Metabolismus und Immunologie KV 10/11 Prof. Dr. Beda M. Stadler Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff. Sie sind

Metabolismus und Immunologie

KV 10/11Prof. Dr. Beda M. Stadler

Einige der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet

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Metabolismus & Immunologie Lernziele und Inhalt

• Immun-Metabolismus auf Zell-Ebene• Die Organe des "Immun-Metabolismus"• Reaktionen des IS auf die Nahrungsaufnahme

– hinsehen: Immunantwort– wegsehen: Toleranz– nicht vertragen: Fieber, Intoleranz,

Immunmodulation– überreagieren: Allergie– verwechseln: Autoimmunität– unvermögen: Immundefizienz/Gendefekte– stärken: ???


Metabolismus oder Immunität?

OrganeStrukturen

Verdauung oder Erkennung?

Zellen


Spezifische Erkennung

Immunologisch Nichtimmunologisch


Metabolismus

• Anabolismus vs Antigenerkennung• Aufnahme/Erkennung• Stoffklassen/Epitope

• Katabolismus vs Antigenabbau• Verdauung/Phagozytose• Reziklierung/Prozessierung


Anabolismus

inneninnen Erkennung


“Immun-Anabolismus”

• Rezeptor Repertoir– T & B Zell

Genrearrangement

• selektive Expression von Korezeptoren

• Struktur der Lymphorgane


Struktur der Lymphorgane

(Animation)

Einbahnstrassen


Katabolismus


Pepsin


Katabolismus auf Zellebene: Phagozytose

oder Prozessierung?

Ernährung


Wiederhohlung: MHC I & II

Studieren Sie die Animationen unter diesem Link:

Animationen sind oft mehr als tausend Worte!

www.iib.unibe.ch/teaching/animation/links.htm


Zelluläre Verdauung

Phagozyten: NADPH Oxidase

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Grapefruit Juice Increases Felodipine* Oral Availability in Humans by Decreasing

Intestinal CYP3A Protein Expression

The consumption of grapefruit juice can result in a down-regulation of CYP3A4 in the small intestine - one of the major Cytochrome P-450 family of enzymes involved in drug, xenobiotic, and dietary – derived nutrient metabolism.

*Plendil (felodipine) is a calcium antagonist (calcium channel blocker

Lown et al., J. Clin. Invest. 1997Lown et al., J. Clin. Invest. 1997


Nahrungsaufnahme1. movement: propels food

through the digestive system

2. secretion: release of digestive juices in response to a specific stimulus

3. digestion: breakdown of food into molecular components small enough to cross the plasma membrane

4. absorption: passage of the molecules into the body's interior and their passage throughout the body

5. elimination: removal of undigested food and wastes

Immunsystem

Analogie

• Antigendrainage

(dendritische Zellen)

• Chemotaxis, Homing

• Phagozytose,

Opsonisation

• Antigen-Prozessierung,

Präsentation

• Neutralisation (Ak),

Zytotoxizität (Zellen &

Komplement)







Lymphozyten Rezirkulation

Mukosa

Zirkulation

Interstitium

Gewebe

Zirkulation


Mukosale Immunität

Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)


Mucosa-associatedlymphoid tissue (MALT)

Beispiele

- Nasal-associated lymphoid tissue (NALT)- tonsils, adenoids.

- Gut-associated lymphoid tissue (GALT)- Peyer’s patches.

- Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT)


Peyer’s Patches und Appendix

Legende:d - dichter LK

L - Lumenp - primärer LK

Legende:d - dichter LK

L - Lumenp - primärer LK

s - sekundärer LKc - Lieberkuhn Krypte

GALT


MALT Eigenschaften


M Zellen erleichtern Antigenaufnahme

M Zellen erleichtern Antigenaufnahme


Mucosale Immunantwort


Zelltyp TCR TCR CD4 CD8

Lamina propria Lymphozyten

>95% <5% 70% 30%

interepitheliale Lymphozyten

60-90% 10-40% <10% 70%

Mucosale Immunantwort: Lymphozyten


IgA

• Struktur– Serum - Monomer– Sekretion (sIgA)

• Dimer (11S)• J chain• Sekretorische

Komponente

Eine B Zelle sekretiert entweder monomeres or dimeres IgA.


