Menopause: Moderne HRT

nicht nur bei Beschwerden aus der Sicht der Frau

K. Schiessl, Klinik für Reproduktions-Endokrinologie USZ

Beschwerdebild

Blutungsstörungen Hitzewallungen Schweissausbrüche Schlafstörungen Stimmungsschwankungen, -labilität Antriebslosigkeit Gelenkschmerzen Urge-Inkontinenz Gedächtnis- und

Konzentrationsstörungen Vaginale Trockenheit Libidoverlust Gewichtszunahme

Wunsch der Patientin

Symptombehandlung Verlangsamung von Alterserscheinungen Gesundheits- und Mobilitätserhalt Risikoarmes Nebenwirkungsprofil Vermeidung von Übergewicht

Wechseljahre Hormone Gewicht

Gewichtsentwicklung

Beobachtungsstudie USA 156 gesunde prämenopausale Frauen ≥ 43 Jahre Jährliche Messungen:

– Körperzusammensetzung– Fettverteilung (DXA,CT)– Fettfreie Masse ohne Knochen– Energieverbrauch– Ernährungszusammensetzung– Stoffwechselparameter

Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

GewichtsentwicklungVe

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1. U

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opau

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Jahre

► Gewichtsanstieg bei allen Frauen► Signifikanter Gewichtsanstieg nur bei den Frauen, die pmp wurden (51)

Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Körperfettverteilung

% Körperfett (DEXA)

Viszerales Fett VAT (cm³)

Subkutanes Bauchfett SAT (cm³)

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Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Energiebilanz: Ernährung + AktivitätVe

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Jahre

Körperl. Aktivität (Triaxial-Akzelerometer)Kalorienaufnahme pro Tag (kcal/d)

3-4 Jahre vorher dtl. mehr Kalorienaufnahme inklusive Balaststoffe 2 Jahre vor Menopause sinkt die körperliche Aktivität signifikant ab

Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58

Fettstoffwechsel:Fettverbrennung

Fettspeicherung Eingeweidefett

Ernährung:Cholesterin

Gesättigte FS Balaststoffe

Eiweiss

Energieverbrauch 200 kcal/d

auch im Schlaf

Stoffwechselsituation Perimenopause

Bestätigung durch Chinesische Studie: Menopause unabhängiger Faktor für ansteigende Fettmasse und Stammfett

Lovejoy et al. Int J Obesity 2008,32:949-58. Ho et al Int J Obes 2010

Körperfettmasse (kg) Taillenumfang (cm)

Ausgangs-BMI 31.5 !!! Beste Korrelation: FSH-Wert

Study of Women`s Health across the Nation SWANMultizentrisch: 7 Standorte USAMultiethnisch: Afroamerikanerinnen, Kaukasierinnen, Hispanics, Chinesinnen, JapanerinnenLangzeitbeobachtung: seit 1996/97 mit Fragebögen und TelefoninterviewsInsgesamt mehr als 16.000 Frauen 45-55 Jahre

Jahre seit der Menopause Jahre seit der Menopause

BMI korreliert mit dem Alter Fettverteilung korreliert mit

Menopausenstatus, BMI eher mit Alter Keine Gewichtszunahme durch HT

Avis et al. Menopause 2001;8(1):230-32

Fazit:

Metabolische Veränderung steht im Zusammenhang mit Alter und hormoneller Veränderung

Hormontherapie kann diese Entwicklung nicht aufhalten, verstärkt sie aber nicht

Vermehrte Bewegung wäre notwendig, um Gewichtsanstieg aufzufangen

Kalorienreduktion allein langt nicht, vermehrt achten auf Eiweiss- und Ballaststoffzufuhr

Was kann die Hormontherapie?

