Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Modellierung von Bakteriophagen

Seminarreihe:

T7-PhageVergleich stochastische/deterministischeModellierung

Lambda-PhageBeispiel für Modellierung einesgenregulatorischen Netzwerkes

Vorstellung effizienterer Varianten des Gillespie-Algorithmus

Vorträge vonChristof Dehmel, Stephan Menz,Reiner Matthiesen

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Einführung zur Biologie der Phagen

Struktur der Phagen: Capsid (Proteinhülle) + Genom (DNA oder RNA)

Phagen können sich nur den Wirtszellen vermehren

Phagen besitzen keinen Energiestoffwechsel

Phage-Wirt-Beziehung im allgemeinen hochspezifisch

Wirte lassen sich im gesamten Organismenreich finden

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Influenza-Viren (ca. 55nm Durchmesser)

T4-Bakteriophage (ca. 80nm Durchmesser)

Strukturelle Unterschiede bei Phagen

Tabakmosaikvirus

Abb. aus Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Lebenszyklus eines lytischen Phagen

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Infektion einer E. coli Zelle durch einen Bakteriophagen

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Der lytische Bakteriophage T7

T7-eigene Polymerase

Strukturgene

DNA-Modifikation, Schutzvor Host-Nukleasen

Replikations- und Transkriptionsapparat

Brock et al. – Biology of Microorganisms, 8th Edition, 1997

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Vereinfachtes Modell eines lytischen Phagen (Srivastava et. Al, 2002)

3 Variablen: gen: Phagen-DNA

tem: Transkript-RNA

struct: Strukturprotein

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Ein vereinfachtes T7-Modell zur mathematischen Modellierung

Das Modell beinhaltet 3 Substanzen & 6 Reaktionen.

Aus Srivastava et al. –Stochastic vs. Deterministic Modeling of Intracellular Viral Kinetics, 2002

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Die deterministische Umsetzung des T7-Modells:

-Reaktionsparameter wurdennach Steady-states gewählt

-1.Fixpunkt: tem = gen = struct = 0,(Bakterie nicht befallen!)

-2.Fixpunkt: tem = 20, gen = 200,struct = 10000

-eine Differentialgleichungbeschreibt die zeitliche Veränderungder Konzentration einer Substanz

Aus Srivastava et al. –Stochastic vs. Deterministic Modeling of Intracellular Viral Kinetics, 2002

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Beobachtung aus deterministischer Umsetzung des T7-Modells

-2.Fixpunkt ist asymptotisch stabil -> alle Trajektorien, die mit tem>0 starten

laufen in diesen Fixpunkt.

-1.Fixpunkt ist linear stabil.

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Die stochastische Umsetzung des T7-Modells:

-Gillespie`s Algorithmus:

-Grundannahmen: -Homogenität der Teilchenverteilungen (gleichverteilt)

-exp.-verteilte Wahrscheinlichkeitsdichtenfür die Zeitpunkte der Reaktionen

Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Beobachtung aus stochastische Umsetzung des T7-Modells:

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Beobachtung aus stochastische Umsetzung des T7-Modells:

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Beobachtung aus stochastische Umsetzung des T7-Modells:

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Deterministische versus Stochastische Modellierung:

Die Trajektorien der stochastischen Modellierung, die auf Null zulaufen,reduzieren die durchschnittliche Template-Menge im Vergleich zumdeterministischen Gleichgewicht.

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Deterministische versus Stochastische Modellierung:

Fazit:

- deterministische Verfahren sind effizient umsetzbar,jedoch bei kleinen Teilchenanzahlen stellt die Annahme gleichmäßigerKonzentration eines Stoffes im Reaktionssystem einen Modellfehler dar.Ausserdem sind Teilchenanzahlen ganzzahlig und nicht kontinuierlich.

- stochastische Verfahren berücksichtigen Streuungen in der Teilchendichte,jedoch ist die algorithmische Umsetzung ungleich aufwendiger.

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Einführung in die Next Reaction Method:(Variation von Gillespie`s Algorithmus)

1.Initialisierung: Berechne für jede Reaktion ein tau.

2.Führe die Reaktion mit dem kleinsten tau durch.

3.Aktualisiere die Parameter (a, tau) der Reaktionen,die von den vollzogenen Teilchenveränderungen abhängen.

4.Gehe zu 2.

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Die stochastische Umsetzung des T7-Modells:

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6

:

:

:

:

:

:

k

k

k

k

k

k

R gen tem

R tem

R tem tem gen

R gen struct

R tem tem struct

R struct

→

→∅

→ +

+ →∅

→ +

→∅

R1

R5

R6

R3

R4

R2⇒

Reaktionsgleichungen: Dependency – Graph:

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003

Einführung in die Next Reaction Method:(Variation von Gillespie`s Algorithmus)

Aus: Michael A. Gibson: Computational Methods for Stochastic Biological Systems

Seminar : Modellierung dynamischer Prozesse in der Zellbiologie SS 2003