IgA Sekretion

innen aussen


IgA

Eigenschaften– 2. höchst im

Serum

– häufigstes Ig im Körper

– bindet kein Komplement (ausser aggregiert)


IgA & virale Abwehr


IgA2 ist stärker Protease resistent als IgA1.

IgA & bakterielle Abwehr


Opsonisation beginnt draussen!

IgA







-lac

toglob

.

(min) 0 30 0 30 0 30 0 30 0 30

OVAtry

ps. in

h.

Bt-tox

in

CP4

pH 1.2Pepsin

Falls verdaut, keine Immunerkennung möglich!

Der gastrische Simulationstest


Pflanzliche Eiweisse

Protein % Total ProteinStabilität

Pflanzliche ProteineRubisco LSU (Spinat) 25 <15 secRubisco SSU (Spinat) 25 <15 secLipoxygenase (Soyabohne) < 1 <15 secGlycolate reductase (Spinat) < 1 <15 secPEP carboxylase (Maiskorn) < 1 <15 secAcid phosphatase (Kartoffel) < 1 <15 secSucrose Synthetase (Weizenkorn) < 1 <15 secß-amylase (Haferkorn) < 1 <15 sec

Transgene ProteineB.t.t < .01 < 30 secB.t.k. HD-73 < .01 30 secB.t.k. HD-1 < .01 30 secCP4 EPSPS < .1 < 15 secGOX < .01 < 15 secACCd < .4 < 15 secGUS .01 < 15 secNPTII < .01 < 10 sec


Neues Epitop

Normale Immunreaktion undHaptenisierung

Haptenz.B. Medikament

eigen Proteinnicht immunogen

Immunogenes Protein

+


Enstehung neuer Antigene durch Denaturierung

zB Prionen







Zentrale(Thymus)Toleranz

VorläuferT Zellen

Eigen-selektierteT Zellen

(Anergie/Deletionsuppression)(Deletion)

T Zelltoleranz

Vorläuferaus demKnochenmark

PeriphereToleranz

Periphere B-Zell Anergie

Anergie gilt für T und B Zellen!

Immunantwort des Gastrointestinaltrakts

Oral tolerance Inactivation or

deletion of TH1 cells (IFN)

Stimulation of TH2 cytokines

Oral tolerance IgA IgE


Ständige Bedrohung


“mukosale” Zytokine







Lipopolysaccharide (LPS)

Kontamination von Nahrungsmitteln


Glucocorticoide & Metabolismus

• Most common glucocorticoid is cortisol

• Metabolism:– Proteins: increases

protein breakdown, releasing amino acids into blood

– Lipids: mobilizes fatty acids from adipose tissue

– Carbohydrates: increases blood glucose levels and gluconeogenesis

• Large amounts of cortisol decreases inflammation, depresses immune system, slows healing


Laktose Intoleranz

• Milchzuckerunverträglichkeit: Fehlen bzw. unzureichende Produktion des Verdauungsenzyms Laktase.

• ca. 90%der Weltbevölkerung kann Milchzucker nach dem Säuglingsalter nicht mehr vollständig verwerten.

• In Mitteleuropa leiden ca. 10 - 20% der Durchschnittsbevölkerung an einer Laktoseintoleranz.


Zöliakie oder Sprue

Gluten in: • Weizen • Roggen • Gerste • Hafer • Dinkel • Grünkern • Einkorn • Emmer • Kamut

• Zöliakie (bei Erwachsenen Sprue genannt) ist Überempfindlichkeit gegen das in den meisten Getreiden enthaltene Klebereiweiß "Gluten".

