309 f 76 Puluerentmischung und ihre Verhiitung 107

oligen Ruckstand, der uber Sephadex LH 20 (80 x 2,5 cm) mit CHC13 (1 % Athanol) insgesamt bei Ve 360-420 ml1,9 g (15 % d. Th.) 10 und beiVe 300-350 mlO,45 g (6,6 % d. Th.) 11 ergibt. 1 0 Schmp (Aceton/Petrolather): 107-113O. C13H16Nz03 (248,l) Ber.: C 62,90; H 6,43; N 11,29; Gef.: C 62,93; H 6,36; N 11,26. IR (KBr) 3180, 1726 (C=O Ester), 1670 ( G O Amid), 1200, 1166, 1100, 1030, 1020, 822, 716 cm-' NMR (CDC13,7, TMS (rel. Intensitat)) t 9.02 (3), m 7.35 (2), m 6.50-6.80 (2), m 6.40 (2), q 6.04 (2), m 2.90 (1) aromatische Proto- nen: m 1.10-1.50 (2), m 2.22-2.80 (2) 11: Schmp. (Aceton/Petrolather): 93-96'. C12HmNZ05 (272,l) Ber.: C 52.90 H 7.39 N 10.30; Gef.: C 53.11 H 7.63 N 10.02. IR (KBr) 3280, 1726, 1711 (C=O Ester), 1640 (Amid I), 1535 (Amid 11), 1370,1260 cm-' NMR (CDC13,7, TMS (rel. Intensitat)) t 8.72 (3), s 8.30 (6), m 6.05-6.70 (5), q 5.76 (2), m 3.65 (2).

Anschrift: Prof. Dr. P. Pachaly, 53 Bonn 1, Kreuzbergweg 26 [Ph 5551

Engelbert Graf und Christian Beye1

Modellversuche zur Pulverentmischung und ihrer Verhutung durch Cellulosen')

Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Tiibingen (Eingegangen am 10. Man 1975).

An einem Pulvermodell aus Glaskugeln verschiedenen Durchmessers zeigt sich, dai3 die Ent- mischungstendenz vom Groienunterschied der Teilchen, von ihrer Form und Oberflachenge- stalt sowie wesentlich von den FlieDeigenschaften der Mischung bestimmt wird. Die Cellulosen Elcema P loo@ (Pulver) und Elcema F 150@ (fibrilliert) lassen sich als entmischungsvenogernde Zusatze vorteilhaft einsetzen, aber vorwiegend auf Kosten der FlieDfAigkeit. Entmischungsver- zogerung bei nur wenig verminderter Flieifahigkeit bewirkt ein Zusatz von Aerosile zur Cellulose.

Die am Glaskugelmodell gewonnenen Erkenntnisse 1ieDen sich auf Mischungen aus Vitamin A-Acetat-Mikrokapseln und uberzogenen Vitamin C-Kristallen ubertragen. Einige Gemenge dieseI beiden Vitaminzubereitungen mit defiiierten KorngroDenproportionen sind auffaig resistent gegen Entmischung, wahrscheinlich dank einem hoheren Ordnungszustand.

Experiments on Particle Separation in Powders and its Prevention by Different Types of Cellulose

In a powder model consisting of glass globulets varying in diameter it is shown that separation tendency is essentially determined by their form, particle size difference, surface shape, and the flowing properties of the mixtures.

Cellulose types ELCEMA P l O O @ (fine powder) and ELCEMA F 150@ (fibrillated) can be used with advantage as separation inhibitors but they also reduce fluidity. Inhibition of particle separation without reducing fluidity is possible by the use of cellulose mixed with 8 76 AEROSIL@

A-acetate microcapsules and coated vitamin C crystals. Some mixtures of both vitamin preparations having certain classified grain size proportions showed obvious resistance t o particle separation, properly as a result of a state of relatively higher order.

