchgeführt werden bzw. auf Reinigung von Mund und Rachenraum post

inhalationem geachtet werden. Systemische Nebenwirkung treten auf Grund der niedrigen

Dosis in der Regel nicht auf [7][23]. Ein Absetzen dieser Medikamentengruppe bei

Schweregrad 2 bis 4 (siehe Tabelle 9) ist auch bei erreichter Beschwerdefreiheit

kontraindiziert.[13]

Systemische Glucokortikoidtherapie:

Diese werden bei einem akuten Asthmaanfall verabreicht (siehe oben). Systemische

Glukokortikoidtherapie (vorzugsweise Prednisolon) wird üblicherweise intravenös oder

oral durchgeführt [13]. Eine anhaltende systemische Gabe gilt es zu vermeiden, sofern der

Patient mit anderen Methoden therapierbar ist und ist nur in der Stufe 5 indiziert (siehe

Abbildung 19 auf Seite 46). Bei oraler Gabe ist der maximale Therapieeffekt nach 6-12

Std. zu erwarten. Bei schweren Verläufen können unter Umständen Tage vergehen, ehe

sich eine Verbesserung der Symptome einstellt [5]. In einer klinischen Studie aus Indien

von 2014 zeigte Arulparithi et al dass die Wirksamkeit von vernebeltem Budesonid mit der

von oralem Prednisolon bei der Behandlung des akuten, schweren Asthmas bei Kindern

verglichen. Inkludiert wurden Kinder im Alter von 5-12 Jahren mit akuter Exazerbation

eines Asthma bronchiale.

Methode: Die Budesonid-Gruppe erhielt vernebeltes Budesonid (800 ug) in Abständen von

20 min und eine Einzeldosis von Placebo-Tabletten. Die Kontroll- Gruppe inhalierte

dagegegen Placebo-Lösungen in Intervallen von 20 min und erhielt eine Einzeldosis von

Prednisolon (oral, 2 mg / kg). Beide Gruppen erhielten zusätzlich drei Konzentrationen von

vernebeltem Salbutamol (0,15 mg / kg). Herzfrequenz, Atemfrequenz, Sauerstoffsättigung,

PEF (Peak-Flow-Rate) und Fitness unter Belastung wurden gemessen. Als Ergebnis

zeigten beide Gruppen durch die Therapie eine signifikante Abnahme der Tachykardie,

Tachypnoe sowie Verbesserung der Sauerstoffsättigung. In der Budesonid-Gruppe wurde

31

zudem eine Verbesserung der PEF-Werte gemessen (p = 0,024). Hervorzuheben ist, dass

die Abnahme der Tachykardie signifikant höher in der Budesonid-Verumgruppe war.

Beide Kollektive demonstrierten eine ähnlich gute Abnahme der Tachypnoe Ebenfalls

zeigten beide Gruppen nach 2 Stunden eine signifikante Verbesserung der Klinik. Ein

deutlicher höherer Anteil von Patienten der Budesonid-Gruppe war fit für die Entlassung

nach 2 Stunden (basierend auf den klinischen Schweregrad-Scores).

Conclusio dieser Studie lautet, bei Kindern zwischen 5 und 12 Jahren mit akutem

schwerem Asthma führte vernebeltes Budesonid zu einem bessseren klinischen Ergebnis

als oral eingenommendes Prednisolon. So bewirkte vernebeltes Budesonid verbesserte

PEF Level und körperliche Fitness an den untersuchten Kindern [28].

Generell gilt, bei stabilem Verlauf ist eine orale Gabe vergleichbar wirksam wie die

intravenöse; falls möglich, ist stets die nicht-invasivere Applikationsart zu bevorzugen

[23]. Auf Grund der wachstumshemmenden und metabolisch einflussnehmenden

Wirkungen der Glukokortikoide muss die Größen- und Gewichtsentwicklung unter CS-

Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Neben den Glukokortikoiden gibt es noch andere

anti-inflammatorisch wirksame Medikamente, die als Basistherapie eingesetzt werden.

8.1.2 Dinatriumcromoglicinsäure (DNCG) und Nedocromil (Cromone)

Diese gehören in die Gruppe der Degranulationshemmer und setzen primär an Mastzellen

an.

Abbildung 10 Strukturformel der Dinatriumcromoglicinsäure; übernommen aus [29]

Hier verhindern sie durch eine membranstabilisierende Wirkung die Histaminfreisetzung

bzw. Freisetzung anderer immunmodulierender Mediatoren aus der Mastzelle sowie das

Einwandern von eG aus dem Blut in das Bronchialgewebe. Sie blockieren die bronchiale

Obstruktion durch Herabsetzung der bronchialen Hyperreagibilität sowie durch Hemmung

der Sofortreaktion sowie Spätreaktion [6][13][30].

Während der exakte Wirkungsmechanismus dieser Medikamentengruppe nicht geklärt ist,

untermauern Experimente von Yadiz et all [31] die Hypothese, nach der

32

Degranulationshemmer wie DNCG und Nedocromil ihre Wirkung durch den

entzündungshemmenden Mediator Annexin-A1 (Anx-A1) entfalten. Sie stimulieren die

Phosphorylierung und Sekretion von Anx-A1 aus Mastzellen, welches einer

Histaminausschüttung entgegegen wirkt. Cromone blockieren zudem unspezifisch

Membran Chlorid-Kanäle, welche eine wichtige Rolle bei der Degranulierung der

Mastzellen spielen [32][33].

Inhalativ zugeführt, verbessert Nedocromilnatrium asthmatische Symptome, vor allem bei

mittelschwerem Asthma wird die bronchiale Obstruktion verringert und bronchiale

Hyperreagibilität reduziert. Bronchialbiopsien haben eine Abnahme der aktivierten

Eosinophilen bei längerer Nedocromil Behandlung gezeigt, was darauf hindeutet, dass der

klinische Nutzen von einer entzündungshemmenden Wirkung des Arzneimittels abhängt

[30][34].

DNCG ist ein Derivat des Khellins, einem ägyptischen Kräuterheilmittel und Nedocromil

ist ein Derivat der DNCG. Beide Substanzen gibt es in topischer Form als Inhalat [34].

Generell wirken Cromone nur schwach antientzündlich. Auf Grund der geringen

Nebenwirkungen werden sie bei Kindern noch gerne eingesetzt. Nebenwirkungen sind

zum Beispiel: Erbrechen, Husten und Übelkeit. Eine mehrmalige tägliche Applikation der

Cromone ist auf Grund der geringen HWZ (siehe Tabelle 5) notwendig, welches mit

Compliance-Problemen assoziiert sein kann [13][23].

8.1.1 Anti-IgE-Antikörper, Biologicals:

Die zwei Substanzen die in diesem Kapitel besprochen werden sind Omalizumab und

Qilizumab. Sie sind sogenannte Biologicals (=Biopharmazeutika), d.h. biotechnologisch

bzw. gentechnisch hergestellte Nukleinsäuren und Proteine, die gezielt in die

pathophysiologischen Mechanismen eingreifen, indem sie an bestimmte Zytokine oder

deren Rezeptoren anbinden und diese blockieren [6]. Omalizumab ist ein monoklonaler,

chimärer Anti-IgE-Antikörper zur Behandlung des schweren allergischen Asthmas. Da der

therapeutische Antikörper das endogen vermehrt gebildete IgE komplexiert, blockiert es

die IgE vermittelten Effekte auf Mastzellen. Wenige Jahre sind seit der Zulassung für die

Anti-IgE Therapie des Asthmas mit Omalizumab vergangen; laufende Studien bestätigen

die Langzeiteffekte dieses Medikamentes [12].

Omalizumab hat eine positive Wirkung auf den klinischen Verlauf d.h. Verminderung der

Exazerbationen durch IgE vermittelte Effekte. Trotz seiner guten Wirksamkeit bleibt seine

Verschreibung auf wenige schwere Verläufe eines Asthma bronchiale beschränkt.

33

Problematisch ist die Tatsache, dass sich ein Therapieeffekt laborchemisch derzeit nicht

kontrollieren lässt. So bleibt der erwartete Effekt einer Senkung erhöhter IgE

Konzentrationen im Blut eines Patienten ohne Nachweis. Eine Erklärung hierfür ist sehr

wahrscheinlich, dass der zum laborchemischen Nachweis verwendete analytische

Antikörper an denselben Stellen des IgE Moleküls bindet wie der therapeutische IgE

Antikörper. Diese Unterscheidungen sind nur in Speziallabors durchführbar und bislang

für den Routinengebrauch nicht verfügbar [17].