Symptombehandlung

Verlangsamung von Alterserscheinungen

Gesundheits- und Mobilitätserhalt

Risikoarmes Nebenwirkungsprofil

Vermeidung von Übergewicht

Todesursachen Schweizer Frauen 2002 - 2008

02000400060008000

10000120001400016000

Kardiovaskulär

Kardial

Malignome

Bronchialkarzinom

Kolonkarzinom

Mammakarzinom

Diabetes

InsultAtemwege

200220042008

Bundesamt für Statistik

16`608 nicht hysterektomierte Frauen

wurden randomisiert

n = 8506CEE 0.625 mg + MPA 2.5 mgüber 5.2 Jahre

n = 8102Plazeboüber 5.2 Jahre

10`739hysterektomierte

Frauen

n = 5310CEE 0.625über 6.8 Jahre

Writing Group for the Women`s Health Iniatitive Investigators. JAMA 2002; 288: 321-333The Women`s Health Initiative Steering Committee. JAMA 2004; 291: 1701- 1712

n = 5429Plazeboüber 6.8 Jahre

1. Studienarm 2. Studienarm

Womens Health Initiative -Studie

Premella®, Presomen comp ® Premarin®,Presomen®

Ziel: Prävention kardiovaskuläre Krankheiten osteoporotische Frakturen Auswirkungen bezüglich Mamma/Colonkarzinom

STOPP 2002 STOPP 2004

WHI: Resultate der Hormontherapie

Absolute Zahlen pro 10.000 Frauen pro Jahr

mit Gestagen nur Östrogen

Gallensteine + +Mammakarzinom + 8 (-)Schenkelhalsfraktur - 5 - 6Kolonkarzinom - 6

Korpuskarzinom (-)

Myokardinfakt + 7Insult + 8 +12Lungenembolie + 8Harninkontinenz + +

Verordnung Hormonersatzpräparate Deutschland 2010

Quelle: Der Spiegel 2010

Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe

vorzeitige Menopause (<40 y) oder frühe Menopause (<45 y)

Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause

Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome S3-Leitlinie DGG:Frakturprävention bei hohem Risiko, wenn KI gegen andere Osteotherapeutika

Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis, Gabe solange als nötig, regelmässige (jährliche) Evaluation der Indikation

Expertenmeinungen und Richtlinien

Expertenbrief No 28 SGGG 1.10.2009, NAMS 2010, IMS 2010, S3-Leitlinie DGGG 2009

Keine Indikation zur HT:

Allgemeine oder gesundheitsbezogene LQ Verringerung des Kolonkarzinom-Risikos Harninkontinenz (oral) Abmilderung Altersprozesse Haut Androgenisierungserscheinungen Haut Verringerung kognitiver Beeinträchtigungen

oder Demenzrisikos Primär- oder Sekundärprävention der KHK

S3-Leitlinie DGGG 2009, gültig bis Dezember 2011

Kardiovaskuläre Auswirkungen Menopause und Hormontherapie

Menopausenalter und kardiovaskuläre Mortalität

Cohort study Utrecht, Niederlande

12115 pmp Frauen 50-65 Jahre

Beginn1974-77

Follow up 20 Jahre

Mit jedem Jahr, das die Menopause später eintritt, sinkt das kardiovaskuläre Risiko um 2 %

Van der Schouw. Lancet 1996;347:714-18

Unabhängig von anderen Risikofaktoren

Langzeitfolgen beidseitiger Ovarektomie

The effects of bilateral oophorectomy increased with younger age at the time of oophorectomy for several outcomes investigated by the Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging Risk was expressed using hazard ratios and 95% confidence

Shuster et al.Maturitas 2010;65:161-166

Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging

Bevölkerungsuntersuchung 1955-87

Olmstedt county, Minnesota

N=4780 Frauen mit/ohne Ovarektomie

Keine malignen Tumoren

Alter bei Ovarektomie

Alter bei Ovarektomie < 45 y 45-50y >50y

< 45 y 45-50y >50y

Kardiovaskuläre Mortalität

Gesamtmortalität

Nurses Health Study 1976-2000Beobachtungsstudie seit 1976 n = 100.000 Frauen 70.000 Frauen in Studie Hormontherapie (Wechseljahrsbeschwerden, früher Beginn)