• Bei Zufuhr von Gluten wird die Schleimhaut im Dünndarm geschädigt, wodurch es in Folge, zur Rückbildung des Darmes kommt.







Nahrungsmittelallergien

• Amerika – erstmals 1940– 5-8% Kinder– 1-2% Erwachsene

• Europa– seit 1990– ähnliche Zahlen

Prävalenz


Allergieauslösende Nahrungsmittel

• Milk• Eggs• Peanuts• Tree nuts• Soy• Wheat• Fish• Shellfish

USA Europa• Milk• Eggs• Tree nuts• Wheat• Fish• Shellfish • Soy• Peanuts


AllergieAllergie Orales AllergieOrales AllergieSyndromSyndrom

Echte NahrungsmittelallergieEchte Nahrungsmittelallergie

Inhalations Allergien


Kreuzreaktionen

Inhalation-Inhalation- vs Lebensmittelallergenevs Lebensmittelallergene

FrüchteGemüseNüsse


PfirsichPfirsich AprikoseAprikose

PflaumePflaume KirscheKirsche

PrunoideaePrunoideae

>90% der Patienten erkennen ein 13 kd Hauptallergen, >90% der Patienten erkennen ein 13 kd Hauptallergen, Ortolani et al, 1997Ortolani et al, 1997

Kreuzreaktionen: gleiche Familie


z.B. Bet Vz.B. Bet V11 (Birke) 60% Homologie mit Mal D (Birke) 60% Homologie mit Mal D1 1 (Apfel)(Apfel)

BirkeBirke Apfel, Haselnuss, Karrotte, KartoffelApfel, Haselnuss, Karrotte, Kartoffel

BeifussBeifuss CellerieCellerie

AmbrosiaAmbrosia Melone, BananeMelone, Banane

GräserGräser Apfel, TomateApfel, Tomate

““Latex”Latex” Avocado, Banane, KastanieAvocado, Banane, Kastanie

Kreuzreaktionen: gleiche Gene


Wieviele Allergene essen wir?

= ~1.6 mio Genprodukte

= ~16 Allergene

= 1: 100’000

WeizenWeizen

SesamSesam

ButterButter

HickoryHickory

SpeckSpeck

SalatSalat

SenfSenf

PfefferPfeffer

EstragonEstragon

RindRind

ZwiebelZwiebel

TomateTomate

GurkeGurke

DillDill

KetchupKetchup

WeinessigWeinessig

ZuckerrübeZuckerrübe

KäseKäse

BakterienBakterien

MilchMilch


Protein % Total ProteinStabilität Fragmente

Ei- und MilchallergeneEi Ovalbumin (Gal d 2) 54 60 -Milch ß-lactoglobulin 9 60 -Ei Ovomucoid (Gal d 1) 11 8 -Milch Casein 80 2 15Milch BSA 1 0.5 15Milch a-lactalbumin 4 0.5 2Ei Conalbumin (Gal d 3) 12 0 15

Körner AllergeneSoya ß-Conglycinin (b ) 18.5 60 -Soya Kunitz Trypsin Inhib. 2-4 60 -Erdnuss Ara h 2 6 60 -Senf Sin a I 20 60 -Senf Bra j IE 20 60 -Soya Lectin 1-2 15 -Erdnuss Lectin 1.3 8 -Soya ß-Conglycinin (a) 18.5 2 60Soya Glycinin 51 0.5 15Soya Gly m BD 30K 2 - 3 0 8

Nahrunsmittelallergene


SensibilisierenSensibilisieren

AuslösenAuslösen

kleine Peptide (10-20 AS)kleine Peptide (10-20 AS)

Proteine (Hapten + Carrier)Proteine (Hapten + Carrier)