Neben der primären Indikation allergisches Asthma bronchiale sind während der letzten

Jahren dermatologische Krankheitsbilder (z.B. Atopische Dermatitis) erfolgreich behandelt

worden [35].

Nebenwirkungen:

Da es sich bei Omalizumab um eine Kombination eines tierischen und menschlichen

Antikörpers handelt, sind insbesondere bei Langzeitbehandlungen wie bei vielen

Biologicals mit dem Problem einer Fremdkörperreaktion nicht auszuschließen. So werden

Fälle von Anaphylaxie beschrieben, bis hin zu ungeklärten Allergieformen, die nur schwer

therapierbar sind. [36]

Langzeittherapie:

Während die Anzahl der langzeittherapierten Patienten ansteigt, ist ein Diskurs über die

therapeutische Konzentration entstanden.

Klinischen Daten aus Schweden zeigen folgendes: bei 18 schwedischen Patienten wurde

die Langezeittherapie nach 6 Jahren versuchsweise beendet und die Asthmabehandlung mit

konventioneller ICS/LABA-Therapie fortgeführt. Im follow up zeigte sich 3 Jahre später

eine stabile Klinik. Die Conclusio der Studie war, dass eine Beendigung der Omalizumab

Therapie nach circa 6 Jahren Dauertherapie in Betracht gezogen werden kann [12].

Laufende Phase III Studien zeigen jedoch nach Unterbrechung der Therapie die eindeutige

Tendenz, dass IgE Level erneut ansteigen und klinische Allergiesymptome wiederkehren,

welches direkt mit einer rekurrierten Neusynthese von IgE nach Auswaschung des

Therapeutika korreliert [37].

In einer israelischen Studie wurde die Wirksamkeit von Omalizumab als Zusatztherapie

bei schwerem Asthma untersucht. (siehe Abb. 11) Hiernach bewirkte Omalizumab

34

(Xolair®) eine circa 50% Senkung der Exazerbationsraten nach 28 Wochen gegenüber

einer Therapie lediglich mit Beta-2-Agonisten und CS [38].

Abbildung 11 Wirksamkeit von Omalizumab; in einer israelischen Studie wurde die

Wirksamkeit von Omalizumab als Zusatztherapie bei schwerem Asthma untersucht. Diese

Balkendiagramme zeigen, dass Exazerbationen in der Xolair® -Gruppe nach 28 Wochen

um circa die Hälfte reduziert sind gegenüber der Placebo-Kontrollgruppe [38].

Problemtisch ist die Dosierung und Dauer der Therapie. Die empfohlene Maximaldosis

beträgt 600mg Omalizumab alle 2 Wochen [39]. Empfohlene Dauer der Therapie beträgt

etwa 6 Monate. Letzteres ist allerdings vorbehaltlich, weil sich keine sichere Voraussage

über die Stabilität des Verlaufs unter Therapie machen lässt. Da es sich bei Omalizumab

nicht um eine kausale Therapie handelt, ist unter Umständen eine Dauertherapie

anzustreben [12][38].

Bei wiederkehrender Symptomatik nach Absetzen von Omalizumab, kann in leichten

Fällen eine konventionelle Kombinationstherapie mit Beta2-Agonist/ICS versucht werden

oder in schweren Fällen erneut eine Omalizumab Therapie in Betracht gezogen werden.

Dabei sollte man, sofern das therapiefreie Intervall kein Jahr überschritten hat, wieder die

alte Dosierung verwenden [12][37].

Neueste Forschungsergebnisse weisen auf eine Weiterentwicklung von Substanzen zu

Beeinflussung der IgE Synthese hin. So wurde erst kürzlich in einer klinischen Phase II

35

Studie das neuentwickelte Produkt Quilizumab getestet, das direkt an B-Zellen bindet und

diese in die Apoptose führt. Als Resultat beobachtete man signifikant gesenkte IgE-

Blutspiel sowie eine deutliche Verbesserung der Lungenfunktion bei Patienten mit

allergischer Rhinitis oder Asthma bronchiale [40].

8.2 Bronchodilatatorische Medikamente

Ein Verständnis über das vegetative Nervensystem ist hilfreich, um die Wirkweise von

Bronchodilatatoren zu verstehen.

In der Regulation der Bronchienweite stehen sich Wirkungen des Sympatikus und

Parasympatikus gegenüber. Erstes ist zuständig für „Flight or fight“ Reaktionen, zweiteres

für Ruhephasen und regenerative Tätigkeit des Körpers. Rezeptoren, die die Botenstoffe

des Sympatikus (Adrenalin) erkennen, nennt man Beta-Rezeptoren. Bei Stimulation durch

betaadrenerge Botenstoffe kommt es zur Erweiterung der Bronchien, (diese unterstützt

eine sympatotone Flucht oder Kampfsituation mit maximaler Lungenfunktion). Bei

parasympatischer Aktivierung verengen sich die zuvor dilatierten Bronchien wieder.

In der Asthmatherapie wird durch den Einsatz von Beta2-Agonisten eine

sympatomimetische Wirkung erreicht, d.h. eine bronchodilatative Wirkung erzielt. Ebenso

kann eine Hemmung des Parasymatischen Systems durch Muskarinrezeptor-Antagonisten

zu einer leichten Linderung der asthmatischen Symptome führen.

8.2.1 Kurz wirksame Beta-2-Agonisten

Die kurz wirksamen Beta-2-Agonisten (KUBA) gelten als Bedarfsmedikation und werden

bei Auftreten von asthmatischen Beschwerden eingesetzt. (siehe Abbildung 19 auf Seite

46) Das Ziel ist eine schnelle und zuverlässige Bronchodilatation [19].

Dabei binden sie direkt an den membranständigen, adrenergen Beta-2-Rezeptoren

(Adrenorezeptoren) der glatten Muskelzellen der Bronchialwand und der glatten

36

Muskelzellen der Pulmonalarterien. Rezeptor-vermittelt kommt es zu einer Relaxation der

glatten Muskulatur auf zellulärer Ebene durch die Aktivierung von cAMP und der

Proteinkinase A. Diese löst eine Kettenreaktion aus, welche in einer Erniedrigung der

intrazellulären Calzium-Ionenkonzentration, einer Hemmung der Myosin-Leichtketten-

Kinase und der Öffnung Calzium-aktivierter Kaliumkanäle resultiert [6]. Durch die

Relaxation der glatten Muskulatur kommt es zu einer raschen Aufhebung der

Atemwegsobstruktion sowie zu einer Absenkung des pulmonalarteriellen Drucks [17].

Der Beta-2-Agonist findet in der Asthmatherapie für gewöhnlich inhalative Anwendung

und ist die Therapie der ersten Wahl bei Atemnot im Rahmen der asthmatischen

Erkrankung [13].

Beta2-Agonisten können zudem die mukoziliare Clearance durch Stimulation des

Flimmerepithels erhöhen, zeigen selbst jedoch keine antiinflammatorische Wirkung.

Im Gegenteil; neueste Studien zeigen, dass eine längere Behandlung mit Beta2-Agonisten

nicht nur zu einer Desensibilisierung und Downregulation der Beta2-adrenergen

Rezeptordichte führt, sondern dadurch die Ausschüttung von entzündungsfördernden

Zytokinen aus brochialen Epithelzellen fördert [41]. Dies würde möglicherweise auch

erklären, weshalb Patienten nach langjähriger Beta2-Agonisten Gebrauch eine

Verschlechterung ihrer asthmatischen Beschwerden erfahren. Glukokortikoide können

einer Toleranzentwicklung zum kleinen Teil entgegengewirkten [6][41].

Folgende Substanzen finden beispielsweise Verwendung als kurz wirksame Beta-2-

Agonisten (KUBA) [13];

Salbutamol (Sultanol®)

Fenoterol (Berotec®)

Terbutalin (Bricanyl®)

Reproterol (Bronchospasmin®)

(siehe Abbildungen 12-14)

Während Reproterol (assoziert mit einem hohen Nebenwirkungsprofil) nur i.v. verabreicht

wird und mit einer kurzen HWZ von lediglich circa 1,5 Stunden hauptsächlich Einsatz im

Status asthmaticus findet [5][13], können die first-line Medikamente Salbutamol und

Fenoterol inhalativ angewendet werden. Fenoterol, Terbutalin sowie andere Beta-2-

Agonisten werden neben ihre brochospamolytische Wirkung aufgrund ihrer Wirkung auf

37

glatte Muskelzellen des Uterus ebenfalls zur Hemmung der Wehentätigkeit (Tokolyse)

verwendet.

