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III. Medizinische Klinik und Poliklinik
PD Dr. Elion Hoxha04.04.2019
Membranöse Glomerulonephritis –
von Pathophysiologie zu Therapie
Antigene bei der primären membranösen Glomerulonephritis
Podozyten
GBM
Endothel
Phospholipase A2 Rezeptor
Beck et al. N Engl J Med 2009
Podozyten
GBM
Endothel
Thrombospondin Type-1 Domain-Containing 7A
THSD7A Autoantikörper
Tomas N et al. N Engl J Med, 2014
80% der Patienten mit MGN sind PLA2R-Ak positiv
2-3% der Patienten mit MGN sind THSD7A-Ak positiv
PLA2R Autoantikörper
Diagnose
(Immunohistochemie)
THSD7A
PLA2R
THSD7A-Ak positivPLA2R-Ak positiv
Hoxha et al. Kidney Int, 2012 Tomas et al. N Eng J Med, 2014
Diagnose
(Serologie)
TH
SD
7A
PLA
2R
TH
SD
7A
PLA
2R
PLA2R-Ak positiv
THSD7A-Ak positiv
PLA2R-Ak positivTHSD7A-Ak positiv
TH
SD
7A
PLA
2R
Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2017
Western blot Indirekte Immunfluoreszenz
ELISA
Differentialdiagnose
• Sehr gute Korrelation zwischen dem PLA2R-Ak Nachweis im Blut und einergesteigerten glomerulären PLA2R Färbung in der Nierenbiopsie
• Immunhistochemischer Nachweis für PLA2R in der Biopsie ist sensitiver• Zeitabstand zwischen Biopsie und Antikörpermessung (Spontanremission)• Immunsuppressive Behandlung• Sehr niedrige Antikörperspiegel, die zum Teil in der Niere gebunden werden
PLA2R PLA2R-Ak positiv
Svobodova, NDT 2013
Francis et al., AJKD 2016
Therapie und Prognose
Remission der Proteinurie
Nierenfunktionsverlust
Relaps der Erkrankung
Remission der Proteinurie
Immunsuppressive Therapie
Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2014
Redukt
ion d
er
PLA
2R
-Ak
Spie
gel
Redukt
ion d
er
Pro
tein
uri
e
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Calcineurin Inhibitoren (n=54)
Cyclophosphamid (n=34)Rituximab (n=9)
0 Monate 3 Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate
0 Monate 3 Monate 6 Monate 9 Monate 12 Monate
Prognostischer Marker für Remission der Proteinurie
Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2014
Hazard ratio (95% CI) für Remission der Proteinurie
0.5
PLA2R-Ak Spiegel HR=0.81 (0.70–0.95) p=0.008
1.0 1.5 2.0
Proteinurie HR=0.99 (0.69–1.41) p=0.952
Serumkreatinin HR=1.08 (0.70–1.67) p=0.739
Geschlecht (m) HR=1.13 (0.63–2.02) p=0.684
Alter HR=0.99 (0.98–1.01) p=0.419
Immunsuppression HR=1.61 (0.84–3.09) p=0.153
2.5 3.0
Gemritux: Rituximab bei MGN
PLA2R-Ak Spiegel
Proteinurie
Dahan et al. J Am Soc Nephrol 2017
Rituximab
RituximabPlacebo
Placebo
Gemritux: Rituximab bei MGN
Dahan et al. J Am Soc Nephrol 2017
Rituximab versus Endoxan
Van den Brand et al. J Am Soc Nephrol 2017
Rituximab
Cyclophosphamid + Steroide
Rituximab besserCyclophosphamid + St. besser
Therapie und Prognose
Nierenfunktionsverlust
Relaps der Erkrankung
Remission der Proteinurie
Bech et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2014
PLA2R-Ak und Nierenfunktion
Kanigicherla et al. Kidney Int, 2013
Nierenfunktionsverlust
Relaps der Erkrankung
Remission der Proteinurie
Membranöse Glomerulonephritis
Primäre Form (autoimmun)
80 – 85 % der Patienten
PLA2R-Ak positiv
75 – 80% der Patienten
THSD7A-Ak positiv
2 – 3% der Patienten
Sekundäre Form (assoziiert mit anderen Erkrankungen)
15 – 20% der Patienten
Primäre oder sekundäreForm
Unbekannte AntigeneUnklare Pathomechanismen
Beck et al. N Eng J Med, 2009 Tomas et al. N Eng J Med, 2014
Differentialdiagnose
Differentialdiagnosen bei MGN
Leeaphorn et al. Am J Nephrol 2014
785 Patienten mit MGN
85 (10,8%) Patienten mit malignem Tumor
Lungen-Ca 22Prostata-Ca 13Hämatologische Neoplasien 12Colon/Rektum-Ca 9 Mamma-Ca 6Magen / Ösophagus-Ca 5Harnblasen-Ca 4Nierenzellkarzinom 2Zervix/Uterus-Ca 3Larynx, Thymus, Mediastinum, HCC, CCC, Haut, Wilm-Tumor, CUP jeweils 1
Unterschiede in der Präsentation der PLA2R- und THSD7A-assoziierten MGN?