KreuzvernetzungKreuzvernetzung

IgE vermitteltIgE vermittelt

nicht IgE vermitteltnicht IgE vermittelt

IgEIgE

FcFcRIRI

BeBe

APZAPZT ZelleT Zelle

Echte Nahrungsmittelallergene


• Praktisch alle Allergene sind Eiweisse, aber Praktisch alle Allergene sind Eiweisse, aber nicht alle Eiweisse sind Nahrungsmittel nicht alle Eiweisse sind Nahrungsmittel allergeneallergene

• Nahrungsmittel enthalten hunderttausende Nahrungsmittel enthalten hunderttausende Proteine, von denen nur wenige allergen Proteine, von denen nur wenige allergen sindsind

• Die meisten Allergene sind verdaungs- und Die meisten Allergene sind verdaungs- und verarbeitungsstabilverarbeitungsstabil

• Hauptallergene sind keine „Spureneiweisse“Hauptallergene sind keine „Spureneiweisse“

• Die meisten Nahrungsmittelallergene sind Die meisten Nahrungsmittelallergene sind kloniert und molekular charakterisiertkloniert und molekular charakterisiert

Nahrungsmittelallergene







Autoimmunität

• Immunantwort gegen “eigen”

• Einteilungen–systemisch (z.B. SLE, RA,

GVHD)

–Organ-specifisch (z.B. MS, IDDM, IBD, AITP etc.)


Theorien

• Molekulares Mimicry

• Epitop "Spreading"

• T Helfer 1 / T Helfer 2 Balance

• Zytokine Milieu.

• Fehlen von Co-stimulation/Aktivation

Beispiele sind noch anekdotisch


Verwechslung bei der Immunantwort







Pathogenesis

Failure of class switch mechanism

Phenytoin, penicillamine may produce acquired selective IgA deficiency

Molecular immunology

Many defects possible

Autosomal recessive inheritance reported in some families

Reported in 18q- syndrome, 21q- syndrome

IgA Mangel







Immunstimulation?


Phytochemicals (plant)

• Only few of 10,000’s studied

• associated with – decrease CVD & cancer risk– decrease infections– increase immune function

• Examples* - flavonoids; carotenoids; isoflavones; plant sterols* soy; tomatoes, garlic, onions, legumes, green tea; cruciferous vegetables, red wine, grapes


Probiotics

Probiotic foods are also known as functional foods, which have been in our diets for years. A functional food is a product that is consumed every day and has been shown through clinical studies to maintain human health or to promote human well-being better than similar traditional foods.

NOTE: Probiotics and/or Lactobacillus GG are not intended to diagnose, mitigate, treat, cure or prevent any specific disease or class of diseases.


Symptoms of Malnutrition in AIDS Patients

• Weight loss

• Loss of muscle tissue and subcutaneous fat

• Vitamin and mineral deficiencies

• Reduced immune competence

• Increased susceptibility to infection


The Vicious Cycle

The Vicious Cycle of Micronutrient Deficiencies and HIV Pathogenesis

Insufficient dietary intakeMalabsorption, diarrheaAltered metabolism and

nutrient storage

Nutritional deficiencies

Increased oxidative stressImmune suppression

Increased HIV replication Hastened disease

progression Increased morbidity


A Joke…Here are some steps for building better immunity.

•Start with a multi-vitamin.Research shows that adding a simple over-the-counter multi-vitamin can significantly improve your immune function, even if you eat a generally well-balanced diet. •Make sleep a priority.Sleep strengthens the body's ability to fight infections. If you are deprived of sleep, you can suffer a decline in the number and functioning of immune-system cells. •Strengthen your social network.A leading researcher of the link between emotions and disease, Dr. David Spiegel, Stanford University, contends that socializing buffers stress and helps fight off other enemies of the immune system. •Take a walk.Studies show that moderate exercise diseases your immune response and protects your body from colds and infections. •Head for a house of worship.Studies of those who attend religious services on a regular weekly basis had healthier immune systems than those who did not attend. •Fight back against stress.People who live under constant stress are more susceptible to colds and respiratory infections.


Die HNA Achse

„Die Leute glauben,

was sie glauben wollen“

Caesar

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