The knowledge attained with the glass globulet model could be applied to mixtures of vitamin

1 Aus der Dissertation Christian Beyer, Tiibingen 1975.

108 Graf und Beyer Arch. Pharmaz.

1LO -

120 -

100 -

80 -

60 -

Lo -

2 0 -

Die Dosiemngsgenauigkeit von Tabletten ist insbesondere bei der Direkttablettie- lung dadurch gefahrdet, dai3 die Riittelbewegung des Fiilltrichters zur Trennung der Komponenten f3hren kann, speziell bei den hier bevorzugten gut fliefienden Mischun- gen.

ganges naher zu kommen, Faktoren aufzuzeigen, die ihn beeinflussen und anderer- seits Moglichkeiten zu finden, ihn zu verhindern; besonders sol1 dabei die Verwend- barkeit mikrofeiner Cellulose gepriift werden.

Mit dieser Arbeit versuchen wir einerseits, dem Verstandnis des Entmischungsvor-

1. Entmischungsversuche mit einem Glaskugelmodell Gemische von zweierlei Glaskugeln mit engbegrenzten KorngroBenbereichen werden in einem dafur entwickelten Gerat 15 Min. kreisformig horizontal bewegt. Das Gerat besteht a m einem vernickelten Messingzylinder von 50 mm lichter Weite, der in drei Abschnitte zerlegbar ist, der untere und mittlere je 10 mm, der obere 30 mm hoch. Der obere tragt innen bei 10 mm Hohe eine Markierung. Fiillt man nur bis zur Marke, so erhalt man drei Materialsaulen mit gleichen Volumina.

SchlieBlich bekommt der Zylinder noch einen angeloteten Boden und einen aufgesetzten Deckel. Alle losen Teile konnen zentrisch aufeinandergesteckt werden, ohne gegeneinander zu verrutschen. Dieses Gerat wird zum Versuch auf einer Retsch-Priifsiebmaschine befestigt und bewegt. Die Frequenz wird durch einen elektronisch arbeitenden Drehzahl-Zeit-Regler einge- halten. Nach dem Versuch werden die Inhalte der drei Zylinderabschnitte analysiert.

5, %

I t a & s i l e O,Sld.35 0.6 03 1.b

Abb. 1: S,: Q fur die Kombinationen mit Glas 350 pm und Glas 500 pm

Als Ma13 fur die Entmischungstendenz wird die relative Standardabweichung Sr des Gehalts an dem interessierenden Bestandteil bestimmt. Die Korngrofienunterschiede

309p6 Pulverentmischung und ihre Verhiitung 109

zwischen den miteinander kombinierten Glaskugeln werden als Quotient Q beider KorngroBen errechnet und gegen die festgestellte Sr aufgetragen:

Hatten in den Kombinationen die kleinsten Teilchen 350 pm Durchmesser, so zeigte sich die Entmischungstendenz linear abhangig vom Teilchengrofienquotienten, waren die kleineren Teilchen der Kombination 500 pm dick, annihernd linear.

Entmischung ist nicht denkbar ohne Relativbewegung der Teilchen zueinander. Fur deren GroBe ist der Reibungskoeffizient beider Oberflachen mafigebend. Deshalb wurden die Oberflachen der Teilchen mit sehr feinem aufgebrachtem Glaspulver rauh gemacht. Der analog durchgef&rte Versuch ergab bei geringem Anteil rauher Teilchen Kurven, die z.T. noch denen glatter Teilchen folgen, ein groBerer Anteil macht sich drastisch in einer Verminderung der Entmischungstendenz bemerkbar.

Daf3 auch die FlieBeigenschaften von der GroBe der interpartikularen Reibung abhangen, zeigt der Vergleich der Boschungswinkel von aufgeschutteten Kegeln aus glatten und rauhen Teilchen (Tab. 1).

Tab. 1 : Boschungswinkel aufgeschutteter Kegel

Durchmesser pm 350 500 1000 1600 Obfl. glatt 18,7O 19,90 19,3O 17,9O Obfl. rauh 30,3O 26,9' 25,s' 24,8O

Danach wurden zwecks Erhohung der interpartikuiaren Reibung die Oberflachen durch Cellulose belegt. Glaskugeln mit Durchmessern zwischen 350 und 1000 pm

120

loo

80

60

LO

20

\

0% '\

'\

\

I I I I - 0

0.35 0,7 1 .o

Abb. 2: S, : Q fur Kombinationen von 350 p-Teilchen mit 350 p, 500 p und 1000 p und fur 1 %, 5 % und 10 % Zusatz von P 100 (gestrichelt: Kurve aus Abb. 1 zum Vergleich).