Bambuterol (Bambec) ist ein neues Präparat, welches oral verfügbar ist und ihre

Aktivierung erst in der Lunge durch Esterasen erfährt. Diese spalten von der Struktur einen

Carbamin-säure Rest ab; es entsteht das kurz wirksame Terbutalin. Für eine retardierte

Wirkung kann Terbutalin p.o. in Tablettenfrom ( Bricanyl-Duriles®) appliziert werden.

Das pharmakologisch wirksame Isomer bei allem KUBAs ist zumeist die (R)-Form.

Therapeutisch wird jedoch das Racemat, ein 1:1-Gemisch der R und L Form-Isomere,

verwendet [42]. Auf die physikochemischen Eigenschaften der inhalativen Beta-2-

Agonisten wird später in der Arbeit ausführlicher eingegangen.

Abbildung 12 Strukturformel von Reproterol übernommen aus [43]

Abbildung 13 Strukturformel Salbutamol übernommen aus [29]

Abbildung 14 Strukturformel Fenoterol übernommen aus [29]

38

Tabelle 5 "KUBA" Kurzwirksame Beta.2.Agonisten im Überblick

Wirkstoff der Gruppe Kurzwirksame Beta-2-Agonisten

Applikationsform Einzeldosis DI in Std.

Bioverfügbarkeit in %

HWZ PEB in %

EF ren in %

Salbutamol Per inhalationem (p.i.)

100-200 µg (1-2 Sprühstöße)

2-4

n.b. 4h 10 30

p.o. (Tropfen) 2-4 mg 8-12 45

Fenoterol p.i. 100-200µg (1-2 Sprühstöße)

6 19 3h 48 15

Reproterol nur i.v. 100-200µg (1-2 Sprühstöße)

1,5 100 1,5 77 65

Terbutalin

p.i. 500 µg (1 Sprühstoß)

6-8 30 3,5h 25 10

p.o. (ret.) 7,5 mg 12 12

s.c. 250-500 µg - 100 Übernommen, modifiziert und reproduziert aus [6][42]; p.i.: inhalative Gabe, DI:

Dosisintervall BV: Bioverfügbarkeit HWZ: Halbwertszeit PEB: Plasmaproteinbindung EF

ren: Extraktionsfraktion über die Niere

8.2.2 Lang wirksame Beta-2-Mimetika

Langwirksame Beta-2-Agonisten (LABA) haben eine Wirkdauer von 12-24 Stunden. Sie

heissen beispielsweise Formoterol (Foradil®) und Salmeterol (Severent®). Die

Medikamente werden als Prophylaxe von Asthmaanfällen ab Schweregrad 3 eingesetzt. (

siehe Abbildung 15) Bei zweimaliger Inhalation pro Tag reduziert dies bereits den Bedarf

an KUBA. [13]

Abbildung 15 Strukturformel

Salmeterol übernommen von

[70]

39

LABA bilden die ideale Ergänzung zur ICS-Basistherapie, da beide Substanzen in

Kombination ihre synergetische Wirkung entfalten und Patienten deutlich von dieser

Kombination profitieren. [44]

Tabelle 6 Langwirksame Beta-2-Agonisten „LABA“

Wirkstoff der Gruppe Langwirksame Beta-2-Agonisten

Applikationsform Einzeldosis DI in Std.

Bioverfügbarkeit in %

HWZ PEB in %

EF ren in %

Formoterol Per inhalationem (p.i.)

12-24 µg (1-2 Sprühstöße)

12

40-50 8h 63 11

Salmeterol p.i. 25-50µg (1-2 Sprühstöße)

12 n.b. 4h 93 0

übernommen und reproduziert nach [6] S.529

Im praktischen Gebrauch werden Kombinationspräparate aus beiden Substanzklassen

eingesetzt: wie beispielsweise ein Kombinationspräparat aus Fluticason und

Salmeterol(Seretide) sowie Budesonid und Formoterol. Letzteres ist als weit verbreitetes

Symbicort-Aerosol in der Anwendung [39].

Neueste Entwicklung der Kombinationspräparate:

Das Kombinationspräparat aus Vilanterol und Fluticason ist bei mäßigem bis schwerem

Asthma indiziert und wird nur einmal täglich angewendet. Die Vereinfachung der Therapie

führt potentiell zu einer besseren Patientencompliance. [45]

Der langwirksame Beta2-Agonist sollte in Kombination mit einem ICS verordnet werden.

Wichtig ist, dass Langwirksame Beta2-Agonisten niemals bei Asthmapatienten als

Monotherapie verwendet werden und auch nicht bei akutem Asthmaanfall eingesetzt

werden sollte. Die FDA hat im Jahre 2009 eine Metaanalyse veröffentlicht, die klar

anzeigt, dass eine Monotherapie keinen Vorteil bringt, sondern mit mehr asthmaassozierten

Komplikationen einhergeht [46][44].

40

Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Nebenwirkungen einer Inhalation mit Beta-2-Agonisten können Tremor durch Stimulation

der Beta-2-Rezeptoren der Skelettmuskelzellen, innere Unruhe durch Stimulation des ZNS,

sowie in seltensten Fällen eine Reflextachykardie und Arrhythmie auslösen [39][19] .

Untersucht wurde das Nutzrisikoprofil von ICS und LABA Präparaten. Gegenüber dem

Nutzen für Asthmatiker ist wegen einer hohen Selektivität der Substanzen für die

Adrenorezeptoren in dem Lungengewebe das kardiale Risiko wenig relevant [23][47].

Kontraindiziert ist eine gleichzeitige Therapie von Beta 2-Agonisten mit nicht

kardioselektiven Betablockern (z.B. Propranolol). Bei drohendem Abort im 1. oder 2.

Trimenon der Schwangerschaft und während der Stillzeit sollte nach Möglichkeit auch

nicht mit Beta2-Agonisten therapiert werden [39].

Mikrokinetik der inhalativen Beta-2-Agonisten

Die Wirkdauer der jeweiligen Medikamente hängt mit ihren physikochemischen

Eigenschaften zusammen. Die physiologischen Zusammenhänge werden nun anhand

Salbutamol (KUBA), Salmeterol und Formoterol (LABA) erläutert

Kurzwirkende Beta-Mimetika wie Salbutamol sind hydrophil, sie entfaltet ihre Wirkung

rasch, wirken aber nur kurz. Die beiden lang wirksamen Beta2-Agonisten Formoterol und

Salmeterol ( LABA) wirken lange und unterscheiden sich nur in der Geschwindigkeit ihres

Wirkeintritts.

Salmeterol ist lipophil, sie entfaltet ihre Wirkung verzögert. Formoterole sind hydrophil

und lipophil, sie treten rasch ein und haben trotzdem eine lange Wirdauer.

Dies erklärt sich anhand der folgenden physiologischen Gegebenheiten:

Die Beta2-Rezeptoren befinden sich in der die Zellwand der bronchialen Muskelzellen, sie

sitzen transmural und ragen mit dem Rezeptorkopf in den Zwischenzellraum, welcher von

der interstitiellen Flüssigkeit umgebenen ist. Der aus der Zellwand ragende Rezeptorkopf

kann in der hydrophilen Umgebung schnell wasserlösliche (hydrophile) Medikamente wie

Salbutamol binden und eine sofortige Wirkung innerhalb wenigen Minuten auslösen.

Dabei kommt es in Folge zu Erweiterung der Bronchien. Das Medikament wird jedoch

auch auf Grund ihrer Hydrophilie nach wenigen Stunden wieder aus der Rezeptorbindung

gespült. Salbutamol wird daher „kurz wirksam“ genannt.

Langwirksame Beta-2-agonisten mit lipophilen Anteil werden nicht so schnell aus der

Rezeptorbindung ausgewaschen, sie akkumulieren und wirken länger

bronchospasmolysierend. Rein lipophile Betaagonisten können jedoch nur verzögert ihre

41

Wirkung entfalten, da sie schlecht löslich sind im hydrophilen Milieu der

Zwischenzellräume. Formoterol, das sowohl einen lipophilen als auch hydrophilen Anteil

hat, kann daher sowohl eine schnelle Wirkung entfalten als auch die lange Wirkzeit eines

LABAs erfüllen. [19] [42].