Grodstein et al J Women‘s Health 2006;1535-44; Grodstein et al. Arch In Med 2000;133:933-94; Chan et al J Clin Oncol 2006;24:5680-6

Cave: Ausschluss von Frauen mit bekannter KHK

Reduktion der koronaren Ischämien (32–50%), wenn HT– Beginn max. 4 Jahre pmp

Effekt verliert sich, wenn Beginn > 10 Jahre pm

Risiko für ischämischen Insult steigt mit Östrogendosierung (RR 1.35/1.45)

Alter, (mittleres) Alter, (mittleres) 63.2 J.63.2 J. 63.3 J.63.3 J.davon 50-59j. davon 50-59j. 33.4 %33.4 % 33.1 33.1 %%

BMI (kg/mBMI (kg/m22)) 28.5 28.5 %% 28.5 28.5 %%davon ≥ 30davon ≥ 30 34.2 %34.2 % 34.0 %34.0 %

Diabetes, behandelt (%)Diabetes, behandelt (%) 4.4 %4.4 % 4.4 %4.4 %Hypertonie: ≥140/90 oder behandelt Hypertonie: ≥140/90 oder behandelt 35.7 %35.7 % 36.4 %36.4 %CholesterinCholesterin, Therapie-bedürftig, Therapie-bedürftig 12.5 %12.5 % 12.9 %12.9 %Statine Statine 6.9 %6.9 % 6.8 %6.8 %Aspirin Aspirin 19.1 %19.1 % 20.1 %20.1 %St. n. Myocardinfarkt St. n. Myocardinfarkt 1.6 %1.6 % 1.9 %1.9 %Familiäres Risiko für Mammakarzinom Familiäres Risiko für Mammakarzinom 16.0 %16.0 % 15.3 %15.3 %

Hormontherapie Plazebo

Dia von Birkhäuser M nach: Writing Group for the Women`s Health Iniatitive Investigators. JAMA 2002; 288: 321-333

Baseline Charakteristika

Zu alt, zu dick, zu kranke Gefässe

WHI: Kollektiv

Heart and E/P Replacement Study Hulley et al.1998;JAMA 280:605-652

Reinfarktrate in den ersten 4 Monaten mehr alsverdoppelt, in den ersten 4 Jahren signifikant erhöht

Hormontherapie ungeeignet

randomisiert doppelblind placebokontrolliert n=2763 Frauen, Durchschnittsalter 67 Jahre0,625mg CEE + 2,5 mg MPA versus Placebo

Ziel: Verhinderung eines 2. Herzinfarktes

HT und kardiovaskuläre Erkrankung Rossouw J et al, JAMA 2007, 297(13):1465-76

Reanalyse Daten WHI-Studie Hormonarm40 US Zentren, Frauen 50-79n=10739 Frauen nach HE: CEE vs Plac.N=16608 Frauen CEE+MPA vs Plac Altersgruppe

KHKPro 10.000/Jahr

≤10 Jahre PMP -6

10-19 Jahre PMP +4

≥ 20 Jahre PMP +17

50-59 LJ -2

60-69 LJ -1

70-79 LJ +19

Insult: +9 pro 10000/Jahr (aber nicht 50-59 LJ)

Menopause und Arteriosklerose

Präklinisch: endotheliale Dysfunktion

AKTIVIERUNG KOMPLIZIERTE LÄSIONPROGRESSION

WHI participants

Kardiovaskuläre Risiken: Window of opportunity

Zwischen 50 und 60 Jahren

Bis 10 Jahre nach Menopause

Hormontherapie und Osteoporose

Knochendichte (BMD, SD Einheiten)

Age (yrs.)