110 Graf und Beyer Arch. Pharmaz.

120 -

loo-

80 - 60 -

Lo -

20 -

hielten an ihren Oberflachen zwischen 1,48 und 3,25 Gewichtsprozente Cellulose Elcema P 100* fest. Mit solchen cellulosebelegten Glasperlen wurden analog Ent- mischungsversuche wie mit den rauhen Teilchen d u r c h g e f ~ r t . Wahrend ein Cellulosezusatz von nur 1 %, der die Oberflache nicht vollstandig belegt, auch nur gering die Entmischungstendenz senkt, zeigen die Versuche mit 5 und 10 % Cellulose eine starke Senkung.

Abb. 3 zeigt das Ergebnis des entsprechenden Versuchs mit 500 pm-Teilchen.

0% \

\

0

I I l b a

Abb. 3: S, : Q fur 500 pGlas-Kombinationen ohne und rnit Zusatz von 1 %, 5 % und 10 % P 100, (gestrichelt: Kurve aus Abb. 1 zum Vergleich).

Weil fliefifahige Pulvermischungen ein erstrebenswertes Ziel bei der Direkttablet- tierung sind, war zu klaren, ob der beobachtete Effekt bei Cellulosezusatz sich auch dann erzielen l a t , wenn man Flieherbesserer zusetzt.

Vorversuche, bei welcher Konzentration Talk oder Aerosil das Optimum der FlieBfihigkeit, gemessen als Boschungswinkel, erreicht ware, ergaben eine mit 8 % Aerosil2OOB fliefiverbesserte Cellulose** mit einem Boschungswinkel Q = 54,1", gemessen nach Ripel'). Diese Cellulose-Aerosil-Mischung zeigte sich in analogen Versuchen als entmischungsverhindernder Zusatz ebenso wirksam, von einem Aus- reiBer fir Q = 0,7 abgesehen (dieser Wert ist signifikant verschieden vom Wert von P 100, der Wert fur Q = 0,35 nicht).

* Fa. Degussa, dieser Typ wird im folgenden kurz ,,P 100" genannt. ** im folgenden kurz P 100 Ae genannt. 2 N. Pilpel, Discovery 27, 30 (1966).

309176 Pulverentmischung und ihre Verhiitung 111

120 - loo -

80 -

60 -

Lo -

20 -

0% ' , , loo IZoj ""\\ ' \ \ \

0% \ \ \

1 I I + Q

Lo

20 ::1 I , I I I * Q

0.35 9 7 1.0

Abb. 4: S, : Q fur 350 p-Glas-Kombinationen ohne und rnit Zusatz von 1 %, 5 % und 10 % fliefiverbesserter Cellulose P 100 Ae.

In der Versuchsreihe mit 500 pm-Kugeln fie1 bei der Verwendung fliefiverbesserter Cellulose in hoheren Konzentrationen ( 5 und 10 %) doch der entmischungshemmende Effekt ab. Beide Werte liegen - besonders beim hoheren Teilchengrofienunterschied - uber dem entsprechenden Wert fur P 100; bei Zusatz von 1 % P 100 Ae liegen sie in derselben Grofienordnung. Die Ergebnisse der Versuche mit fliefiverbesserter Cellu- lose und mit gewohnlicher Cellulose ahneln einander. Im Vergleich mit denen ohne Cellulose ist die Entmischungstendenz bei 1 % Zusatz gering, bei 5 und 10 % deutlich vermindert .