8.2.1 Leukotrien-Rezeptorantagonisten

Leukotriene sind stark bronchokonstriktorisch wirksame Mediatoren, die vor allem von

Mastzellen, Granulozyten und Makrophagen synthetisiert und freigesetzt werden.

Montelukast (SINGULAIR®), ein Cysteinyl-Leukotrien-1-Rezeptorantagonist, bindet

selektiv an den CysLT1-Rezeptor an der glatten Muskelzelle, so dass die Leukotriene C4,

D4, E4 nicht mehr binden und ihre bronchokonstriktorische Wirkung nicht entfalten

können[13]. Die Wirkung von Leukotrien-Rezeptorantagonisten wurde in klinischen

Studien sowohl für anstrengungsbedingtes Asthma, Asthma nach Provokation mit kalter

Luft und Allergenen sowie Analgetika-induziertes Asthma nachgewiesen. [6][13]

Im Unterschied zu den Beta2-Agonisten tritt bei den Leukotrien-Rezeptorantagonisten

auch bei längerer Behandlung keine Toleranzentwicklung auf. Sie lassen sich mit allen

anti-asthmatisch wirksamen Medikamenten kombinieren. Besonders effektiv ist es als

“Add-on-Antiasthmatikum” in Kombination mit Beta2-Agonisten[13].

Abbildung 16 Strukturformel von

Montelukast [71]

42

8.2.2 PDE4-Hemmer, Theophyllin

Abbildung 17 Strukturformel von Theophyllin, übernommen aus [48]

Vergleicht man die Wirkung von Theophyllin mit Beta2-Agonisten, so ist es in der

bronchodilatatorischen Wirkung unterlegen. Theophyllin wird beim akuten Asthmaanfall

eingesetzt und als Basistherapie ab Asthma Stufe 3 verwendet (siehe Abbildung 19

Stufenschema medikamentöse Langzeittherapie beim Asthma, erstellt nach [13]). Es

bildet eine gute Ergänzung zum Kortikoid. Der vollständige Wirkungsmechanismus ist bis

dato nicht völlig aufgeklärt. Theophyllin wirkt über die unspezifische Hemmung von

verschiedenen Phosphodiesterase (PDE)-Isoenzymen, welche die intrazelluläre

Umwandlung von cAMP und cGMP durch Hydrolyse zu AMP und GMP bewirken. Mit

einer intrazellulären Erhöhung von cAMP wird die dilatatorische und die partiell

antientzündliche Wirkung erreicht [13][49].

Die optimale Serumkonzentration, d.h. die therapeutische Konzentration von 5 bis 15 mg/l

Theophyllin sollte unter Kontrolle des Serumspiegels individuell bestimmt werden [5][13]

[23].

Theophyllin hat eine geringe therapeutische Breite, nach zu rascher i.v. Injektion wurden

bereits Todesfälle beschrieben [5]. Daher ist eine regelmäßige Kontrolle des Serumspiegels

wichtig, um Überdosierungen zu vermeiden. Unerwünschte Nebenwirkungen können

bereits ab Plasmaspielgel von 20 µg/ml auftreten. Zu diesen gehören beispielsweise

Unruhe, Schlaflosigkeit, Übelkeit und bei schwereren Fällen Arrhythmien, sowie

epileptische Anfälle [5][6].

Die Einnahme hat sich bei vorwiegend nächtlichen Atembeschwerden bewährt [13]

43

Obwohl die Theophylline bereits seit Jahrzenten eine tragende Säule der Asthmatherapie

sind, hat lange Zeit keine Weiterentwicklung stattgefunden. In den letzten Jahren wurden

mehrere Analoga vorgestellt. Von den genannten Medikamenten hat sich bislang

Roflumilast in der Therapie der COPD etabliert [49].

Abbildung 18 zeigt relevante selektive catecholtypische PDE-4-Hemmstoffe, darunter

Roflumilast, übernommen aus [49]. Seit der Synthese von Rolipram, dem ersten selektiven

PDE-Hemmer, wurden stetig Strukturmodifizierungen an den Analoga durchgeführt mit

dem Bestreben der Effektsteigerung sowie der Reduktion variabler Nebenwirkungen.

Während Cilomilast für die Therapie der COPD letzte klinische Studien durchläuft [50],

befindet sich L-826,141 noch in der experimentellen Phase [49]. Roflumilast befindet sich

für COPD bereits in Einsatz [50], ihr Effekt an Asthma bronchiale wird derzeit überprüft.

Seit der Synthese von Rolipram, dem ersten selektiven PDE-Hemmer, wurden stetig

Strukturmodifizierungen (Compoundierungen) an den Analoga durchgeführt mit dem

Bestreben der Effektsteigerung sowie der Reduktion variabler Nebenwirkungen wie

Übelkeit, Erbrechen, psychotrope Aktivität und Magensaftsekretion [49] .

Tabelle 7 zeigt die Selektivität für die PDE-Isoenzyme.

Tabelle 7 Selektivitätsprofil der PDE-Isoemzyme PDE-4 ,3,5,7

Compounds

IC50 /(µM)

PDE-4 PDE-3 PDE-5 PDE-7

1l 0,006 2,0 >5 >5

1o 0,009 >5 3,5 3,0

1p 0,026 >5 >5 >5

entnommen und reproduziert aus [49] Compounds: Faltungs und

Modifizierungsmöglichkeiten. IC50 gibt die Konzentration eines Inhibitors an, bei der eine

halbmaximale Inhibition beobachtet wird („Wirkkraft“ bzw. Selektivität des Inhibitors).

Diese Tabelle gibt die Isoenzym Selektivität der Compounds 1l, 1o, 1p auf die

44

Phosphodieasterasen 3,4,5 und 7 an. Dabei ist ersichtlich, dass Compound in der „1l“

Faltungsmöglichkeit die stärkste Selektivität für PDE4 hat und somit am effektivsten

inhibiert. Insgesamt ist es auch in den 1o und 1p Compoundierung in seiner Wirkung den

anderen angeführten Phosphodiesterasen überlegen [49].

Erwähnenswert sind in diesem Kapitel ebenfalls die bifunktionellen PDE-Inhibitoren. Es

handelt sich dabei um eine Kombination aus PDE3-Hemmer und PDE4-Hemmer.

Präklinisch wurde für dieses Medikament eine Steigerung der Mukoziliäre Clearance

sowie auch bronchodilatatorische und antiinflammatorische Wirkungen beschrieben [51].

Gemeinsam entfalten diese Präparate eine additive synergische Wirkung. Limitationen

bestehen durch starke gastrointestinale Nebenwirkungen die aus einer p.o. Einnahme

resultieren sowie geringer Potenz bei ausschliesslicher inhalativer Gabe. Die Zukunft der

PDE-Hemmer in der Behandlung von obstruktiven Ventilationsstörungen ist noch

Gegenstand aktueller Forschung [51].

Tabelle 8 Leukotrien-Rezeptor-Antagonist, Degranulationshemmer und PDE4-Blocker in

der Übersicht

Wirkstoffe Applikationsform

Einzeldosis DI in Std. BV %

HWZ In Std.

PEB in %

EF in %

Leukotrien-Rezeptor-Antagonist

Montelukast p.o.

4-10 mg

24

68 4,5 99 0

Degranulations hemmer

Natriumcromoglicat

p.i. 20 mg

6

15 1,3 70 50

PDE4- Blocker

Roflumilast p.o. 500 µg 24 80 17 (30)

99 (97)

0

übernommen und reproduziert nach [6]; p.i.: inhalativ p.o.: oral DI: Dosierungsintervall

BV: Bioverfügbarkeit HWZ: Halbwertszeit PEB: Plasmaeiweissbindung EF:

Extraktionsfraktion

8.2.3 Muskarinrezeptor-Antagonisten

45

Verglichen mit Beta2-Agonisten sind Muskarinrezeptor-Antagonisten schwächere

Bronchdilatatoren. Diese Medikamentengruppe spielt heutzutage kaum noch eine Rolle für

die Therapie des Asthma bronchiale. Iprotropiumbromid (Atrovent®) wird als

Dosieraerosol lokal angewendet. Die Wirkung tritt ein nach 3-5 min und hält 4-6 Stunden

an. Als Parasympatholytikum ist das Medikament kontraindiziert bei Engwinkelglaukomen

sowie Miktionsstörungen. Als Nebenwirkung wird auch die Mundtrockenheit beschrieben

[13].

8.3 Stufenschema

8.3.1 Praktische Anwendung

Die medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale vollzieht sich in der praktischen

Anwendung auf zwei Ebenen; es gibt eine Bedarfstherapie („Reliever“) sowie eine

Basistherapie („Controller“), welche je nach Schweregrad der Erkrankung einzusetzen

sind [6].