39 jährige Patientin
Serumkreatinin: 0,54 mg/dL
Serumalbumin: 11 g/L
u Alb/Krea-Ratio: 4,0 g/g
77 jährige Patientin
Serumkreatinin: 0,79 mg/dL
Serumalbumin: 30 g/L
u Alb/Krea-Ratio: 4,6 g/g
Hoxha et al. N Eng J Med, 2016 Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2017
Fallbericht 1 Fallbericht 2
Diagnose
Hoxha et al. N Eng J Med, 2016
IgG THSD7A
IgG THSD7A
Fa
llbe
rich
t 1
Fa
llbe
rich
t 2
Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2017
Tumor in der Gallenblase und regionale Metastasen
Tumor im Abdomen
THSD7A-Immunohistochemie der Tumore und Lymphknoten
Gallenblasenkarzinom
THSD7A
Lymphknotenmetastase einesEndometriumkarzinoms
THSD7A
F THSD7A CD21
DNA Comb.
Foll. dendritische Zellen
THSD7A/CD21/DNA
THSD7A
DNA
CD21
Comb.THSD7A
THSD7A
Fa
llbe
rich
t 1
Fa
llbe
rich
t2
SekundärerLymphfollikel
Hoxha et al. N Eng J Med, 2016 Hoxha et al. J Am Soc Nephrol, 2016
Hoxha et al. N Eng J Med, 2016
Tumor in der Gallenblase und regionale Metastasen
THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis und Tumor
Gallenblasentumor
Antikörper gegen THSD7A
THSD7A CD21
DNA Merge
Sekundäre Lymphfollikel
THSD7A
Lymphknotenmetastase
THSD7A
Follikuläre dendritische Zellen THSD7A
Hoxha et al., J Am Soc Nephrol, 2017
Nierenbiopsie
THSD7A
Hoxha E et al. N Engl J Med 2016
Remission of proteinuria after treatment of the tumor
1276 Patienten mit membranöser Glomerulonephritis
40 Patienten mit THSD7A-assoziierter MGN
Acht (20 %) dieser 40 Patienten hatten einen malignen Tumor
Hoxha E et al. J Am Soc Nephrol 2017
THSD7A-Ak positive MGN
PLA2R1-Ak positive MGN
PLA2R1- und THSD7A-Aknegative MGN
Patienten (%) 9 (2.6%) 259 (75.1%) 77 (22.3%)
Alter (Jahren - IQR) 47 (39-61) 55 (43-67) 58 (45-69)
Geschlecht (m - %) 3 (33%) 180 (69%) 49 (64%)
Proteinurie (g/24h - IQR) 5.4 (4.0-6.9) 6.9 (4.6-10.5) 5.0 (2.8-7.6)
Serum Kreatinin (mg/dl - IQR) 0.8 (0.6-0.9) 1.0 (0.8-1.3) 1.0 (0.9-1.4)
Patienten mit malignem Tumor (%) 3 (33.3%) 14 (5.4%) 8 (10.4%)
THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis und Tumor
THSD7A-assoziierte membranöse Glomerulonephritis und Tumore
Authors Assoziierte Tumore
Lin F et al., EJMG, 2017 Recklinhausen`s Disease
Zhang Z et al. Am J Kid Dis, 2018 Schwannoma
Matsumoto M et al. Am J Kid Dis, 2018 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia
Wang T et al. Int Neprol Urol, 2018 Carcinoma of the Fallopian Tube
Weitere Berichte