112 Graf und Beyer Arch. Pharmaz.

Die Cellulose Elcema F 150 lieB als langfaseriges, ,,fibrilliertes" Produkt rnit Partikellangen bis 150 pm eher eine starkere Hemniung der Beweglichkeit der Glas- teilchen erwarten. Entsprechende Versuche mit dieser Cellulose ergaben fir 350 pm- Glas-Kombinationen meist sehr gute aereinstimmung mit den Ergebnissen von P 100 und P 100 Ae, 2.T. eine Verminderung der Entmischung bereits bei 5 % ZU- satz (nicht signifikant auf dem 5 %-Niveau).

zu P 100 und P 100 Ae bei 1 75 Zusatz, jedoch bei 5 und 10 %, vor allem bei einer Kombination 500/ 1000 pm eine signifikante Abnahme der Entmischungstendenz.

Cute Beweglichkeit scheint zumindest fur idealisierte Teilchen eine der Ursachen weitgehender Entmischung zu sein. Andererseits ist sie aber forderlich fur die Fliei3- eigenschaften. Mit dem Ziel einer Optimierung wurden die Boschungswinkel der im ersten Teil genannten Mischungen mit den beobachteten Entmischungstendenzen verglichen.

Bei all diesen Versuchen und insbesondere bei der fliedverbesserten P 100 Ae fdlt die Linearitat (bei log. Darstellung) der Abhangigkeit der Boschungswinkel vom Cellulosezusatz auf. Parallelitat zwischen Entmischung und Fliefieigenschaft scheint in den meisten Fallen nahezuliegen, zumindest lafit sich eine gleichsinnige Veranderung aus den Darstellungen entnehmen.

Die Regressionsgeraden wurden auf Parallelitat, d.h. die Steigungen der Geraden auf einen signifikanten Unterschied gepriift.* Fur drei der insgesamt zwolf Geraden- paare wurde ein signifikanter Unterschied, d.h. keine Parallelitat gefunden, nanilich fur die Paare: 350/1000 pm bei P 100-Zusatz 500/1600 pm bei P 100 Ae-Zusatz 350/1000pm bei F 150-Zusatz.

Mischungen mit extremen Korn grofienunterschieden.

Bei den 500 pm-Teilchenkombinationen ergab sich kein wesentlicher Unterschied

Alle Unterschiede sind signifikant auf dem 2 %-Niveau und betreffen gerade die

2. Entmischungsversuche mit Mikrokapseln und iiberzogenen Kristallen

Als ein praxisnahes Entmischungsmodell mit sehr guten FlieBeigenschaften wurde ein Gemisch aus Vitamin A-M ikrokapseln** und Vitamin C-Kristallen***, im folgenden kurz ,,A" und ,,C" genannt, gewahlt. Die Bedingungen fur maximale Entmischung wurden an 50 g einer Mischung aus 90 % C der Kornklasse 100-250 pm und 10 % A 315-350 gm mit dem oben beschriebenen Gerat ermittelt. Variiert wurden Fre- quenz und Dauer: Maxirnalen Effekt erbrachten 4 Hz und 20 Minuten.

* H. Sucker, in P.H. List und L. Horhammer, Hagers Handbuch der Phamazeutischen Raxis, 4. Ausgabe, Bd. VII, Teil A, Springer-Verlag, Berlin 1971.

** ,,Vitamin A-Acetat in F'ulverform fur pharmazeutische Zwecke" der Deutschen Hoffmann- La Roche AG,Grenzach.

***,,Ascorbinsaure, kristallin, uberzogen" der Fa. E. Merck, Darmstadt.

309 f 76 Pulverentmischung und ihre Verhutuna 113

Tab. 2: Hergestellte Kornklassenkombinationen

Kornklassenkombination Korngrofienunterschied (Differem der mittleren Korndurchmesser)

100-160 100-160

100-160

160-250

250-315

100-160 315-500 160-250

100-160

160-250

250-315

315 -500

250-315

315-500

0

75

77

125

152

202

278

Zuerst wurden Mischungen aus 10 % A und 90 % C verwendet, dabei wurde die KorngroBe von A hoher als die von C gewwt (A > C ) , und zwar in den Kornklassen- kombinationen Nr. 5 , 3 , 2 , 1, anschlieaend die KorngroBe C hoher als die von A (C > A) in den Kombinationen Nr. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 und 7.