Zur allgemeinen Schweregradsbestimmung der Krankheit bezieht man sich auf

untenstehende Tabelle.

Tabelle 9 Schwerdegrade des Asthmas beim Erwachsenen

Schweregrad Asthma-Symptome tagsüber

Asthmasymptome nachts

FEV1 oder PEF bezgl. Sollwert in %

Stadium 1 Intermittierend

<2x/Woche <2x/Monat >80%

Stadium 2 Leicht persistierend

<1x/Tag >2x/Monat >80%

Stadium 3 Mittelschwer persistierend

Jeden Tag, täglicher Bedarf von Beta2-Agonisten

>1x/Woche 60%-80%

Stadium 4 Schwer persistierend

Andauernde Symptome

häufig <60%

übernommen und reproduziert nach [23] S.323

In der folgenden Abbildung ist das Stufenschema der medikamentösen Langzeittherapie

abgebildet, welches sich nach der aktuellen Literatur als das für den Patienten am

46

günstigsten erwiesen hat. Wenn keine Sondervermerke stehen, so ist von einer inhalativen

Darreichungsform auszugehen.

Abbildung 19 Stufenschema medikamentöse Langzeittherapie beim Asthma, erstellt nach

[13]

Stufe 1 (nur Bedarfsmedikation “Reliever”):

Bei bisher unbehandelten Patienten mit intermittierenden leichten Beschwerden. Keine

Dauertherapie, bei Bedarf kann ein kurzwirksamer inhalativer Beta2-Agonist angewendet

werden. Bei Asthmasymptomen >2x/Woche in den letzten 3 Monaten ist eine Steigerung

der Therapie indiziert. Bei diesen Patienten ist eine Relievertherapie nicht mehr

ausreichend und mit erhöhter Asthmamortalität verbunden [5].

Stufe 2 (Antiinflammatorische Dauermedikation mit inhalativen Glukokortikoide,

“Controller”)

Für mildes, persistierendes Asthma. Hierbei werden inhalative Glukokortikoide in

niedriger Dosierung angewendet. Alternativ können inhalative Cromoglycinsäure,

langwirksame Theophylline oder ein Leukotrien-Antagonist eingesetzt werden.

Bedarfsmedikation aller Stufen ist ein inhalativer Beta2-Agonist [5][23].

47

Stufe 3 (Verstärkung durch langwirksamer Beta2-Agonist):

Bei mäßiges, persistierendes Asthma. Es handelt sich um inhalative Glukokortikoide in

mittlerer Dosierung oder niedriger Dosierung in Kombination optional mit einem

langwirksamen inhalativen Beta2-Agonisten. Hierbei sind fixe Kombinationspräparate

verfügbar. Die Applikation ist für gewöhnlich 2x/Täglich, bei neuen Präparaten auch

1x/täglich. Die synergistische Wirkung beider Stoffgruppen ist einer hochdosierten ICS

Monotherapie klar vorzuziehen[5].

Stufe 4 (Erhöhung der inhalativen Glukocortikoiddosis):

Für schweres, persistierendes Asthma. Hier kommen Inhalative Glukokortikoide in

mittlerer bis hoher Dosierung zum Einsatz. Diese werden mit einem langwirksamen

inhalativen Beta2-Agonisten kombiniert. Als Alternative kommt auch eine Monotherapie

mit einem inhalativen Glukokortikoid mittlerer Dosierung oder die Kombination eines

inhalativen Glukokortikoids in mittlerer Dosierung plus einem Leukotrien-Antagonisten

oder Theophyllin in Betracht [5].

Stufe 5 (Sytemische Glukokortikoidgabe oder Gabe von IgE-AK):

Für schweres, persistierendes Asthma, welches nicht anders kontrollierbar ist. Bei

ständiger ausgeprägter Asthmasymptomatik ist die orale Glukokortikoidegabe in mittlerer

bis hoher Dosierung, kombiniert mit einem langwirksamen inhalativen beta2-Agonisten,

indiziert. Als Alternative kann bei einem schweren allergischen Asthma ein monoklonaler

IgE-Antikörper (Omalizimab) gegeben werden. Bei unzureichendem Therapieerfolg ist

eine zusätzlich Gabe von systemischen Glukokortikoiden indiziert [13].

Mit Hilfe dieser therapeutischen Vorgaben ist es möglich, asthmatische Beschwerden

deutlich zu erleichtern.

48

9 Aspekte des Asthma bronchiale beim Kind

Obwohl sich die Pathogenese des Asthmas beim Kind an den oben geschilderten

Vorstellungen und Konzepten orientiert, gibt es doch einige Unterscheidungen, die nur

kurz hier erwähnt seien. Unter den pränatalen Faktoren wird unter anderem eine

Fehlsteuerung verschiedener Toll-like Rezeptoren sowie Veränderungen in der

Signaltransduktion bei Th2-Zellen berichtet [52][53] . Studien die unter Berücksichtigung

ethnischer sowie sozioökonomischer Zusammenhängen ausgewertet wurden, zeigen eine

gesteigerte Prävalenz in sozial schlecht gestelltem Umfeld des Kindes [54]. Hierzu zählt

unter anderem ein relativer Vitamin D Mangel welcher mit einer gesteigerten

Suszeptibilität gegenüber Infektionen verbunden ist [55]. Insbesondere die häufige

Assoziation von Virusinfektionen (Human Rhinovirus C, RSV und Varizellen Infekte etc.)

und Asthma bronchiale ist auffällig [56][57][58].

Die rechtzeitige Erkennung und Diagnostik eines Asthma bronchiale ist vor allem beim

Kind von großer Wichtigkeit. Bei bestimmter immungenetischer Disposition kann bei

Säuglingen und Kleinkindern das Asthma eine RSV-Bronchitis maskieren oder auch

gegebenfalls sich daraus entwickeln. Dazu gilt es zu berücksichtigen dass die Aspiration

von Fremdkörpern auch nach Entfernung zu Hyperreagibilität führen können und als

Differenzialdiagnose ebenfalls beachtet werden muss. Ab dem Schuleintritt steht das

Asthma allergischer Genese, welches durch inhalative Allergene ausgelöst wird, im

Vordergrund [5]. Im Unterscheid des Asthmas beim Erwachsenen fallen gehäuft

Virusinfekte mit der akuten obstruktiven Ventilationsstörung zusammen. Hierbei handelt

es sich häufig um eine Infektion mit RSV oder auch Rotavirusinfektionen, wobei letztere

in der Regel mit Nahrungsmittelallergien koinzidieren. [59][60]

In einer Studie bei 84 Kindern mit RSV Infekt und 91 gesunden Kontrollen wurde der

Infekt mit Ribavirin therapiert. Dies hatte zur Folge, dass in 15% der Fälle eine Besserung

der Lungenfunktion gesehen wurde. [61]

Palivizumab, ein mAK, welcher vor allem bei präventiver Therapie gegen RSV eingesetzt

wird, bewirkte in einer anderen Studie bei 191 an RSV erkrankten Kleinkindern in 26%

gegenüber 13% der gesunden Kontrollen eine Verbesserung der Symptomatik [62].

In einer weiteren Studie wurde der Effekt von Omalizumab gegenüber Placebo bei 419

Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6-20 Jahren nachgewiesen [63].

49

Die Therapieziele der medikamentösen antiasthmatischen Therapie sind vergleichbar mit

denen der Therapie bei Erwachsenen. Zusätzlich muss darauf geachtet werden, dass keine

Beeinträchtigung des Wachstums bzw. der körperlichen Entwicklung eintritt. Bleibende

Differenz der Körpergrösse könnte aus einer ICS Behandlung resultieren [64]. In den

folgenden Übersichtstabellen sind die Therapieempfehlungen bei Säuglingen und

Kleinkindern bis 4 Jahren bzw. bei Kindern von 5-11 Jahren aufgelistet.

Tabelle 10 Klinisches Kontrollschema bei Säuglingen und Kindern unter 4 J.

Kontrolliert teilweise kontrolliert unkontrolliert

Tag Symptome Über 2

Tage/Woche, nur

1x/Tag

Über 2 Tage/Woche oder

mehrmals am Tag am weniger als

Tagen/Woche

mehrmals am Tag

Nächtliches

Aufwachen

Weniger als

1x/Monat

Über 1x/Monat Über 1x/Woche

Einschränkung

täglicher

Aktivitäten

keine mässig stark

„reliever“-

Therapie

weniger als 2

Tage/Woche

Über 2 Tage/ Woche Mehrmals am Tag

Asthmaanfälle

und Therapien

mit

systemischen

CS/Jahr

0-1x/Jahr 2-3x/Jahr Über 3x/Jahr

übernommen und reproduziert aus [14];CS: Krotikosteroide

Tabelle 11 Klinisches Kontrollschema bei Kindern zwischen 5-11 Jahren.

Kontrolliert teilweise kontrolliert unkontrolliert

Tag Symptome Über 2 Tage/Woche, nur

1x/Tag

Über 2 Tage/Woche

oder mehrmals am Tag

am weniger als

Tagen/Woche

mehrmals am Tag

Nächtliches Aufwachen Weniger als 1x/Monat Über 2x/Monat Über 2x/Woche

Einschränkung

täglicher Aktivitäten

keine mässig stark

„reliever“-Therapie weniger als 2

Tage/Woche

Über 2 Tage/ Woche Mehrmals am Tag

Asthmaanfälle und

Therapien mit

systemischen CS/Jahr

0-1x/Jahr Über 2x/ Jahr Über 2x/Jahr

übernommen und reproduziert aus (40)

Diese Tabellen sind eine Evaluationshilfe, wie gut die Asthmatherapie kontrolliert und

ausgeführt wird. Bei häufigem Gebrauch der Relievertherapie sowie häufigen

50

Exazerbationen sollte eine Anpassung der Basismedikation erfolgen sowie die

Anwendungstechnik nochmals überprüft werden.

Ebenso sind Stufenpläne für die Dauermedikation beider Patientenkollektive dargestellt.

Tabelle 12 Stufenplan für Dauertherapie bei Kindern im Alter zwischen 5-11 Jahren

Stufe Dauermedikation

1 Keine ( nur Bedarfsmedikation: KUBA: Fenoterol unter

400ug/Tag)

2 ICS: niedrige Dosis, dazu alternativ

LTA (Montelukast 5mg/Tag) oder

inhalativ Cromone (Cromoglicinsäure 2x2

mg/Tag)

3 ICS: mittlere Dosis

oder niedrige Dosis, dazu alternativ

LABA (Salmeterol 2x50ug, Formoterol 2x6ug)

oder

LTA oder

Theophyllin

4 ICS: mittlere Dosis oder niedrige Dosis plus LABA

Alternativ mittlere Dosis plus

LTA oder

Theophyllin

5 ICS: hohe Dosis plus LABA oder alternativ zu LABA:

LTA oder

Theophyllin

6 ICS: hohe Dosis plus LABA plus orale CS, alternativ mit

LTA oder

Theophyllin

übernommen, modifiziert und reproduziert nach [14]

51

Tabelle 13 Stufenplan für Dauermedikation für Kinder unter 4 Jahren; übernommen,

modifiziert und reproduziert nach [14]

( Bedarfsmedikation: KUBA)

Stufe Dauermedikation

1 Keine

2 ICS: niedrige Dosis

oder alternativ LTA oder Theophyllin

3 ICS: mittlere Dosis

4 ICS: mittlere Dosis

plus

LABA oder LTA

5 ICS: hohe Dosis

plus

LABA oder LTA

6 ICS: hohe Dosis

plus

LABA oder LTA

Dazu orale Glukokortikoide

52

10 Diskussion

Die Pharmakotherapie des Asthmas gründet sich auf zahlreiche historische

Untersuchungen. Unter den vielen Forschern und Ärzten, die sich mit dem Thema

beschäftigten sei unter anderem Willem Osler (1849-1919) erwähnt, der Asthma als eine

Störung neuronaler Prozesse in den Bronchialwegen beschrieb. Anhand Studien der

Allergie haben Prausnitz und Küstner [65] den Zusammenhang zwischen Atopie und

Asthma hergestellt. Später wurde das Konzept der Entstehung des Asthmas durch

fehlgeleitete Rezeptoren von Sir Henry Dale [66] geprägt. Er vermutete eine Fehlsteuerung

neurogener Prozesse in der Bronchialmuskulatur als Ursache der Erkrankung. Später

demonstrierte Ahlquist1948 die Existenz verschiedener Rezeptormoleküle [67], was durch

Lands [68] mittels Unterscheidung von Beta1 und Beta2 Adrenozeptoren bestätigt wurde.

Inzwischen sind die Vorstellungen über das Asthma weitgehend ergänzt worden durch

Kenntnisse der Immunologie, Entzündungspharmakologie und Zellbiologie inklusive der

Molekularbiologie.

Trotz zahlreicher Fortschritte in der Pharmakotherapie des Asthmas bleibt unbefriedigend,

dass analog zu vielen anderen Erkrankungen, die Therapie nur symptomatisch ist. Im

Vordergrund pharmakologischer Wirkungen stehen hier zweifellos die spontanen Effekte

von Beta2-Agonisten und/oder Theophyllinen. Neben der hierdurch erzielbaren

Bronchodilatation dominiert die komplexe antientzündliche Wirkung von

Kortikosteroiden.

Obwohl die Kombination von Beta2-Agonisten und Kortikosteroiden anhand ihrer

synergistischen Wirkung täglich angewendet wird, ist ihre Wirksamkeit begrenzt.

Dieses impliziert die Notwendigkeit weitere wirksame Therapien zu entwickeln. Sowohl

die medizinischen Grundlagenforschung als auch die pharmazeutische Industrie bedienen

sich derzeit sogenannter Biologicals. Basierend auf molekularbiologischen

Untersuchungen wird hierbei ein Zielmolekül charakterisiert, das in die Regulation

immunologischer, inflammatorischer und pharmakologischer Vorgänge involviert ist.

Mittels Antikörper wird die Wirkung dieses Moleküls neutralisiert. Bezogen auf das

Asthma ist eine solche Entwicklung an Omalizumab exemplifiziert. Obwohl die Therapie

mit Omalizumab in klinischen Studien zumeist zu überzeugenden Resultaten führt, muss

daraufhin gewiesen werden,. dass ein chimärischer Antikörper „vor allem bei

Langzeitbehandlungen“ ein nicht zu unterschätzendes Risiko darstellt. Das zunehmende

Detailwissen über humorale Interaktionen bei der Pathogenese des Asthmas lässt bereits

53

jetzt erkennen, dass diese Entwicklung zu neuen Biologicals führen wird. Als ein rezentes

Beispiel sei hier die Neuentwicklung des Medikamentes Quilizumab erwähnt, dessen

Wirkung darin besteht spezifisch B-Lymphozyten in die Apoptose zu treiben und

hierdurch die IgE-Synthese drastisch zu reduzieren.

Es ist allerdings beobachtbar, dass die pharmazeutische Entwicklung von Anticholinergika

die vorher streng für die Indikation chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen (COPD)

restringiert war, neuerdings auf das Asthma ausgedehnt wird, wie umgekehrt Beta2-

Agonisten in der COPD Anwendung finden (mehrere klinische Studien werden derzeit

durchgeführt). Als interessantes Beispiel für eine Weiterentwicklung einer altbekannten

Substanzklasse wie den Theophyllinen, ist die Synthese von Inhibitoren der PDE-

Isoformen erwähnenswert. Für eine zukünftige Entwicklung könnte diese Strategie ein

tragfähiger Ansatz zur Synthese neuer Substanzen bzw. Substanzklassen sein.

54

11 Literaturverzeichnis

[1] G. Herold, Innere Medizin : eine vorlesungsorientierte Darstellung  ; unter

Berucksichtigung des Gegenstandskataloges fur die Arztliche Prufung  ; mit ICD-10

Schlussel im Text und Stichwortverzeichnis. Köln: Herold, 2014, pp. 358–359.

[2] J. A. Schneider Spence, A. J. Bircher, and K. Scherer Hofmeier, “Bedeutung der

allergologischen Abklärung bei Asthma und COPD,” Ther. Umschau, vol. 71, no. 5,

pp. 267–274, May 2014.

[3] K. L. McCance and Huether Sue E, Pathophysiology: the biologic basis for disease

in adults and children. 2014.

[4] B. On, T. H. E. Global, and S. For, “POCKET GUIDE FOR ASTHMA

MANAGEMENT,” 2014.

[5] S.Korn, R.Buhl, C. Taube, Allergologie-Handbuch: Grundlagen und klinische

Praxis. Stuttgart: Schattauer, 2011, pp. 334–357.

[6] K.-H. Graefe, W. Lutz, H. Bönisch, and J.-M. Hahn, Pharmakologie und

Toxikologie. Stuttgart: Thieme, 2011.

[7] G. Initiative, “Global strategy for asthma management and prevention © 2014,”

2014.

[8] “Paed._Allergologie_4-13_Topic_2.pdf.” [Online]. Available:

http://www.gpau.de/fileadmin/user_upload/GPA/dateien_indiziert/Sonstiges/Paed._

Allergologie_4-13_Topic_2.pdf#page=1&zoom=auto,-82,800. [Accessed: 14-Jun-

2014].

[9] T. Rothe, “Therapie von Asthma und COPD,” Ther. Umschau, vol. 71, no. 5, pp.

282–287, May 2014.

[10] I. Agache, C. Akdis, M. Jutel, and J. Virchow, “Untangling asthma phenotypes and

endotypes,” Allergy, vol. 67, no. 7, pp. 835–846, Jul. 2012.

[11] T. Rothe, “Asthma und Allergie,” Quadrimed 2013, vol. Volume 371, no. 4. Revue

médicale suisse, pp. 254–255, 30-Jan-2013.

[12] M. Solèr, “Omalizumab for Severe Allergic Asthma: 7 Years and Open Questions,”

Respiration, 2014.

[13] E. Mutschler, Mutschler Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und

Toxikologie ; mit einfuhrenden Kapiteln in die Anatomie , Physiologie und

Pathophysiologie ; 264 Tabellen. Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges., 2008.

[14] A. K.-T. J. Trautmann, Allergologie in Klinik und Praxis Allergene, Diagnostik,

Therapie. Stuttgart; New York, NY: Thieme, 2013.

55

[15] M. C. Harpsøe, S. Basit, P. Bager, J. Wohlfahrt, C. S. Benn, E. A. Nøhr, A.

Linneberg, and T. Jess, “Maternal obesity, gestational weight gain, and risk of

asthma and atopic disease in offspring: a study within the Danish National Birth

Cohort.,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 131, no. 4, pp. 1033–40, Apr. 2013.

[16] E. Simons, T. To, R. Moineddin, D. Stieb, and S. D. Dell, “Maternal second-hand

smoke exposure in pregnancy is associated with childhood asthma development.,” J.

allergy Clin. Immunol. Pract., vol. 2, no. 2, pp. 201–7.

[17] A. W. Prof. Dr. Lutz-Henning Block, Abteilung für Pneumologie, Univ.-Klinik für

Innere Medizin IV, “Persönliche Mitteilung.”

[18] D. S. Cheung and M. H. Grayson, “Role of viruses in the development of atopic

disease in pediatric patients.,” Curr. Allergy Asthma Rep., vol. 12, no. 6, pp. 613–20,

Dec. 2012.

[19] E. Mutschler, Mutschler Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und

Toxikologie ; mit einfuhrenden Kapiteln in die Anatomie , Physiologie und

Pathophysiologie ; 264 Tabellen. Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges., 2008.

[20] C. Clarenbach and M. Kohler, “COPD oder Asthma? Unterschiede und

Gemeinsamkeiten in Abklärung und Diagnostik,” Ther. Umschau, vol. 71, no. 5, pp.

262–266, May 2014.

[21] “| TB Atmung | IM Pneumologie | Asthma bronchiale.” [Online]. Available:

http://quizlet.com/8635913/tb-atmung-im-pneumologie-asthma-bronchiale-flash-

cards/. [Accessed: 23-Jun-2014].

[22] K. R. Jat, “Spirometry in children,” Prim. Care Respir. J. J. Gen. Pract. Airways

Gr., vol. 22, no. 2, pp. 221–229, Jun. 2013.

[23] P. Furger, T. M. Suter, and Inselspital (Bern), Guidelines Surf med©. Bern:

Neuhausen am Rheinfall, 2009, pp. 316–326.

[24] C. E. Reed, “Asthma in the elderly: Diagnosis and management,” J. Allergy Clin.

Immunol., vol. 126, no. 4, pp. 681–687, Oct. 2010.

[25] A. Helbling, Therapiehandbuch Allergie und Asthma. Bremen [u.a.]: UNI-MED

Verl., 2008.

[26] D. Atemwegsliga, “FeNO-Messung G Risikoeinschätzung : In for mat ionsblatt

FeNo-Messung G Diagnosestellung :”

[27] T. Herdegen, Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie. Stuttgart: Thieme,

2013.

[28] C. S. Arulparithi, T. A. Babu, C. Ravichandran, I. Santhanam, B. Sathyamurthi, S.

Parivathini, and J. Hemachitra, “Efficacy of Nebulised Budesonide versus Oral

Prednisolone in Acute Severe Asthma,” Indian J. Pediatr., Jun. 2014.

[29] “www.wikipedia.com.” .

56

[30] G. L. Braunstein, “[Anti-inflammatory effects of cromones in asthma],” Allerg.

Immunol. (Paris)., vol. 27, no. 2, pp. 50–54, Feb. 1995.

[31] S. Yazid, A. Sinniah, E. Solito, V. Calder, and R. J. Flower, “Anti-allergic cromones

inhibit histamine and eicosanoid release from activated human and murine mast

cells by releasing Annexin A1.,” PLoS One, vol. 8, no. 3, p. e58963, Jan. 2013.

[32] J. K. Y. Law, C. K. Yeung, S. P. Wan, S. Ingebrandt, H. Y. A. Lau, J. A. Rudd, and

M. Chan, “The significance of chloride in the inhibitory action of disodium

cromoglycate on immunologically-stimulated rat peritoneal mast cells.,” Biochim.

Biophys. Acta, vol. 1810, no. 9, pp. 867–74, Sep. 2011.

[33] E. W. F. W. Alton and A. A. Norris, “Chloride transport and the actions of

nedocromil sodium and cromolyn sodium in asthma,” J. Allergy Clin. Immunol.,

vol. 98, no. 5, pp. S102–S106, Nov. 1996.

[34] Gillisen A et al., “Arzneim-Forsch/Drug res. 2012,” der Hausarzt Deutscher

Hausärzteverband e.V., p. 65.

[35] Y. M. Deniz and N. Gupta, “Safety and tolerability of omalizumab (Xolair), a

recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibody.,” Clin. Rev. Allergy

Immunol., vol. 29, no. 1, pp. 31–48, Aug. 2005.

[36] Andrea Koch, Berufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bochum-Bergmannsheil,

Medizinische Klinik III für Pneumologie, Allergologie and B. Schlaf- und

Beatmungsmedizin, “Asthmatherapie mit Biologika – Stand der Entwicklung

Andrea Koch, Berufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bochum-Bergmannsheil,

Medizinische Klinik III für Pneumologie, Allergologie, Schlaf- und

Beatmungsmedizin, Bochum,” Pädiatrische Allergol. ∙ 16 ∙ 4/2013, pp. 16–21.

[37] R. G. Slavin, C. Ferioli, S. J. Tannenbaum, C. Martin, M. Blogg, and P. J. Lowe,

“Asthma symptom re-emergence after omalizumab withdrawal correlates well with

increasing IgE and decreasing pharmacokinetic concentrations.,” J. Allergy Clin.

Immunol., vol. 123, no. 1, pp. 107–113.e3, Jan. 2009.

[38] Z. M. Sthoeger, A. Eliraz, I. Asher, N. Berkman, and D. Elbirt, “The beneficial

effects of Xolair (omalizumab) as add-on therapy in patients with severe persistent

asthma who are inadequately controlled despite best available treatment (GINA

2002 step IV)--the Israeli arm of the INNOVATE study.,” Isr. Med. Assoc. J., vol.

9, no. 6, pp. 472–5, Jun. 2007.

[39] Rote Liste Service GmbH, Rote Liste 2013: Arzneimittelverzeichnis fur Deutschland

(einschliesslich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Frankfurt/Main:

Rote Liste Service, 2013.

[40] G. M. Gauvreau, J. M. Harris, L.-P. Boulet, H. Scheerens, J. M. Fitzgerald, W. S.

Putnam, D. W. Cockcroft, B. E. Davis, R. Leigh, Y. Zheng, B. Dahlén, Y. Wang, R.

Maciuca, I. Mayers, X. C. Liao, L. C. Wu, J. G. Matthews, and P. M. O’Byrne,

“Targeting membrane-expressed IgE B cell receptor with an antibody to the M1

prime epitope reduces IgE production.,” Sci. Transl. Med., vol. 6, no. 243, p.

243ra85, Jul. 2014.

57

[41] S. Oehme, A. Mittag, W. Schrödl, A. Tarnok, K. Nieber, and G. Abraham,

“Agonist-induced β2-adrenoceptor desensitization and downregulation enhance pro-

inflammatory cytokine release in human bronchial epithelial cells,” Pulm.

Pharmacol. Ther., Jun. 2014.

[42] J. Martin, Allgemeine und Pharmazeutische Chemie: ein Lehr- und Arbeitsbuch fur

PTA. Stuttgart: Wiss. Verl. Ges., 2012.

[43] “CSID:23898, http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.23898.html

(accessed 10:50, Jun 9, 2014).” .

[44] S. C. Lazarus, H. A. Boushey, J. V. Fahy, V. M. Chinchilli, R. F. Lemanske, C. A.

Sorkness, M. Kraft, J. E. Fish, S. P. Peters, T. Craig, J. M. Drazen, J. G. Ford, E.

Israel, R. J. Martin, E. A. Mauger, S. A. Nachman, J. D. Spahn, S. J. Szefler, and

Asthma Clinical Research Network for the National Heart, Lung, and Blood

Institute, “Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with

inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled

trial,” JAMA J. Am. Med. Assoc., vol. 285, no. 20, pp. 2583–2593, May 2001.

[45] L. Tan, A. Chan, and T. Albertson, “New combination treatments in the

management of asthma: focus on fluticasone/vilanterol,” J. Asthma Allergy, pp. 77–

83, May 2014.

[46] J. M. Kramer, “Balancing the benefits and risks of inhaled long-acting beta-

agonists--the influence of values.,” N. Engl. J. Med., vol. 360, no. 16, pp. 1592–5,

Apr. 2009.

[47] J. J. Murray, “Cardiovascular Risks Associated With β-Agonist Therapy,” CHEST

J., vol. 127, no. 6, p. 2283, Jun. 2005.

[48] “No Title,” CSID:4444507, http://www.chemspider.com/Chemical-

Structure.4444507.html (accessed 23:14, Jul 11, 2014). .

[49] I. Kim, J. H. Song, C. M. Park, J. W. Jeong, H. R. Kim, J. R. Ha, Z. No, Y.-L. Hyun,

Y. S. Cho, N. Sook Kang, and D. J. Jeon, “Design, synthesis, and evaluation of 2-

aryl-7-(3’,4'-dialkoxyphenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as novel PDE-4

inhibitors.,” Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 20, no. 3, pp. 922–6, Feb. 2010.

[50] “http://www.drugdevelopment-technology.com.” .

[51] K. H. Abbott-Banner and C. P. Page, “Dual PDE3/4 and PDE4 inhibitors: novel

treatments for COPD and other inflammatory airway diseases.,” Basic Clin.

Pharmacol. Toxicol., vol. 114, no. 5, pp. 365–76, May 2014.

[52] R. C. Pandey, S. Michel, R. Tesse, A. Binia, M. Schedel, L. Liang, N. Klopp, A.

Franke, A. von Berg, A. Bufe, E. Rietschel, A. Heinzmann, O. Laub, B. Simma, T.

Frischer, J. Genuneit, T. Illig, and M. Kabesch, “Genetic variation in the Toll-like

receptor signaling pathway is associated with childhood asthma.,” J. Allergy Clin.

Immunol., vol. 131, no. 2, pp. 602–5, Feb. 2013.

58

[53] C. M. Lloyd and S. Saglani, “T cells in asthma: influences of genetics, environment,

and T-cell plasticity.,” J. Allergy Clin. Immunol., vol. 131, no. 5, pp. 1267–74; quiz

1275, May 2013.

[54] J. S. Halterman, C. A. Aligne, P. Auinger, J. T. Mcbride, P. G. Szilagyi, and A.

Objective, “HEALTH AND HEALTH CARE FOR HIGH-RISK CHILDREN AND

Inadequate Therapy for Asthma Among Children in the United States,” vol. 105, no.

1, pp. 0–4, 2000.

[55] G. Paul, J. M. Brehm, J. F. Alcorn, F. Holguín, S. J. Aujla, and J. C. Celedón,

“Vitamin D and asthma.,” Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 185, no. 2, pp. 124–

32, Jan. 2012.

[56] J. E. Linder, D. C. Kraft, Y. Mohamed, Z. Lu, L. Heil, S. Tollefson, B. R. Saville, P.

F. Wright, J. V Williams, and E. K. Miller, “Human rhinovirus C: Age, season, and

lower respiratory illness over the past 3 decades.,” J. Allergy Clin. Immunol., vol.

131, no. 1, pp. 69–77.e1–6, Jan. 2013.

[57] K. M. James, T. Gebretsadik, G. J. Escobar, P. Wu, K. N. Carroll, S. X. Li, E. M.

Walsh, E. F. Mitchel, C. Sloan, and T. V Hartert, “Risk of childhood asthma

following infant bronchiolitis during the respiratory syncytial virus season.,” J.

Allergy Clin. Immunol., vol. 132, no. 1, pp. 227–9, Jul. 2013.

[58] D. H. Dreyfus, “Herpesviruses and the microbiome.,” J. Allergy Clin. Immunol., vol.

132, no. 6, pp. 1278–86, Dec. 2013.

[59] D. C. Payne, M. A. Staat, K. M. Edwards, P. G. Szilagyi, J. R. Gentsch, L. J.

Stockman, A. T. Curns, M. Griffin, G. A. Weinberg, C. B. Hall, G. Fairbrother, J.

Alexander, and U. D. Parashar, “Active, population-based surveillance for severe

rotavirus gastroenteritis in children in the United States.,” Pediatrics, vol. 122, no.

6, pp. 1235–43, Dec. 2008.

[60] C. Yen, J. E. Tate, J. D. Wenk, J. M. Harris, and U. D. Parashar, “Diarrhea-

associated hospitalizations among US children over 2 rotavirus seasons after vaccine

introduction.,” Pediatrics, vol. 127, no. 1, pp. e9–e15, Jan. 2011.

[61] C.-H. Chen, Y.-T. Lin, Y.-H. Yang, L.-C. Wang, J.-H. Lee, C.-L. Kao, and B.-L.

Chiang, “Ribavirin for respiratory syncytial virus bronchiolitis reduced the risk of

asthma and allergen sensitization.,” Pediatr. Allergy Immunol., vol. 19, no. 2, pp.

166–72, Mar. 2008.

[62] E. A. F. Simoes, J. R. Groothuis, X. Carbonell-Estrany, C. H. L. Rieger, I. Mitchell,

L. M. Fredrick, and J. L. L. Kimpen, “Palivizumab prophylaxis, respiratory

syncytial virus, and subsequent recurrent wheezing.,” J. Pediatr., vol. 151, no. 1, pp.

34–42, 42.e1, Jul. 2007.

[63] C. A. Sorkness, J. J. Wildfire, A. Calatroni, H. E. Mitchell, W. W. Busse, G. T.

O’Connor, J. A. Pongracic, K. Ross, M. A. Gill, M. Kattan, W. J. Morgan, S. J.

Teach, P. J. Gergen, A. H. Liu, and S. J. Szefler, “Reassessment of omalizumab-

dosing strategies and pharmacodynamics in inner-city children and adolescents.,” J.

allergy Clin. Immunol. Pract., vol. 1, no. 2, pp. 163–71, Mar. 2013.

59

[64] T. Nissly, S. Prasad, and J. Stevermer, “a lasting side effect in children,” pp. 500–

502.

[65] K. H. Prausnitz C, “Studien über die Überempfindlichkeit,” Cent. für Bakteriol.

Parasitenkd. und Infekt., vol. 86, pp. 160–169, 1921.

[66] H. Dale, “On some physiological action of ergot,” J. pf Physiol., vol. 34, p. 163,

1906.

[67] R. Ahlquist, “A study of adrenotropic receptors,” Am. J. Physiol., vol. 153, p. 586,

1948.

[68] A. A. A. M. J. et al Lands, “Differentiation of Receptor Systems activated by

Sympathomimetic Amines,” Nature, vol. 214, p. 597, 1967.

[69] “http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.4444479.html?rid=258396a6-

ea59-483d-ac12-e23b7bdd8ea6.” .

[70] “CSID:7987886, http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7987886.html

(accessed 13:39, Jul 16, 2014).” .

[71] “NCSID:4444507, http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.4444507.html

(accessed 13:47, Jul 16, 2014).” .