50

50-59

60-69

70-79

80+

Knochendichte (BMD) bei Frauen unterschiedlichen Alters und Osteroporose-Prävalenz

-4 -3 -2 -1 0 1 2 3nach Kanis, 1996

Hüftfrakturen

Vorderarm- frakturen

Inzidenz von 3 häufigen Frakturen bei der Frau (pro 100 Frauen/Jahr in jeder Altersgruppe)

Wirbelfrakturen

Alter (Jahre)

BMD bei Frauen mit:

normalen Zyklen vorzeitiger Menopause

Vorzeitige Menopause: Folgen für den Knochen

Birkhäuser nach: (Ohta et al., Bone, Vol. 18, No. 3 March 1996: 227-231)

HT: Fraktur-Risiko in der WHI-Studie

Frakturen Hazard ratio Estrogen-/Gestagen-

Therapie

Hazard ratio Estrogen-Monotherapie

Hüfte 0.67 (0.47–0.96)* 0.61 (0.41–0.91)*

Wirbel 0.65 (0.46–0.92)* 0.62 (0.42–0.93)*

Total 0.76 (0.69–0.83)* 0.70 (0.63–0.79)*

* signifikant

Adapted from JAMA 2003;290:1729 and JAMA 2004;291:1701

Niedrig-Dosis-Therapie und Niedrig-Dosis-Therapie und Knochendichteverlust postmenopausalKnochendichteverlust postmenopausal

Estradiol 2.0 mg

Estradiol 1.0 mg

Estradiol 0.5 mg

Placebo

nach Ettinger B, et al. Am J Obstet Gynecol 1992;166:479–88

-5

-4

-3

-2

-1

0

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**

Effekt mikr. 17β-Estradiol + 1500 mg Calcium auf Densitometrie Wirbelsäule

**p p < 0.001 vs. placebo< 0.001 vs. placebo

Follow-up 41 Frauen 1mg E2 18 Monate, 1/3 ohne Calcium:

Vorher Placebo: Anstieg 4,3 % jährlich

Kalzium beeinflusst Verlauf signifikant positiv

Doppelblind randomisiert , N = 51 postmenopausale Frauen, 18 Monate

Mitt

lere

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Ver

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Tibolon und Frakturen: LIFT-Studie

Long Term Intervention on Fractures with Tibolone 1,25 mgProspektiv dopppelblind placebokontrolliert randomisiertN = 4538 7/01-6/03 1,25 mg Tibolon vs. Plabebo80 Zentren, 22 Länder

Risiko vertebrale Frakturen sinkt 45 % Risiko nichtvertebrale Frakturen sinkt 26 % knapp 500 Frauen brechen Studie 2005 vorzeitig ab

wegen erhöhtem Insultrisiko Studienabbruch 2006 aus gleichem Grund: Risiko steigt

um 2.19

Cummings et al. N Engl J Med. 2008,359(7):697-708

Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe

vorzeitige Menopause (<40 Jahre) oder frühe Menopause <45 Jahre

Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause

Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome Frakturprävention bei hohem Risiko, wenn KI gegen andere Osteotherapeutika (S3-Leitlinie DGG)

Expertenmeinungen und Richtlinien

Expertenbrief No 28 SGGG 1.10.2009, NAMS 2010, IMS 2010

Bild: Rudolf Kraft

Mortalität

Langzeiteffekte Östrogenmonotherapie

Langzeitauswertung WHI-Daten CEE only Abbruch 2004 wegen erhöhtem Apoplex- risiko (Ø follow-up 7 y, Therapiedauer 6 y) Postinterventionsphase 2004-2009 7645 Frauen Ø follow-up 10.7y

LaCroix AZ et al.JAMA 2011;305: 1305-14

Cumulative Annualized Incidence Rates for Clinical Outcomes in the Women's Health Initiative Estrogen-Alone Trial According to 10-Year Age Groups at Enrollment

LaCroix, A. Z. et al. JAMA 2011;305:1305-1314

Kummulative jährliche Inzidenzraten für klinische Endpunkte der WHI-Studie (Östrogenarm) nach 10-Jahres-Altersgruppen bei Einschluss