114 Craf und Beyer Arch. Pharmaz.

Als MaB der Entmischungstendenz wurde die relative Standardabweichung der Gehalte am mengenmaBig geringeren Bestandteil gewertet, nachdem die Mischungen horizontal bewegt und dann in drei Schichten getrennt worden waren. Jeder Mefi- wert in Abb. 6 ist der Mittelwert aus fiinf gleichartigen Versuchen. Uberraschenderweise war hier die Entmischungstendenz durchaus nicht eine Funktion des Korngrofienunterschieds, und es envies sich (reproduzierbar) eine Kornklassenkom- bination (Nr. 3 = A : 160-250 pm, C: 250-315 pm) signifikant verschieden (auf dem 5 YPNiveau) vom Ergebnis der eng benachbarten Kombination Nr. 2. Beim gleichen Korngrofienunterschied 77 pm einer Mischung mit A > C sind dagegen beide Mei3werte nicht signifikant verschieden.

Der zweite Teil der Versuchsreihe verwendet A/C-Mischungen rnit 90 % A und 10 % C, wobei A > C, in den Kombinationen Nr. 5 ,3 ,2 , 1 und C > A in den Kom- binationen Nr. 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 .

Das Ergebnis ist in Abb. 7 dargestellt:

Abb. 7: Ordinate: S, als Entmischungsmd Abszisse: Korngrofienunterschiede der Mischungen aus 10 ’% C und 90 % A, Kornklassen- kombinationen 5-1.1-7.

Man sieht eine Abhangigkeit vom KorngroBenunterschied, die allerdings nicht bei gleichen TeilchengroBen ihr Minimum hat, wie man erwarten sollte. Auch hier gibt es bei der Kombination Nr. 2 (C: 160-250pm, A: 100-160pm) einen Einbruch in die Kurve, dessen Wert hoch signifikant verschieden (auf dem 0,176 Niveau) vom Nachbarwert der Kombination Nr. 3 ist. Diese sehr gut fliefiende Mischung von 90 % A 100-160 pm und 10 % C 160--250 pm ist durch mechanische Bewegung nicht

309176 Pulverentmischung und ihre Verhutung 115

wieder zu trennen, was sonst bei allen anderen Mischungen schon durch wenige his mehrere kreisende Bewegungen in einer Petrischale ganz augenfdlig wird.

Wird ein Pulvermodell angenommen, bei dem die Teilchen Kugeln rnit dem Durch- messer dl der mittleren Korngrofie darstellen und bei dem die Kugelmittelpunkte an den Ecken eines Wiirfels mit der Kantenlange des Kugeldurchmessers angeordnet sind, errechnet sich der Durchmesser d2 einer weiteren Kugel, die in der Mitte des Wiirfels Platz hatte, gemafi Abh. 8:

Zu obigem Versuch seien einige Uberlegungen angestellt:

Abb. 8: Die Raumdiagonale AD des Wiirfels, namlich

CD . fiverminded um 2 * - , ergibt d2

d2 = CD. 6- dl

CD = dl

- dl 2

-

d2 = dl .a- dl

= dl[*- 11

= dl . 0,732

Nimmt man weiter an, dat3 eine Entmischung d a m ein Minimum erreicht, wenn die innere Kugel gerade den von den IuBeren gebildeten Hohlraum ausfiillt, dann waren folgende Korngrofienkombinationen die begiinstigten:

Durchmesser entspricht Durchmesser entspricht Korngrofien- adere Kugeln Fraktion innere Kugel Fraktion unterschied dl P m d2 m m crm 407,s 315-500 298,4 282,s 250-315 206,8 205,O 160-250 150,2 130,O 100-1 60 95,2

250-315 125 160-250 77 100-160 75

Im Falle des Korngro5enunterschieds 125 pm entsprechen die Kornfraktionen am wenigsten genau der Berechnung, da die oberste Korngrofie von 500 pm nicht durch ein Sieb begrenzt werden konnte; sie ergab sich vielmehr aus einer mikroskopischen Messung.

116 Graf und Beyer Arch. Pharmaz.

Die FlieBfahigkeit von C ist in jeder Kornklasse besser als die von A. 1st das Misch- ungsverhaltnis 90 % C/10 % A (s. Abb. 6) , so findet bei nahezu allen KorngroBen- kombinationen starke Entmischung statt, die auf die gute FlieBfihigkeit zuriickge- fiihrt werden konnte. Der Zusammenhang zwischen FlieBfahigkeit und Entmischung wurde stets beobachtet.

Betragt das Mischungsverhaltnis 90 % A i l 0 % C , findet solange quantitative bis weitgehende Entmischung statt, wie das schlechter flieSende A noch in groBen Teil- chen vorliegt (siehe Versuchsreihe Abb. 7 A > C). Mit zunehmender Verfeinerung der Korngrobe von A verringert sich auch die Entmischung . Entgegengesetzt - auf eine starkere Entmischungstendenz hin - wirkt sich die wachsende KorngroBe von C aus (s. Versuchsreihe Abb. 7 C > A). Erst bei sehr grobem C, bei einem KorngroBen- unterschied von 202 und 278 pm, gewinnt die Entmischungstendenz des C die Uber- hand.

Vergleicht man die KorngroBenkombinationen, die der Berechnung nach ein Minimum an Entmischung ergeben, mit dem Diagramm, fallt der scharfe Einbruch bei den Korngroflenunterschieden 75 und 77 pm auf. Der Unterschied der MeBwerte an dieser Stelle ist beziiglich C > A (Abb. 7) der Versuchsreihe signifikant auf dem 0,l %-Niveau, beziiglich C > A (Abb. 6) signifikant auf dem 5 %-Niveau.

Theoretisch sollte sich ein entsprechender Einbruch auch fur A > C bei den Korn- groflenunterschieden 75 und 77 pm finden lassen, was sich jedoch nicht bestatigt hat. Die MeBwerte an diesen Stellen passen durchaus in den Gesamtverlauf der Kurven. Dies mag darauf zuriickgefuhrt werden, da8 an die Geometrie der Gastteilchen (innere Kugeln der Modellvorstellung) hiihere Anforderungen gestellt werden als an die der Wirtsteilchen. Diese hoheren Anforderungen erfiillt A im Teil C > A besser (runde Mkrokapseln) als C im Teil A > C (Kristalle).

Um zu ermitteln, wie groB der Anteil an C in der Mischung 90 74 A 100- 160 pm und 10 % C 160-250 pm werden darf, bis starkere Entmischung stattfindet, wurde in der genannten Mischung der Anteil C schrittweise von 10 auf 90 76 vergroi3ert.

Es zeigte sich ein starkerer Anstieg der Entmischung vom A/C-Verhaltnis 40 : 60 an. Aus dem Verhaltnis der absoluten Dichten beider Substanzen ergibt sich bei 56 % C ein Teilchenzahlenverhaltnis von 1 : 1. Dieses liegt aber auch im theoretisch be- rechneten Model1 (s.o.) vor. Hier liegt der SchluB nahe, d& solange C-Teilchen zuge- setzt werden konnen, ohne die Entmischung zu fordern, wie noch A-Teilchen zur Bildung eines gleichsam hoheren Ordnungszustandes vorhanden sind.

Zur Priifung, ob Cellulose auch in diesem praxisnahen Modell die Entmischung verhindern kann, wurde die A/C-Mischung Nr. 7 (10 % A 315-500 pm und 90 % C 100-160 pm) eingesetzt, die sich ohne Cellulose in kbrzester Zeit oder bei Meinsten Bewegungen fast quantitativ in ihre Komponenten trennt. Die Entmischungstendenzen wurden gegen die Cellulosegehalte halblogarithmisch aufgetragen. Die MeBpunkte sind hier Mittelwerte aus vier gleichartigen Versuchen, bei besonders interessanten Konzentrationen wie 1 %, 2 % und 4 % Mittelwerte aus sechs bis acht Versuchen.

309176 Pulverentmischung und ihre Verhiitung 117

Das Ergebnis fur die Cellulose P 100 ist in Abb. 9 dargestellt:

b

9

Abb. 9: S,: % P 100 fir '1 2 L 8 16 32 6L % A/C-Mischung Nr. I.

0

10 -

b Abb. 1 0 S,: 76 F 150 fk I

1 2 L 8 16 32 6L % A/C-Mischung Nr. I. i p h l

Gezeichnet sind die Regressionsgeraden der ersten beiden und der letzten sechs Werte: Die Entmischungstendenz nimmt bis 2 % Cellulose P 100 zu, um dann laufend zu sinken.

Hier wurden die ersten drei sowie die letzten vier MeSwerte zu je einer Geraden zu- sammengefai3t. 64 % F 150 zuzusetzen erschien nicht sinnvoll, da S, schon bei 32 % stark zuriickgegangen war und die Mischung sich schon nicht mehr bewegte.

Von dem Umstand abgesehen, dai3 die Entmischungstendenz bei P 100-Zusatz bis 2 % und bei F 150 bis 4 % Cellulosegehalt ansteigt, drangt sich auch hier eine Beziehung zwischen FlieSeigenschaft und Entmischungstendenz au f.

Pilpel bestimmt.

ginnen, bei F 150 bei etwa 4-5 %.

Ein ahnliches Ergebnis fur Cellulose F 150 zeigt Abb. 10.

Um diese zu priifen, wurden von obigen Mischungen die Boschungswinkel nach

Es fallt auf, daS die Winkel fur P 100 bei 2 % Cellulose deutlicher zu steigen be-

118 Graf und Beyer Arch. Pharmaz.

Die Beziehung zwischen den Boschungswinkeln und den rel. Standardabweichungen fur die MeBwerte 2-64 % P 100 und 4-32 % F 150 wurde uberpriift:

Fur F 150 fallt eine sehr gute Parallelitat der Regressionsgeraden, fur P 100 eine weitgehende Parallelitat auf.

Jeweils paarweise wurden die Geraden auf ParallelitPt gepriift. Die Steigungen sind nicht signifikant verschieden, es darf daher Parallelitat angenommen werden. Das bedeutet, daB auch hier Entmischung und FlieBeigenschaft die gleiche Ursache haben.

Der Zusammenhang Entmischung/FlieBeigenschaft ist mit diesem Model1 nur fur Cellulosekonzentrationen ab 2 bzw. 4 % nachgewiesen. Wurde aber die gleiche A/C- Mischung wie in obigen Versuchen mit den Cellulosen P 100 resp. F 150 im m e r - schuB (ca. 3 bzw. 5 %) geschuttelt und danach der Anteil Cellulose bestimmt, der beim darauffolgenden vorsichtigen Absieben nicht zu entfernen war, SO blieben bei P 100 2,03 %, bei F 150 3,89 % adsorbiert, somit fast genau die gleichen Anteile, wie sie auch zur maximalen Entmischung erforderlich waren (s. Pfeile in den Abb. 9 und 10).

Die Tatsache, dai3 die Belegung der Oberflache bei Glaskugeln zur Verminderung der Entmischung, bei A/C-Mischungen aber zur Steigerung f h r t , kann damit erklart werden, dafi die vom FabrikationsprozeB her mit Starke besetzten Mikrokapseln im Vergleich zu Glaskugeln oberflachlich rauher sind und mehr Pulverteilchen zur Ega- lisierung ihrer Oberflache benotigen. Hinweis darauf ist ein Versuch zur Belegung der Oberflache von A-Teilchen allein. Er brachte eine Belegung bei 3,02 % P 100.

Wir danken dem Fonds Chemie fur Sachbeihilfen, Herrn Mech.-Mstr. H. SigZoch f i r den Bau von Entmischungsgeraten, der Deutschen Hoffmann-La Roche AG, Grenzach/Baden, fur die h e r - lassung des Vitamin A-Acetat-Pulvers.

Beschreibung der Versuche

1. Entmischu ngsversuch e m it Glaskugeln

Die Perlen der getesteten GroBen wurden im Mengenverhaltnis 10 % kleine und 90 % groBe Teilchen in einem Erlenmeyerkolben gemischt und 30 mm hoch in das Entmischungsgerat einge- fillt. Das Gerat wurde auf einer Retsch Priifsiebmaschine* Typ S S aufgespannt und 15 Min. mit 3,25 Hz horizontal kreisformig mit dem Radius r = 15,s mm bewegt. Danach wurde die Probe horizontal in drei gleich hohe Schichten geteilt und durch Sieben jeder Schicht der Anteil kleinerer Glasperlen bestimmt. Daraus wurde die rel. Standardabweichung errechnet.

Fiir Versuche zur Entmischung von Glasperlen gleicher CroBe wurden 10 % gefirbte Perlen zugesetzt und ihr Anteil nach dem Versuch durch Abwaschen und Photometrieren des Farbstoffs ermittelt. Clasperlen wurden mit einer chloroformigen Losung von etwa 5 % Plexiglas und einem der Farbstoffe Sudan I11 (rot), Kristallviolett (blau), Tartrazin (gelb), und Tartrazin + Patentblau (griin) uberzogen. Die beiden letztgenannten wurden mit Benzalkoniumchlorid olloslich gemacht.

* ' DIN 53477

309176 Pulverentrnischung und ihre Verhiitung 119

Von den so gefarbten Glasperlen wurde eine abgewogene Menge mit Chloroform abgewaschen und der erhaltene Farbstoff photometrisch bei 518 nm (Sudan III), 582 nm (Kristallviolett), 454 nm (Tartrazin) und 410 nm (Tartrazin-Patentblau) bestimmt.

Nalhieben auf 5-36 prn klassiert. Nach dem Trocknen wurde es in einer chloroformigen Losung von Plexiglas suspendiert und auf die Perlen aufgetragen.

Die Entmischungsversuche mit Cellulose wurden analog denen mit Glasperlen allein durchge- fiihrt, der Celluloseanteil wurde durch Absieben bestimmt.

Die Ergebnisse aller genannten Entmischungsversuche sind Mittelwerte aus f i f gleichartigen Ver suchen. Boschungswinkelmessngen: 1. Nach der Methode Pilpel* rnit zwei Zylindern, 30 mm hoch, 50 mm weit. 2. Mit der Sieb-Kegel-Methode: Das Pulver wurde zum Kegel aufgebaut, indem es durch ein in 50 mm Hohe uber den gleichen Zylindern (30 x 50 mm) futiertes Sieb 4 (DAB 7) vorsichtig in und auf die Zylinder gesiebt wurde. Aus Kegelhohe und Radius wurde der tg (Y

berechnet (Mittelwerte aus 5 Versuchen). Die Resultate der beiden Methoden sind deutlich verschieden, Beispiel s. Abb. 11 :

Fiir Versuche mit rauhen Glasperlen wurde Glaspulver in der Kugelmuhle gemahlen und durch

* 60

1 1 b Iph556.111' 1 2 L 8 16 32 %

Abb. 11: Boschungswinkel a i n Abhangigkeit vom Aerosilgehalt in einer Cellulose Elcema P loo/ Aerosil-Mischung. Die Balkenlange gibt die Streuung (2 2 s) an.

Die Analyse der Vitamin A/Vitamin C-Mischung geschah bei allen Kornklassenkombinationen, ausgenommen der Nr. 1, in den einzelnen Fraktionen durch Sieben, bei der Kombination Nr. 1 (gleiche Teilchengrofie) durch Titration der Ascorbinsaure. Die Mikrokapseln storten hierbei nicht. Die Ascorbinsauregehalte der Fraktionen bei der Kombination Nr. 2 bei C > A wurden au5erdem potentiographisch (Potentiograph Metrohm E 336 A, Titrierstand E 436 D) ermittelt.

* loc. cit.

Anschrift: Prof. Dr. E. Graf, 74 Tubingen, Auf der Morgenstelle B [ Ph 5561