Vorteil Östrogen

Vorteil Placebo

KHK

Mortalität(alle Ursachen)

Myokardinfarkt

Hüftfraktur

Figure 3. Cumulative Incidence of Invasive Breast Cancer

LaCroix, A. Z. et al. JAMA 2011;305:1305-1314

- Placebo

- Östrogen (CEE)

WHI: Mammakarzinomrisiko bei Östrogengabe

Indikationen 2011 für eine Hormonsubstitution primäre oder sekundäre hypoöstrogene Amenorrhoe

vorzeitige Menopause (<40 Jahre) oder frühe Menopause <45 Jahre

Mittelschwere bis schwere Oestrogenmangelerscheinungen bei zeitgerechter Menopause

Osteopenie/Osteoporose und klimakterische Symptome

Wahl der niedrigsten wirksamen Dosis, Gabe solange als nötig, regelmässige (jährliche) Evaluation der Indikation

Expertenmeinungen und Richtlinien

Expertenbrief No 28 SGGG 1.10.2009, NAMS 2010, IMS 2010

Theophrastus Bombastus von Hohenheim (Paracelsus) 1493-1541

„Dosis sola venenum facit“ (Allein die Menge macht das Gift)

Terminologie der Östrogendosierung

Ultralow Low Standard High

Transdermales 17β-Östradiol (μg) 14 25 50 100

Östradiol/- valerat (mg) 1 2

Mikronisiertes 17β-Östradiol (mg) 0.5 1 2 4

Konjugierte equine Östrogene (mg) 0.3-0.45 0.625 0.9-1.25

International Menopause Society. Adapted from: Birkhäuser et al. Climacteric 2008;11:118-123

Review:

Low dose kombinierte HT ( 0.3 mg CEE – 1 mg Östradiol, unterschiedliche Gestagene)

Studiendauer min. zwei Jahre

Gleich effektiv bzgl. Knochendichtesteigerung, klimakt. Symptomen + EndometriumsprotektionKein negativer Einfluss kardiovaskulär Blutungsprobleme geringer als bei StandarddosisVerbesserte Lebensqualität

Niedrig dosierte HT

van de Weijer er al. Maturitas 56 (2007):231-249

Oral oder transdermal?

Retrospektive Analyse von Versicherungsdaten (Thomson Reuters MarketScan database, Kanada)2002-2009, n=54.036 Frauen >35 Jahre ohne VTE, nach Risikofaktoren gematcht

Laliberte et al.Menopause. 18(10):1052-1059, October 2011

Monate

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mit

VTE

%

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Patie

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mit

VTE

Monate

Kaplan-MeierKurven Venöse Thromboembolien Kaplan-MeierKurven Venöse Thromboembolien hospitalisiert

orales Östrogen orales Östrogen

Transdermales

Östrogen Transdermales

Östrogen

VTE insgesamt VTE hospitalisiert

Daten aus nur maximal 2 Jahren Beobachtungszeit

Studie von Pharmafirma finanziert

Ovarfunktion postmenopausal

Ovarstroma

LH

Androgene:

20% Androstendion

50 % Testosteron

SHBG

Oral Transdermal

Gerinnungsfaktoren

Sexualität?

Thromboembolierisiko?

Gestagenprofile: Progesteronderivate

Gestagen östrogen

anti-östrogen androgen anti-

androgengluco-

corticoidantimineralo-

kortikoid

Progesteron - + - (+) (+) +Dydrogesteron - + - - - (+)CMA - + - + + -CPA - + - ++ + -MPA - + (+) - ++ -Nomegestrolacetat

- + - (+) - -

Dienogest - + - + - -NET (+) + + - - -LNG - + + - - -Norgestimat - + + - - -Desogestrel - + + - - -Gestoden - + + - (+) +Drosperinon - + - + - +

nach Kuhl, 2005

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit